本发明是属畜牧业和药剂范围的，并提供用于在长时期内对反刍动物持续释放药物的装置。 发明所指的问题是延续持久地将药物释放到反刍动物的消化系统。当然，对关在厩内或饲养棚内的反刍动物发送药剂是不成问题的，可以将药物简单地与牲口饲料以适量浓度混和，然而，牲口常常在牧场而长时间地没能享有附加饲料。很清楚，要向没有附加饲料的放牧牲口供给有效剂量的药物是十分困难的。过去，这种药物是用与盐块混合的方式供给的，以便让牲口去舐，或向牲口供给混有药物浓饲料的日口粮。这两种方法都不能确切地向每个牲口供给它的药物日剂量，而后面地方法显然需要放牧人的努力，如果牲口是散布在大牧场则是很困难的。
这样，就要求有一个能延续持久地供给口服有效药物的更好的方法，例如，大部分牧场维持牲口生长条件的最长时期约为5个月，因此这段时间是使用瘤胃的释放装置的近似最长期。
特别要求由这种装置送入的药物是反刍动物饲料的有效改良剂，其中巴西金叶树苷（monensin）是最重要的。Raum在美国专利3839557中公开了巴西金叶树苷能口服式供给反刍动物，并显著改进了每消耗单位饲料量的重量增加。
其他特别重要的口服化合物包括驱蠕虫剂，最重要的是苯并咪唑驱蠕虫剂。
反刍动物是唯一的。因为他们的消化系统包括一个大容器，瘤胃和蜂窝胃（这里统称为瘤胃），其中长时间地盛装饲料并将其发酵，而且不断充满着消化的饲料。这样，可认为在瘤胃中有可能长期保持一个释放装置，并为此试了许多对策。
首先的问题是要设计一个能机械地留在瘤胃中的装置，而药物的制剂则能按照要求的剂量可靠地、延续持久地逐日释放。
这种装置从密度和几何设计方面的把握性已近于解决。最新的、显然也是最好的现有高密度的装置是英国专利2059767的Simpson。此设计包括一个装在钢的圆柱筒内的聚合的药物模体核心。圆柱的两端在瘤胃内是敞开的。在密度方面装置是作为一个整体，由于钢柱的重量，整个装置留在瘤胃的底部而且不受进出瘤胃的饲料活动的扰动。
留在瘤胃内的装置，其形状由Laby的美国专利4251506所代表。是一个圆柱状的装置，在一端开口，具有可展开的翼，在动物吞咽该装置时，该翼闭合，而进入瘤胃中则展开。
Simpson和Laby的二个装置企图生产一种均匀的不溶解的装药模体。因为有一定的面积（圆柱体的端部）是向胃液暴露的。显然，如果要使用这种装置必需将药物溶解或悬浮在一种物质中，而这种物质在胃液中以均匀速度溶解或破碎，为此目的，由Nevin在美国专利4273920中公开了一种优良的聚合物，该聚合物是由乳酸和羟基乙酸所组成，并由这些酸在有强酸离子交换树脂存在时缩合而制成的。
此圆柱释放装置的问题是装置的容器必须防止胃液接触药物模体圆柱的壁面。只有当胃液只接触圆柱体的二个表面（或一个表面），并且在这个装置的整个使用期，作用面积是不变的，这样才有可能定量释放药物。技术上已发现，问题是难以防止胃液从药物模体和封闭管之间渗入。
本发明提出了一种用于反刍动物胃里的，持续释放药物的释放装置，该装置具有一种可水解并生物降解的聚合体核心的型式，当投放到反刍动物的消化道里核心中的有效药物是溶解或悬浮，这种核心是装在管内，该管与瘤胃是适应的，并且至少有一个开口端，该装置包括一个比较厚的、充填了核心和管子之间的整个环状空间的弹性密封层，从而形成一个管子和核心之间的粘接连接。所谓的密封主要是不透水的，对管和核心是相容的，对瘤胃也是相容，而且不受其影响的。
图1和图2是本发明的最佳方案。图1是最佳方案的透视图而图2是其部分纵向剖面图。
图3是同一类方案的透视图但没有端盖。
图4是本发明的第三方案的纵向剖面图。
图5-12是本发明的其他方案。
图13和14是本发明关于支持端盖定位的两个其他方案的放大剖面图。
图15-17是本发明的另一个方案，图15是其纵向剖面图。
图18-19是以分解图和透视图说明其他的方案。
图20是另一个方案的纵向剖面图。
图21-22是另一个方案的透视和剖面图，图23说明图21-22在开启方式的外壳。
在本文中的全部温度是以摄氏表示，而全部百分数，比例及诸如此类都以重量单位表示，除非另外注明。
本发明的装置是装在高密度管（图1和图2的21）中。最好是用圆柱管，如有必要也可以使用其他形式的管子，如图10的方形，三角形或卵形管都能有效地使用，但似乎比圆柱形更难成形和充填。在选择管形时，必须考虑到装置对牲口是进行口服投放的，因此有尖角存在显然是不利的。所以如果使用方形或三角形管时则必须加工成圆角。
在图1和2的最佳方案中，管21是圆柱形的并在其二端22和23是敞开的，聚合体核心26的端部与管的端部是几乎共面的。端盖30具有绕圆截面一周的开孔31。它们由边28牵制住，该边在管端部与企口29吻合。
制造管的材料是由高密度及与消化道相容性的必要条件所决定。例如，铅具有高密度，但对家畜的投放并不是合适的材料。最好的管材是铁合金，尤其是低碳钢和不锈钢。各种铁的金属具有通常7.0-7.9克/毫升的密度，这样的密度就提供具有合适总密度的装置。
按照本发明要求充填装置具有至少为2.0克/毫升的密度，而更为理想的密度是在约2.5-5.0的通常范围内。可以理解，在图2的聚合体核心26是要浸蚀掉的，因而管子的密度是高于核心密度，所以装置的密度会增加。
管子可以由任何合适的金属制造，例如，镍、锡、锰、钼及其他类似的材料，从经济和制造的角度考虑，铁合金是制造该管子的最好材料。总之，管子材料最好具有至少6克/毫升-10克/毫升的密度。也可以理解，管子的外表必须是光滑的，以使当投放装置时避免损伤牲口。当然熟铁或挤压成形的管子比铸铁材料更为合适。由于用通常方法制成的金属管的表面对准备投放而言已足够的平滑，因此不必要在管外塗层。
管壁的厚度只需要足以提供必要的总密度并对处理和投放有足够的强度。制管的壁厚在约1-4毫米范围内是合适的，这取决于要制造的装置的尺寸。对牛投放的装置用壁厚约2-3毫米，而对较小的反刍动物所用的装置是用壁厚约1-2毫米的制管。对牛用装置的另一合适的壁厚范围是1-3毫米。
管子的内表面，如图11的40所示的，可以研磨、开槽、打毛或使成某种结构以有助于密封层27C的附着。如果金属材料是适用的，而且密封层是合适地选择的，则没有必要这样处理管子。但是如果花费不大的话，也是有益无害，可以考虑。能在管内壁提供机械形状的任何处理都有助于密封层对其的粘结。例如，管子内壁可以经喷砂处理而使之变粗糙，或者可以起槽或刻牙纹使之成较深的凹处以使密封层嵌进去。可是最好不在管内进行打毛，而直接使用已加工好的管材。
无论有缝管或无缝管都可使用，只要在实际情况下是方便并经济的就行。焊接制管必须小心制备以避免过多地突出焊点而干扰密封层。此外可以使用非焊接制管。例如，由平板成型制备成非焊接制管。当装置在以后装配时，密封层在边缘相遇点可以嵌填密封。
根据本发明装置的大小是由要投放装置的动物大小，要投放的药量和投放时间的长短来决定的。虽然大牛有时自愿吞咽很大的物品，而这里描述的装置的管子最长约为85毫米。如使用端盖30，则装置的长度可以再延伸一些。最大直径约为40毫米。
如果要处理的是小牛，例如150公斤的小牛，装置的最大尺寸可以小些，如长度为50毫米而直径为25毫米。
如果投放装置是用以绵羊或山羊，显然它们必定是很小的，例如直径约在10-20毫米而长度为25-35毫米。
装置的最小尺寸取决于药物的日剂量和投放的持续时间。
一般来说，牛用的投放装置的最好尺寸，其管和核心的长度约为50毫米到75毫米左右而其外径约为25毫米到40毫米左右。对较小反刍动物的最佳尺寸，其直径约为10到20毫米左右而管和心的长度约为20到35毫米左右。
如在图2和3所示，管21和核心26实际上最好是一样长短。可是，在有些情况可以要求管子比核心稍长一些，如图11所示，这样管壁突出，保护了核心的端部。在另一种情况，核心可以比管子长些，以便在投放以后立刻较迅速地释放药物。
管子两端（22和23）最好是全部开口，这样核心可由二端浸蚀。然而也不反对使用一端封闭的（如图4的25）管子，该管实际上是成杯子状，这样核子只有一端暴露而浸蚀。这样一来却使核心定位和在一端封闭的管中安放密封层27b变得更困难些，但是这种装置是完全可以制造的，而且它们也有优点，尤其是在要求释放速度相对低的时候。
在管子内进行处理或涂层以助于粘结密封层是必要的，也是最好的。如果管子是由不锈钢或镍或其他低铁含量的金属所制成，则除了清洁以外没有必要处理该金属，因为这样的金属具有稳定的表面。然而如果管子是由惰性较差的金属，如钢或可氧化的合金钢制成，则为了增加密封层的粘结力而进行表面处理是必要的。这样的金属可以镀以惰性金属如镍、镉、铬、或锡。较节省并且较好的方法是金属覆盖一层除腐蚀和有助粘结的薄膜。当然这种覆盖材料必须与密封层以及瘤胃相容。许多聚合材料组成的涂层和漆是可用的而且在涉及所用密封层的条件中可以方便使用。例如，环氧树脂、聚乙烯、酚醛树脂、乙烯-乙烯基醋酸酯、聚乙烯醋酸酯、硝基纤维素、丙烯酸酯及其它涂层在各种情况都是适用的。由于要使用的密封层，因此基于橡胶胶水的涂料，包括硅酮橡胶或苯乙烯-丁二烯橡胶的涂层是适用的。最好的涂层是聚乙烯、乙烯聚合物，包括那些含有乙烯氯化物，乙烯乙酸及其共聚物和丙烯酸酯。
当然选择任何涂层必需考虑瘤胃环境，该涂层是还原性的，pH值近于中性并有助于水解，并对动物和动物的用户必须是安全的。
此外，那些基于腈橡胶及腈橡胶和酚醛树脂的混合物以及聚氨酯漆和包括变型环氧树脂如环氧树脂和尼龙、腈橡胶或酚醛的混合物在内的环氧树脂的打底剂或涂层对金属管仍然特别有用。
偶合剂，尤其是硅烷偶合剂在金属和不透水汽的密封层之间建立粘结也是有用的。
如果在装置中使用分开的端盖（图1和2的30）则在制备管子时要以某种方法以装端盖。例如，最好在两端（或一端，如管子仅有一个开口端）开企口，这样具有内边28的端盖用边嵌进企口29而装上。当然其他方法也是合适的。例如管端可以穿孔，这样在端盖上一个向内突出的栓可以嵌入或压入孔眼。同样，与靠近端部具有企口29b的管子相连时可以使用可变形的端盖，而装配可以在冲模中挤压以使端盖变形而进入企口内，如图13所示。
此外还有，管的外径可以用车削或在冲模中压挤而减少，所以端盖能以适当减小的直径而提供平滑的外表面而更易于投放。图1和2描述了这样的一种最好结构。
图4的方案是用具有一个封闭端25的管子，所以药剂的浸蚀和释放仅在聚合核心26b一端发生。列示了一种端盖的变异设计30a，其中企口29a是在管的表面加工的，而端盖用回弹材料制成，用按环或夹具35压入企口内。
最好在装置的两个开口端（或一个开口端）上使用穿了孔的端盖。端盖至少可达到二个目的：机械地保护核心的浸蚀面以及它保持完整的或大块的核心留在管中，以防逸出管外。机械地保护核心的有效面是重要的。因为在瘤胃里，尤其是放牧牲口的瘤胃里，可以有相当量被牲口吞咽的石头，金属丝断头和其他碎片。如果药剂在超过作为反刍动物饲料有效改良剂的剂量时呈有毒性则确保核心留在管中是很重要的。如该核心，或其一大块，从管中逸出，则它可能被反刍并咀嚼如动物咀嚼其反刍的食物一样，而立刻释放全部药剂。如果因端盖使核心在管中保持不密实，致使所要求释放速度的控制失效，并因为从核心的边上进行浸蚀，所以必定超过要求剂量，即使如此，也未必可能造成有毒的剂量。
人们发现，端帽穿空的开口面积31不是一个重要的变数。要求开口的折衷面积，对约35毫米直径的装置来说，约35-45%。这样的一个端盖提供合适的往返浸蚀面的循环和本身的坚固性。然而，人们发现，端盖的开口面积小至18%也是很够了，而机械强度仅是限制了较大的开口面积。
端盖的形状可以因方便而选择。最好是用圆形的端盖（最好近似半球形，如图1的30），因为这种形状是坚实而且易于投放。
然而，其他方便的形状对端盖也是合适的。它们可以是平的，如图5，6和8所示，它们可以一般尖形的，如图7所示，或锥形的如图10所示。它们的形状不是紧要的，而要求穿孔的大小和形状应不易被饲料颗粒所堵塞并要求端盖本身的坚固足以保持其形状和位置。
在实验中已观察到，在邻近核心的浸蚀面常常积聚了一定量的饲料，而在端盖下面的空间可能主要充填了饲料。这种物料似乎对核心的浸蚀速度并不造成差别。当然在对牲口释放药物速度也不会有差别。
端盖可以有许多改进形式。例如，其作用可以用将整个装置包裹在网板或网状材料中来实现（图12的32）。对这种覆盖最好的材料是可热缩的塑料网管，将管放在装置上，在两端扎住或夹住，并收缩定位，这种可收缩的塑料产品是通常使用的。
或者，端盖开口面积可以增加到最大，简单地将一根或几根金属丝，30e，或其他狭长的构件，横过管子的二端固定如图8所示而形成。这样的端盖显然不会保持小块核心留在原位，但如果核心和管子之间的连接丧失时它还会保持整个核心。这种类型的线状端盖可用于将金属丝端头嵌入管外壁的穿孔中，或将金属端头压入圆形的按环，该按环是保持在管外的企口中。
同样，取掉全部平的塑料端帽，而留下所要的一些细横条以做成细丝端盖，并将端盖嵌入已描述的地方。
端盖的材料可以是任何相对坚固的，适合于瘤胃条件的物料。最好的材料是易于模制的塑料，如线型的或交联的聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙烯氯化物以及其类似物。不必要使用如三聚氰胺、酚醛树酯、聚碳酸酯及其类似的硬塑料，但如有必要也可以使用。
当然，端盖可用金属制备，包括铝、不锈钢、钢、电镀钢板如镀锡的、镀镍的及其他类似的，铜或任何与瘤胃条件相容的金属。光面钢可作端盖，因为瘤胃不是强腐蚀性的环境，钢（或其他金属）可以如上述进行涂漆以在金属上加一保护。金属网30f可以使用如在图9所示。
在管上保持端盖的各种方法都可以使用，某些列举于图中。例如，端盖与管的端部重叠的部分可以用按环压入管中的企口内，或用夹具四周夹紧（在图4中的35）。当然，端盖可以做成围着管子紧配合以使用摩擦支持端盖，但是并不推荐这种方法，因为必须精密加工尺寸，而这与低成本的装置是不相称的。
端盖可以用粘结而很好保持（在图14的36），尤其因为管子为了粘结密封层本来就必须持有粘结剂。用于塑料对金属粘合的合适粘合剂是一般的。尤其是，环氧粘合剂对大部分适宜于制管的塑料和金属是合适的。同样可以用粘合剂很好粘合金属端盖，而且环氧粘合剂又是特别有用的。
还有，管和端盖可以加工成螺纹的，而端盖以这种方式固定。这样的装配对金属盖特别有用，但塑料盖也可以是螺纹的。
然而最好是减少管端的直径并有一个带突边的企口，如图2所示，由弹性材料制成的端盖具有边28的形式，边28是与管的企口和边相配合。这样，端盖仅仅将边嵌在管边的上面而装配，因而提供了一个具有同样外径的管和端盖的平滑装置。
可以通过构成管子的同一材料的延展的方法较经济地制成穿了孔的端盖。图15-17说明用这种端盖的装置。这样一种装置最好成形为，将金属平条的端头锯成手指形（图15的30j），并将平条卷起制成装置的管部而密封之。当然，也可以将事先已成形的金属管切开而形成指形条，再把指形条做成整体的端盖（图16的30K）。
当端盖是作为管的延伸部分，如图15-17所示，装置的“管”是金属的，具有不变直径的容器的一部份，而端盖是直径减小的，并具有开口面积以使胃液接触核心面的金属容器的另一部份。在图15中管子是标以21e，而端盖标以30j，他们之间的过渡部分以21f表示。
制成穿孔端盖的另一个方法是将整个管子封入一外壳，而外壳与端盖是整体的。图18-23说明了这种装置。外壳最好用塑料制成，而且是模制的，因为这种部件的制作是容易的，也是经济的。曾讨论过的可作分开的端盖材料的同类材料也可用于制备外壳，聚乙烯是最好的。
在图18，列示了做成二个圆柱体的外壳，每一个都在一端有一个端盖，壳的二个半边（50和51）用一个卡口接头彼此连接。然而，显然，如果是用合适的材料制成的则壳的两个半边也可以焊接。例如，聚乙烯或聚氨酯的外壳可以用热焊，如摩擦焊接或与加热的滚柱或明火相接触的焊接，或者溶焊，或用简单的粘接而连接。当壳部件是用焊接连接则50和51的端都可能是一样的，这样在加工方面更为经济。
可以理解，封入具有整体端盖外壳的管和核心，构成本发明最简单的方案，如图3所示。
也可以理解，如在图18-23所示的外壳不必要用任何方法与管子粘合，而只要封闭并保护管子。
图18-23说明了近似半球形的端盖的外壳，已如上所述，这种半球形是最佳的形状。但是必须懂得，外壳部分的端盖可以是任何形状的，正如上面所讨论的和在图5-10所说明的。
仅开启一个壳端的外壳可用于降低装置供药的速度。图20说明了只有一个端盖的外壳装置，其另一端是封闭的。图中表示，外壳封闭端52是用一个卡口结头连接到壳的端盖部50a上。可以理解，焊接和粘结同样常常也是适用于连接壳的部份。
外壳也可以用模制成一块轴向地紧围着管子的整体。这样的壳示于图21-23。如果使用这样的设计则对材料选择必须考虑到制备整体的折叶铰链的必要性（在图23的54）。对这种外壳，聚乙烯又是最好的材料。在图23表示了单体壳的截面图，完整装置的截面图示于22，图21说明了整个装置的透视图。
再者，只有一个卡口接头封闭外壳的方法示于图21-23，但单体壳的焊接或粘结封闭也是合适的，而且因为在壳中轴向连接的长度原因，如图21那样，甚至比图18-20的壳中的用得更好。
轴向连接的外壳也可以做成分开的半边，在管的四周连接。这样一种壳的半边示于图23，二部分在铰链54上分开，两个半边可以用卡口结头连接或者最好如上所述用焊接连接。
构成聚合体核心的模体部分的聚合物是与Nevin在美国专利4273920所公开的同样的聚合体，这里，参考引入所公开的专利。聚合体是乳酸和羟基乙酸的共聚物并由约60%到90%的乳酸和约40%-5%的羟基乙酸所组成。较好的共聚物是由约70%-90%的乳酸所组成，而最好的共聚物是由约80%的乳酸和约20%的羟基乙酸所组成。
如Nevin所述上述的聚合是在高温下借助于强酸离子交换树酯而进行。共聚物的平均分子量能用反应时间和温度十分客易地加以控制。Nevin指出较好的平均分子量是从约6000到35000，更好的是从约15000到30000，其分子量是用提供平均分子量重量的胶体渗透色层法计算的。
现在已发现最好由滴定法计算平均分子量，该滴定法是测定存在的未作用酸的末端基团数目，因而给出平均分子量。分析方法在下面制备方法Ⅰ中描述。如果平均分子量是用这种方法测定则发现较好的分子量范围是约从2000到6000，更好的是约从2000到4500，而最好的则从约2500到4500。
较低的分子量提供较高的水解速度，因而药剂释放速度也更高。例如对给定的药剂量速度宁愿用较高分子量的聚合物以构成在两端开口的装置而不用仅在一端开口。此外，如果在聚合物核心中药剂浓度是高的则宁用较高的分子量聚合物而不用低的，以给出给定的释放速度。在给定的核心大小条件下，为了药剂以缓慢的、持续的方式释放，要保持作用的最大持续时期，则需要一种高分子量的聚合物。
聚合物的制备在下面制备法Ⅰ中进一步解释，该制备说明了大规模的聚合作用。
用于本装置的聚合物核心的药剂是那些口服时有利于反刍动物的药剂。此外，投放的药剂可以是合乎制药药物的盐或酯，最重要和最好的药物是反刍饲料的效率改良剂。这种化合物在畜牧业中是已知的。最重要的和最好的化合物是Berg等人在美国专利4038384中所提的莫能菌、那抗霉素、拉沙里菌素和沙林诺霉素。最后二种化合物的饲料效率改良剂是由Raun的美国专利3794732和Berg等人的4085224所指出的。特别是指化合物莫能菌和那抗霉素。从另一方面，最好的化合物是那抗霉素和沙林诺霉素，因为这些化合物的日释放速度比其他的饲料效率改良剂要低得多。因此用一个较小的装置就可以得到给定的作用持续时期。
在大多数情形下，发现该药物在一定程度上溶于该聚合物中，而其余的必定被悬浮和埋在该聚合物基质中。即使该药物完全不溶解在该聚合物中，也能完美地提供令人满意的装置，因为该聚合物基质的水解每一次释放一个或几个药物颗粒，充分地提供了该药物持续的剂量。
驱虫剂构成了另一类在本发明装置特别有用的药物。这样的化合物必须以肠胃道方式给药，因为它们的用途是攻击寄生虫，抑制寄生虫。典型的和最好的驱虫药是苯并咪唑氨基甲酸酯，它在美国专利3，954，791，4，154，846和4，156，006中被揭示，这些文献作为参考资料被结合在本申请中，一类特别好的苯并咪唑氨基甲酸酯是由以下结构式描述的：
其中R7是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫代基团，苯甲酰基，卤代苯甲酰基，苯硫基，苯亚磺酰基，环丙甲基亚磺酰基和低级烷基-CO2NH。特别好的具有以上结构式的苯并咪唑是甲基-5（6）-苯硫基-苯并咪唑氨基甲酸酯，通常被称为苯硫哒唑以及甲基-5丙基硫-1氢-苯并咪唑-2-基-氨基甲酸酯，通常称为丙硫哒唑。在以上定义苯并咪唑氨基甲酸酯的结构式中，R7规定为像C1-C4烷基这样的低级烷基，像C1-C4烷氧基这样的低级烷氧基，像C1-C4烷硫基这样的低级烷硫基以及像C1-C4烷基-CO2NH这样的低级烷基-CO2NH。
与上述在装置中也有用的苯并咪唑有密切联系的化合物包括噻苯咪唑，它是2-（4-噻唑基）-苯并咪唑，左旋咪唑、它是6-氨苯基-（2，3，5，6）-四氢咪唑（2，1-6）噻唑，以及非班太，它是N-（2-〔2，3-双（甲氧羰基）胍基〕-5-（苯基硫）苯基）-2-甲氧乙脒。
另外两个特别有价值的在本装置中有用的驱虫药是噻吩嘧啶、反式-1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-〔2-（2-噻嗯基）乙烯基〕-嘧啶，和二氨苯乙基化物，双〔β-（4-乙酰氨基）乙基〕醚。
还有一个很好的驱虫药是伊维菌素，也被称为22，23-二氢阿维菌素B1，美国专利4，199，569和药物化学杂志（J.Med.Chem.）23期1134-36（1980）。
一个兽学家会明白，其它类的化合物也可有效地用本器械给药。任何在消化道给药时对瘤胃动物有益的并且在较长时期里以较小药量服药的药物都可用这些装置给药。例如在1-6月内剂量大约从每天每头1毫克至每天每头250毫克的化合物这样给药是很有利的。
除了效率改进剂和驱虫药外，特别有优点的药包括抗菌素，像太尔菌素、杆菌肽、红霉素、金霉素和土霉素;球霉酯、像癸氧喹酯;通过喂食的杀虫剂，像美索著（methoprene）杀扑寄生虫剂如美国专利3，980，784的2-氟-烷基苯并咪唑，和发情期抑制剂如甲烯雌醇，此外，该装置对于微量元素和营养剂如硒、铜、镁、硫、碘、维生素A、维生素D、维生素E和复合维生素B的服用是特别理想的。
装置必须每天释放适当剂量的药物或药物组合物。适当地调节药物在芯子中的浓度，芯子端面的面积和聚合物的分子重量会很容易地提供任意适当的剂量。例如，100毫克/天的莫能菌素可以通过每天水解250毫克的含有40%药物的芯子来保证。下面一些实施例说明了可以用作样板的实验。
显然，同时释放反刍动物饲料效果改进剂和另外的药物的装置是很有用的，本发明包括这样组合的装置;那抗霉素和沙林诺霉素（Salinomy cin）用在组合装置中是最理想的，这是因为他们的低剂量率下具有活性的缘故。那抗霉素或沙林诺霉素与硫苯哒唑，阿苯哒唑或噻吩嘧啶的组合是适宜的复方药物。
另外推荐的复合剂包括莫能菌素与甲烯雌醇，莫能菌素与伊维菌素以及那抗霉素或沙林诺霉素与甲烯雌醇或伊维菌素。
药物或药物复合物在聚合物芯中的浓度取决于需要作用的时间和药物分散与其中的聚合物的水解速度。任何场合下，药物的最大浓度大约为50%，因为药物的颗粒必须完全被聚合物包封，最好是使用约40%的最大浓度范围。较小的浓度，甚至低到1%，也被使用，因为这对于要求剂量率低或所需作用期不特别长的使用情况配制芯子会是很方便的。
药物完全分散在聚合物中的要求需要把药物减小成很细的颗粒，并且最后通过大量聚合物来混合。当然，如果药物在聚合物中是可溶解的。那么，不论是它的颗粒尺寸还是进行混合都是没有问题的。但是，如果药物是不溶或仅仅微溶的，就必须把药物磨碎或以其他方式粉化成小于0.3毫米（50目）粒度的颗粒。最好把药物粉化到使它的最大的颗粒小于0.15毫米（100目）。这足能理解的，药物磨得越细，所获得的剂量率更加均匀一致。
聚合物和药物的混合物可以用各种方法制备，聚合物在高的温度下会软化，药物可用2滚筒的滚轧机，挤压机等大功率设备与软化的聚合物块料混合。制备这种药物最方便的方法是把聚合物和药物都磨碎，再混合这两种粉未，然后把混合物加热到100℃，在这个温度，聚合物软化形成块团，它冷却后，形成一个容易被粉碎的无定形材料，这种被粗粉碎的材料然后被装进一个在高温下进行工作的挤压机里，在搅拌该材料的同时，挤压它们通过一个模子，该材料从冲模中脱出就成为具有所要求的芯子横截面的长杆，并可自动地被切成所需要的长度并被冷却。
制芯的最好方法是首先将药物粉未和粗略地磨碎的聚合物混合，然后在一个挤压器中制粒，收集并冷却颗粒，并把它作为另一个注模机或其他挤压机的进料，直接注模形成需要的芯子，在采用第二个挤压时，用挤压器填满聚四氟乙烯的模型，形成芯子，或者挤压到一个长的聚四氟乙烯管子中制成芯材的长棒，当它冷却后切成芯子的长度。如果有能够在低剪应力下保证高度混合的挤压设备，粉未状药物和聚合物可以简单地混和并送入挤压机。
当然，其他一些方法也同样是切实可行的，聚合物可被加热软化，再加入粉未状药物用一个可以混合稠膏的设备使劲混合，混合的聚合物块料再挤压形成芯子或倾倒到专用铸模中。
聚合物在一些有机溶剂中，特别是二氯甲烷是可溶的，如果药物在同样的溶剂中也是可溶的，那么将聚合物和药物溶解混合，然后蒸发掉溶剂，留下极完全混和形式的聚合物-药物混合物，然后，如上面所描述的那样在加热下将混合物挤压或注模。
当然，如果使用的药物在所使用的浓度下是完全可溶解在聚合物中的，那么混合操作就不是很重要了，在这种情况下，只需要加热聚合物并把药物以这样一种方式与它混合，使药物与熔化的聚合物有充分的时间接触而溶解。
把一些药物加到聚合反应器中也是可能的，从而形成与聚合物的组合物。可是高的温度和在聚合反应温度上长的时间会不可接受地使要求的药物降解。
聚合物芯用较厚层的密封胶固定到管子中，密封胶的作用是提供一个在芯和管子之间的，在潮湿气氛下的紧密粘结，使得芯子的侧面不会与瘤胃液体相接触，这层密封胶保证了由本装置给药的显著可靠的剂量，在设有密封胶的情况下，已有技术的装置常常不成功，因为液体能渗到芯子的侧面，使芯水解，因而从一个不受控制的面积上释放药物。
已有技术装置的某些个别的样品还不错，基本上只从芯子的正面水解，但是，其它一些样品，即使是同一批装置中的，也会不受控制地水解，因而无法达到要求的可靠性。如果仅仅对一部分被治疗的动物给出所希望的剂量而其它动物得到的是不受控制的剂量，那么这样一个治疗动物的方法是没有多少价值的。
因此，密封剂最重要的特征是它要能够与聚合物芯子形成一个可靠的粘结，这种粘结必须在芯子的整个表面上可靠地形成，并且它必须是水密的。
再者，密封剂本身必须基本上是不透水的，使得瘤胃液中的水不能被密封剂吸收，并通过该密封胶层向芯中迁移，当然，不能达到绝对的不透水，但密封剂必需充分地不透水，使得在芯-密封剂交界面处不产生该共聚物看得出来的水解。同样地，该密封剂必须不受与瘤胃内容物接触的影响和发生变化。
当然，密封剂还必须能与管子粘结，这种连接可以例如通过在管子内侧开槽或使之具有某种结构来保证机械上的夹紧以及粘结。如前面讨论的一样，管子的金属也可以有涂层以帮助粘合，此外，端帽当然可以而且最好被用在该装置上，以致在密封剂-管子粘合失效时仍能将芯子保持在位。虽然如此，当密封剂和管子之间的粘合是坚固、紧密时而且最好使用粘合管子与芯子的粘合剂时获得最好的效果。密封剂必须与管子和芯子二者都相容。
显然，密封剂还必须与瘤胃相容并对动物是安全的，因为该装置要在瘤胃中要保持数月之久。安全的要求容易满足，因为许多类型的密封剂都已被证明在生理学上是安全的，而且，例如被允许用于食品包装上。
装置的样式显然对密封剂产生一些要求，它必须在比较厚的膜中凝固或硬化，隔绝与空气的接触或其它环境的影响。在空气或潮湿气氛帮助下会凝固的聚合物，像通过一种酯的水解而固化的聚硅酮、因此不能被利用。密封剂必须从能够在熔化状态下使用，冷却时凝固的那些以及在室温下使用，由化学作用固化的那些密封剂中选出。
弹性度是密封剂一个必要的性质。它的主要功能之一看来是要承受由热膨胀和热收缩引起的在管子和芯子之间的相对位移。
密封剂一般是按专门配方制造的产品，它是由聚合物和粘合剂技术的专家制造和完善。本发明装置使用的量不大可能去要求发展出一个新的密封剂配方，因而更多的可能是采用现有的、为大量使用制造的现有专利产品。因此，在现在的情形当中，从教科书等中得到有关密封剂的情报资料特别地重要，最有价值的一本粘合剂手册，Irving Skeist编，第二版，Van Nostvand Reinhold（1977）。
最好是热熔密封剂，据认为，相对低熔的聚合物的外层通过接触热熔密封剂而被熔合，以至发生一定量的物理焊接以及与密封剂的粘合。
然熔密封剂通常是从乙烯-乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯树脂或聚胺树脂组成的密封剂中选取。最好是乙烯乙酸乙烯酯（EVA），这样的共聚物在上述SKeist的第卅章中被详细讨论。一般地说，这样的密封剂，或者像它们通常被称为粘合胶，是以一个包含15-50%左右的乙酸乙烯酯的共聚物为基础的。EVA共聚物必须用其量占到密封剂50%的其它成份来改性。例如，将蜡，特别是微晶蜡加到这种熔化密封剂中以降低粘度，而胶粘的聚合物质，如聚丁烯为了使管子和芯子的装配更加容易被加到里面以改善它的初始粘性，加入一些抗氧化剂以阻止密封剂在高温下的降解;丁基化的羟甲苯和丁基化的羟苯甲醚是有用的抗氧化剂。
EVA共聚物中可以混合有选定的低分子量的树脂，用以改善粘附性、润湿性、粘性和在高温度下的强度，这些适合的树脂是甲苯乙烯共聚物，松香酯和多萜烯树脂。
一般，可以使用高达20%左右的蜡，其中微晶蜡应当占极大部分。
还可以用高达20%左右的增塑剂，以及加入范围在20%至50%左右的像上面讨论过的那些改性树脂。
有时，在这样的密封剂中可以加入，不活泼的无机填充剂，但最好不用，并且肯定不应当使用超过密封剂20%的量。
一般的热熔密封剂，特别是EVA密封剂的熔化温度或更准确地，软化温度和其粘性是由改变聚合物的分量和改性成份的组份来调节的。在本申请中，已经发现，最好使用在熔化状态具有适中粘度的热熔密封剂，例如在使用温度下从大约800厘泊至10，000厘泊左右，最好从800至3000厘泊。
应当避免使用过高的温度，这是由于聚合物芯子较低的熔点和药物对热敏感的缘故。通常从120℃至175℃范围的使用温度是可取的。
以聚烯烃树脂，最好是聚乙烯树脂为基础的热熔密封剂被广泛地应用并可以得到，例如可由美国田纳西州Kingsport的伊思曼（Eastman）化学公司“Eastbond”商标下的产品得到。这样的密封剂是由用微晶蜡改善其粘度和热胶粘性质的聚烯烃树脂配制的。
适合于用在本装置上的第三类主要的热熔密封剂是聚胺类，它们是通过将二胺，通常是乙二胺或相类似的亚烃基化合物与一个高分子量的二元酸缩合制得的。最普遍用的这种酸是“二聚酸”，在这种酸里，二个羧基基团由包含许多不饱和键的34-碳（平均）的羟基团连接在一起。聚胺类给出特别好的粘附性，这显然是由于它们能够极好地去润湿相对地说是无孔隙的物质，像本发明装置的管子的缘故，还具有特别好的贮存稳定性。聚胺密封剂比已经讨论过的其它化学类型的密封剂只要较少的成份来获得极好的效果。
另一类在本发明装置上有用的热熔性密封剂是以热塑性橡胶为基础的密封剂。这样的橡胶是以具有橡胶和塑料两个成份，塑料成份通常是苯乙烯和丁二烯制成的嵌段共聚物或苯乙烯和异丙烯组成的嵌段共聚物，该聚合物是由与异丙烯橡胶或丁二烯橡胶中段不能溶合成一体的聚苯烯以一定的方式制成的，使得它的高分子是以玻璃样的未段终止的。于是，这种聚苯乙烯的末段趋于集结在一起，并形成将橡胶链锁定在位的范畴。当这种热塑性橡胶加热超过其末段的转折温度时，该聚合物就成为可流动的，并能够被挤压或以其它方式强迫进入到小孔中，如像本发明装置芯子和管子之间的环形空间中去。
苯乙烯-二烯嵌段共聚物可用低分子量的树脂或增塑剂配制。芳族树脂，例如苯乙烯同示物的共聚物趋于和硬的苯乙烯末段区域相接。另一方面，低分子量的烯树脂，松香树脂和多萜烯树脂趋于和二烯的中段相吸引，改善了粘性。在液体增塑剂当中，聚丁烯也是与该中段相混溶的。
不同于这类最好的热熔性型的其它型的密封剂包括那些可以被应用的并由化学方法引起凝固或固化的密封剂。当然，不可能使用在一个溶剂中溶液形式或分散液形式或乳剂形式的密封剂，因为溶剂或水不能从放该密封剂的长的，狭窄空间里逸出。因此，不同于热熔型的密封剂必须是由化学作用固化的，而且在固化时不释放出任何东西，即使是水的各种密封剂。
在接近室温下应用并由化学作用固化在位的密封剂是十分有用的，聚硅酮密封剂特别适合用于这种用途。这样的密封剂近来被广泛地使用，特别是在建筑和电气工业当中。它们是由包含300至1600的二甲基硅氧烷单元的线型聚二甲基硅氧烷的聚合物和多功能硅烷依靠催化剂通过缩合交链组成的。通常用的催化剂是锡或钛的化合物，特别是像辛酸锡、二月桔酸丁基锡等皂类。缩合和聚合是在缺氧的位置，如本发明的密封剂层的位置上发生的，缩合催合剂直到把该密封剂涂到装置上之前与功能硅烷是分开的。
多硫化合物的密封剂被非常广泛地用于连接玻璃与金属、木头与金属等上，它们也已被用作为牙齿压痕的化合物，所以已表明对生理学用途是安全的。这类密封剂通过一般结构式为：
HS（C2H4OCH2OC2H4SS）nC2H4OCH2OC2H4SH的硫羟末端部分的聚合固化形成可变形的弹性聚合物，其分子量平均值是4，000左右。
聚合多硫化合物的催化剂是氧化剂，最广泛使用的是二氧化铅，但是在现在的应用当中有明显的缺点。然而，二氧化锰，过氧化锌等也是有用的氧化剂，并且可以用在这里。
多硫化合物的密封剂通过就在组装装置之前将其单体与氧化剂混合，将该密封剂制剂注入到芯子和管子之间的环形空间中，使得装好的装置直立直到聚合物固化而被用于现在的场合。多硫化合物以其抗水性和能够忍受大的热膨胀和热收缩量著称，因而更加适合现在的应用。
由上面的讨论知道，密封剂的化学性质对于本发明装置的成功完全是不重要的，只要密封剂与管子和芯子是相容的即可。密封剂的物理性质是至关紧要的，这些物理性质可以从化学企业的各种各样品种获得。总的来说，必需要的物理性质包括要对聚合物的芯子和对管子形成潮湿气氛下的紧密粘合能力以及防止水通过密封层到芯子侧面的高度不透水性。还需要该密封剂是充分粘结的和有弹性的，以承受在贮存和使用时遇到的从-20℃到50℃左右温度范围上，在热膨胀和热收缩期间芯子与管子的相对位移。
密封剂以较厚层使用，充满在芯子和管子之间环形空间的整个长度中。措词“比较厚”指至少0.7毫米厚的一层，最好是2至4毫米厚。另一个密封剂层最好的厚度范围是至少1毫米厚。当然，用在绵羊或山羊上较小的装置可以用更薄些的密封剂层制成，但是密封剂总应当至少具有芯子直径百分之几的厚度，例如该直径的3%至20%左右，最好是该直径的5%至20%左右。
聚合物芯子的配方和制备在前面已经讨论过了，芯子以能使其与管子接近同心地安装的任何方式安装在管子里，在圆环空间填满密封剂。并不需要严格的同心，因为密封剂层的厚度并不控制药的释放率。在芯子和管子的同心度问题中，可以允许一个例如0.5毫米的公差。
因此，不需要每一个一个地装配该装置，可以由挤压或模型做出芯子材料的长杆，例如1米长，并且用一个夹具将它放入同样长的管子里，夹具使得芯子保持在管子中的位置。然后在环形空间注入热熔性或化学固化的密封剂，装置被放在一边冷却或固化，并切割成要求装置的适当长度。
然而，将管子及芯子挤压物或浇注件切割成适合于各个装置的长度，并用保持每个芯子适当位置的夹具将芯子放进其管子，同时将密封剂注入圆环空间是更为可取。以商标Slautterback出售的注射设备特别适合于这里的用途。在密封剂冷却或固化时，装配好的器械由它的夹具夹持。显然，当采用快速凝固的热熔性密封剂时，只需要较少的夹具，这是利用热熔性密封剂的一个重要的优点。
当采用像图15-17上的装置那样的具有整体式端帽的管子时，从圆环的一端注入密封剂显然是因难的。最好在管子中钻或冲一个小孔，图15和17中的41，通过它注入密封剂，这个孔必须被密封闭合，可以由过量的密封剂或用防水的涂层或粘合剂覆盖住。
在密封剂冷却或固化后，最好要检查装置的末端以保证聚合物芯子正面部分没有被圆环形中流出并分布到它上面的密封剂盖住。最好将装置的一个或两个开口端对着研磨带或类似物摩擦以保证该芯子全部直径与瘤胃内容物有效地接触。
装置装配的最后一项工作是将一个或二个端帽装上去，如果是采用分开的端帽的话，或者装上包括有端帽的外壳，或者封闭住构成整体式端帽的金属手指。这些手指可以如图15那样被紧密地闭合，或如图16那样松驰地被闭合。管子或外壳可以用墨水或颜料写上标记或者贴上单独的瘤胃能接受的标签。例如，这种标记可以被印刷在热收缩塑性材料的管子上并被收缩到永久地贴合到管子或外壳上。
该装置经过口投入到反刍动物中，通常是用一个球注射器把该装置引入到动物舌后的咽喉中去，装置通常放在蜂窝胃中并保持在那里。
为了进一步阐明本发明，下面将给出本发明一些典型装置的结构和使用的非限制性实施例。第一个制备方法示范了该聚合物大规模合成的方法。
制备方法1
在50加仑有外套的反应器中加入100公斤88%的乳酸水溶液（80%摩尔）和30公斤70%的乙醇酸水溶液（20%摩尔），该反应器装备有冷凝器和把冷凝液回流到反应器中去或者排除冷凝液的装置，以及抽真空和加压装置。在混合物中加入1.3升Dowex酸交换树脂HCR-W2-H，并在4小时的时间中把混合物加热到130℃。从聚合的混合物中释放出的水从冷凝器中排除。
在温度到达130℃之后。把反应器内的压力在15小时的时间中慢慢下降，而把温度升高，最后到达160℃和70毫米汞柱。必须注 在压力下降时防止反应器中剧烈的沸腾。操作者必须经常观察混合物，当必须减少泡沫时，注入氮气到反应器中。
15小时之后，使反应器回到大气压，弃去所收集的水，然后把冷凝器与蒸气接通以防止里面的堵塞，冷的盐水从冷却器通过接收器的外套循环，用蒸气加热蒸气管，以防止管道中的阻塞。把反应器内的温度慢慢地从160℃上升到170℃，而压力慢慢地下降到20毫米汞柱。聚合反应混合物在这样的温度和压力下保持22小时。
然后，在4小时的时间中把温度上升到185℃，而压力下降到小于5毫米，该混合物在185℃保持40小时，并定期抽样。样品所固有的粘度通过乌伯娄德粘度计对聚合物的等分试样在氯仿中溶解到0.5克/100毫升进行测定。此特有粘度是样品溶液的流出时间对于纯溶剂流出时间的比率的自然对数除以0.5，所得到的聚合物的终点固有粘度为0.16分升/克（dl/g）。
聚合物然后通过一个60目不锈钢筛以除去催化剂球，倾倒在不锈钢盘中冷却，最后破碎成块贮存，该方法聚合物的产量是65公斤。
分析方法
如制备方法1中所制得的聚合物的平均分子量是用碱滴定该聚合物样品来测定的，该方法假定聚合物的每个分子有一个羧基结尾基团。将大约1克的精确称量的样品溶解在约250毫升氯仿中，加入15滴0.1%的酚红指示剂甲醇溶液，滴定剂是0.1N的氢氧化钠甲醇溶液，是把4克分析纯的氢氧化钠溶解在5毫升水中，并用1升甲醇稀释该溶液而制得的。该滴定剂以对标准酸性物质例如苯二甲酸氢钾的惯用方法进行标定。
聚合物样品用常规的方法滴定，测得与聚合物样品的重量相当的碱的毫摩尔数，该聚合物的平均分子量是从这个值中计算而得到的。
用于制备下列实施例中的装置的一批聚合物按上述方法进行分析，这样测得的分子量记载于此。
实施例1-6
制备六个不同类型的一组装置用于牛的试验。在六个类型中使用同样的加入药品的聚合物芯。
按照制备法1的方法制得聚合物，它的平均分子重量是3，000，把它磨成小于0.18毫米的颗粒，60%重量的磨碎的聚合物与40%重量的粉状莫能菌素钠盐混合，把混合物在95℃加热2小时，冷却凝结的块并在锤磨机中磨成小于3毫米的颗粒。
把成粒的混合物通过一个具有380毫米长，19毫米的筒的Killion挤压器挤压到制备25毫米直径58毫米长的芯的聚四氟乙烯模型中去。挤压器在加料段为50℃，加热段为88℃，模头为160℃下工作。挤压段的模头末端压力为1，000-1，500磅/吋2，模型处于环境温度。
用于组装装置的管子是每个称重99克的圆形无缝管，外径35毫米，内径30毫米，长50毫米。
用于实施例1，3和5的管是304型不锈钢的，用肥皂和水超声清洁，并且用二氯甲烷超声脱脂。在实施例2，4和6中的管子是低碳钢，管子的内部喷砂并像上面一样清洗处理。
组装该装置时使用一个Slautterback注射器，把熔融的密封剂注射到管和芯之间的环形空间中。组装时管子预热到60-80℃，芯子与外界温度相同，密封剂在175-190℃注入。组装物直立直到冷却。芯子的突出端和多余的密封胶在一个磨料带上砂除，使芯子末端与管的末端相一致。
使用了三种热融密封剂，在实施例1和2中是Eastobond A-110S;在实施例3和4中是用Eastobond A-337S，在实施例5和6中是Allied CH-35。
两种Eastobond密封剂是Eastman化学产品公司的产品，由微晶蜡改良的聚乙烯组成，A-110S的粘度是在163℃时2200厘泊，它的环和球软化点是96℃。A-337S的粘度在163℃时是2300厘泊，它的环和球软化点是95℃。
Allied CH-35是美国，纽约，Richmond Hill的Allied粘合剂公司生产的，它是由Hercules公司提供的一种合成树脂DuPout乙烯乙酸乙烯酯树脂。Goodyear化学公司生产的Wingtack聚合的混合烯烃，由Moore和Munger，Fairfield，Connecticut提供的非晶形聚丙烯，Moor和Munger提供的微晶石蜡和烷烃合成石蜡组成，它的粘度在175℃时是900厘泊。
试验1
实施例1-6的装置引入到造瘘的牛体内，用来测定该装置释放药物的方式。牛是混种的，体重范围从900到1400磅。每个动物在瘤胃中有一个外科植入的瘘管使该装置可以随意放入到蜂巢胃中和取出。在每个动物的蜂巢胃中放入两个装置开始试验，每组试验10个装置。
研究在美国得克萨斯的一个研究农场中进行，在晚冬和春天，饲养这些动物的牧场上是本地草，必要时把动物换到新鲜的牧场上。当大地被雪覆盖时用干草喂养。
所有的装置大约以两星期的间隔从动物体内取出，冲洗，用纸巾擦干并称重，测得芯子的重量损失，从该重量损失和已知的药物在芯子中的百分率来计算药物释放量。如果发现芯子呈严重的不受控制的腐蚀，就不再放回到动物体中去。例如腐蚀是在它的壁下，而不是在其表面进行。为了研究，一些装置也从试验退出。
试验结果表明在下列的表中，对每次测量间隔，都和该测量之前的间隔的平均每天药物的剂量连同它的标准偏差一起被表示在表上。每个测量间隔仍然在试验中的器械数表示在圆括号中。实施例3中的6个装置和实施例4中的8个装置，在第69天的测量时由于密封剂芯粘结剂的失败而导致不受控制的腐蚀而退出试验。
试验Ⅱ
实施例1-6的装置的另一个试验是在美国德克萨斯的Gult海岸附近牧场上的造了瘘管的小公牛中进行的，从2月直到5月，在试验期间，牧场的草料是茂盛的燕麦和黑麦草，草地提供比动物所需要的更多的饲料。39条小牛用来做试验，每个小牛体内置入2个装置，使这六个组各有13个装置试验。
用一个适当的球注射器把装置经口引入造瘘了的动物体内，每次取出这些装置时注意装置在瘤胃或蜂窝胃中的位置，在称重后把它们放回到大约相同的位置。几乎在所有情况下，装置都在蜂窝胃中，不在瘤胃中。
试验结果表示在如下的表Ⅱ中。
（表Ⅱ见下页）
观察到在试验Ⅰ中的剂量率始终低于试验Ⅱ。认为这种区别是由于牛的草料不同引起的，显示出试验Ⅱ中中的茂盛，潮湿的草料导致高的剂量释放率，估计是由于这些牛的瘤胃中较大量游离水的原因。
这也是显然的，实施例2，4和6的未镀层的钢器械具有比实施例1，3和5的不锈钢的具有更大的变化和更高的剂量释放率。
实施例7-8
制作两组装置，使用的聚合物质与在实施例1-6中所使用的基本相同，在实施例7中的药物是普通的莫能菌素钠，用40%的90.4%纯的化合物和60%的聚合物。实施例8使用40%的95.2%纯的重结晶莫能菌素钠和60%的聚合物。如在上面实施例1-6中所描述的那样制作聚合物-药物混合物。
所有这些实施例中的，圆柱体是304型的不锈钢，并且在内表面开槽以便帮助附着。管子是与实施例1-6中使用的同样尺寸的圆柱体。
聚合物芯是用在实施例1-6中使用的同样的挤压器和四氟乙烯模型制成的，挤压器以60转/分运转，加料段为80℃，加热段为1138℃，模头为120℃，熔融物使模头到126-127℃。
密封胶是Eastobond A-3375，器械的组装是如实施例1-6中所描述的那样进行。
试验Ⅲ
用36个造了瘘管的Holstein和杂交小牛来试验实施例7-8的装置，小牛的体重在700至1000磅之间。实验是在加里佛尼亚中部的牧场上进行的，牧场由大约80%改良草种和20%当地草组成。牧场是灌溉的并且在需要时把牛从一个牧场迁移到另一个牧场来维持草料的质量。
通过瘤胃瘘管在每个牛的蜂窝胃中置入两个装置开始试验，像在上面的试验Ⅰ中所描述的那样取出这些装置，检查并称重。个别装置有时未称重，因为没有发现它们在瘤胃内容物中。
下面的表记载了试验中观察的剂量：
表Ⅲ
治
观察天数 间隔的平均释放率，毫克，莫能菌素钠/天±标准偏差
实施例7 实施例8
27 74±6（8） 82±8（8）
39 73±18（9） 75±22（9）
56 92±8（9） 110±24（9）
70 93±9（9） 143±26（9）
84 114±25（9） 109±17（8）
98 125±66（9） 204±45（8）
110 186±31（7） -
试验Ⅳ
实施例7-8的装置在另外一组Holstein和杂交牛中进行试验，牛的体重在750至1，335磅之间。在加里佛尼亚中部同一个区的改良牧场上。草料与试验Ⅲ的相同，但试验在冬季进行，必须经常给牛添加燕麦、干草和各物青贮饲料。像在上面的试验中描述的一样评价器械，可以观察到如下的剂量释放率。
表Ⅳ
治疗
观察天数 间隔的平均释放率，毫克，莫能菌素钠/天±标准偏差
实施例7 实施例8
11 53±39（12） 75±21（12）
25 79±7（12） 83±10（12）
39 94±14（12） 101±13（12）
60 98±16（12） 111±13（12）
75 125±24（12） 136±33（12）
89 124±45（11） 217±78（11）
102 195±33（7） 118（1）
实施例9-14
这六个实施例的试验对四个可变物进行了评价。使用的聚合物与制备法1中所描述的是同样类型的，使用了两组具有不同分子重量的聚合物，其平均分子量分别为2800和4400。
在所有情况中，药物是由40%纯度为90.2%的莫能菌素钠与60%的聚合物混合而组成。与在前面描述的实施例1-6的制备法一样，混合聚合物与药物，并把混合物挤成模制的芯。
管子是304型不锈钢无缝管材，它们的尺寸除已在实施例1-6中描述的以外，有些实施例使用了76毫米长的管和芯。
这些实施例中一部份具有如在图1所示图样的由聚亚胺酯制成的具有38%开口面积的端帽这些帽子通过注塑出的可以卡到相应企口上去的凸缘而被夹在管子上，如图2所示。
在这些实施例中使用了两种类型的热熔密封胶，一些用Allied CH-35组装，一些用EastobondA-337S组装，如在下列表中所示。在所有情况下，如实施例1-6所描述的那样把密封剂在高温下注入。
下表列出了用在组装每个实施例中的可变物。
实施例 长度 分子重量 帽子 密封胶
9 50毫米 2800 无 A-337S
10 50 4400 无 CH-35
11 50 4400 有 A-337S
12 50 2800 有 CH-35
13 76 4400 无 A-337S
14 76 4400 有 CH-35
试验Ⅴ
在印第安那州中部，炎热的夏天，在造瘘的牛中进行实施例9-14的装置的试验。一些小牛由于过份炎热而死去。动物在改良草料中放牧，但是由于天气妨碍了草料正常的生长，必须用干草和混合饲料补充它们的食物。
每个动物的蜂窝胃中置入两个装置，并在取出进行测定后放回到瘤胃或蜂窝胃中相同的位置。
小心地洗去有帽装置的帽内塞满的草料，不要损害和影响芯的表面。在每个测量间隔中观察到的从装置中药物的释放率如下。可以看出，帽子对剂量率不起重要影响，聚合物的分子量对剂量率有明显的影响。
实施例15-16
按实施例9-14的一般方法制作另外两组装置，在装置中使用的聚合物分子量是2600，所用的管子是75毫米长的圆柱形304型无缝不锈钢管，管的内径和外径与在前面的实施例中所用的相同。在实施例15中使用的密封剂是Allied CH-35，在热熔时注入，管子设有帽。在实施例16中使用Eastobond A-337S，管子用如图1所示的，具有38%的开口面积的半球形聚亚胺酯帽盖住。装置如实施例1-6中所描述的那样组装。
试验Ⅵ
在该试验中使用不造瘘的动物，因此不可能在试验期间定期检查这些装置，而用手术定期取出装置。所以在该试验中所获得的数据只是装置从引入体内直到手术取出的整个期间中的平均剂量释放率。
实验开始时，动物是体重从675到840磅的牛，它们在印第安那州中部的改良草料上放牧，在炎热、干燥的夏季，必须经常给它们添加干草和混合饲料。用球注射器给每个牛置入两个装置，让牛群在能不受阻碍地接近水的条件下饲养并且治疗在试验期间发生的任何疾病。
到了在如下表中所示的间隔期，对一些牛施行瘤胃切开术并取出装置，清洗、擦干、称重来测定已侵蚀的药芯的量。每天从装置释放的莫能菌素钠的毫克量作为试验结果记载在下面的表中，表示为装置在置入体内到取出的时间段中的平均值。在每次间隔时取出并称重的装置数表示在园括号中。
从一个时间周期到另一个时间周期的释放，他们的小的标准偏差和释放的一致性表明了这种装置释放药物的良好的可靠性。释放率存在一种随着实验的进行而增大的倾向。该比率增大是由于动物长大了些并随着时间要求更高的剂量。也可观察到低分子量的聚合物芯比高分子量的可靠地释放更高的剂量率。
实施例17
制备一组含苯硫哒唑作为药物的驱虫装置。药物是100%纯的精细粉末，20%的苯硫哒唑和80%的聚合物混合，该聚合物是如前面制备方法1制备的，具有平均分子重量为5100。
和聚合物按前面的实施例1-6所描述的方法混合并造粒，混和物如实施例7-8描述的那样混和并注塑成芯，但挤压器是在18-38℃的进科段，88℃加热料和138℃的模头段中运转。芯子切成58毫米长并冷却。装到50毫米长，30毫米内径，35毫米外径的304型不锈钢圆柱体中，密封剂是Allied CH-35，在高温时注入，在密封剂冷却后，磨去芯子的凸出端和多余的密封剂，然后把末端用在图1中给出的设计的具有38%开口面积的聚乙烯半球形帽子盖上。
试验Ⅶ
在未造瘘和造瘘的小牛中试验实施例17的装置。用球注射器给两头造瘘小牛每头引入两个装置，到14天间隔时取出、洗净、擦干并称重。根据重量损失计算的苯硫哒唑剂量如下：
实施例18-21
用苯硫哒唑作为药剂制备约四批杀虫剂的装置，用25%的100%纯的磨细的苯硫哒唑和75%的聚合物很好的混合，如制备方法1所述的进行制备，应用两种不同分子量的聚合物，例18和19用的聚合物平均分子量为2730，而例20和21的平均分子量高为4275。
药和聚合物被混合，制成粒状，并如上例17中所述的一样挤压，芯子切成58mm长，管为50mm长的304型无缝不锈钢管，和上例所用的管一样的内径和外径。芯子用两种热熔的密封剂之一来安装到管中，例18和20用Allied CH-35，而例19和21所用的Eastobond A-33TS，装置的末端用砂轮磨平，它们的顶端具聚氨基甲酸乙酯的38%开口率的半球形的端盖。
实验Ⅷ
在美国的Indiana州，在造瘘牛犊中进行实验例18-21的装置，牛用改善的牧草放牧，并可以自由饮水，并对它们保持适当的治疗以维持它们的健康。下表所示在实验期间，从动物中取出这装置，并洗净，如上例所做的一样干燥、称重，实验结果如下表报导的用每天释放的苯硫哒唑的毫克数来表示，计算这期间的重量。
表Ⅷ
治疗
实验期间苯硫哒唑的平均释放
率的毫克数/天±标准差
观察 例 例 例 例
天数 18 19 20 21
14 22±6（5） 28±10（5）
观察 例 例 例 例
天数 10 19 20 21
29 83±10（5） 82±16（5） 54±5（5） 64±13（5）
43 77±9（5） 79±26（5） 43±8（5） 44±9（5）
55 108±12（5） 108±23（5） 48±6（5） 57±12（5）
73 102±25（5） 120±44（5） 71±7（5） 66±11（5）
86 130±23（5） 127±35（5） 74±22（5） 78±13（5）
107 （0） （0） 50±6（5） 57±11（5）
实施例22-23
这些实施例的装置是50毫米长，无端盖，所含的芯子包括40%的90.4%纯度的莫能菌素钠盐，聚合物是上述制备方法1中的类型，其平均分子量为3000。聚合物和粉末状的莫能菌素很好的混合。象上述例7-8中所述制成粒状，并压制成芯子。将热熔的密封剂注入到这种装置的环隙中，这种密封剂在例22中是Eastobond A-110S，而在例23中为Allied CH-35。这种管是304型无缝钢管，尺寸如上例所述。这些装置用磨擦带磨平端面。
实验Ⅸ
例22和23的装置用球注射器放入到造瘘的牛犊中，每个牛犊放入二个装置，每批用五个装置，在Indiana州中心的牧物中实验阶段能食到改良的牧草，并适当照料和治疗，以保持健康，这种装置能像上面例子中一样取出，称重、计算观察期间的释放率如下表，用每天释放的莫能菌素钠的毫克数，加、减标准差来报导。
有时候，不是所有的装置都称重，因为进行试验者不能在大量的造瘘牛犊中寻找到所有的装在瘤胃中的装置。
表Ⅸ
实验期间莫能菌素钠的平均释放率的毫克数/天±标准差
观察 治疗
天数 例22 例23
28 67±4（11） 81±7（10）
42 74±7（11） 78±11（11）
56 96±16（11） 89±9（11）
73 110±15（9） 84±8（10）
84 146±60（10） 85±13（12）
100 - 205±62（10）
实施例24-26
一组装置做成50毫米长，304型无缝不锈钢管，具内径30毫米，外径35毫米，芯子含有40%的92.3%纯度的莫能菌素纳，和60%的聚合物，具体地像制备方法1中所制备的一样，而其平均分子量为3500。这种莫能菌素和聚合物混合，如例7-8中所述的压制成粒。然而，一些芯子外径突出至31毫米。然后，将其加工成25.4毫米的直径。这种装置具有加工成的芯子，如例26一样，其他的则用铸成的芯子。
芯子像前例中已述的那样，用注入热熔的密封剂安装到管内。密封剂在24例中是Allied CH-35，而在例25和26中为Eastobond A-110S。这种装置安装到和管一样长的清洁的芯子后，用磨擦带磨端面，不戴端盖。
实验Ⅹ
例24-26的装置在造瘘的牲畜中做实验，这种牲畜用Indiana州中部的改良的牧草，进行喂养。并适当的治疗和照料，保持这些牧畜的健康。每个动物用球注射器给两个装置，每批十个装置用于这实验。这种装置定期取下，如前例中所述的一样进行检查，结果如下：
表Ⅹ
实验期间的莫能菌素纳的平均
释放率的毫克数/天±标准差
观察 例 例 例
天数 24 25 26
14 46±25（9） 27±19（9） 40±16（10）
28 105±27（10） 87±26（9） 93±19（9）
42 98±22（10） 86±43（9） 65±25（9）
63 94±34（8） 125±21（9） 150±32（9）
70 129±76（8） 238±70（9） 305±96（9）
84 122±19（8） 123±27（8） 156±52（9）
98 85±14（8） 192±28（8） 162±24（2）
实施例27-32
做六个不同类型的A组装置，每个装置都用相同的芯子，聚合物如制备方法1中所制备的，它的平均分子量为3700，60%的聚合物和40%的87.3%纯度的莫能菌素纳混合，芯子如例1-6中所述的制备，用Allied CH-35密封剂装到此管中，这种管如下所列：
例27：低碳钢
28：浸镀磷酸锌的低碳钢
29：304型不锈钢
30：镀镍的低碳钢
31：涂环氧树脂的低碳钢
32：涂黑色的聚氯乙烯增塑溶胶的低碳钢
所有的管为50毫米长，30毫米内径和35毫米外径。如上述图1和2一样用具38%开口率的聚氨基甲酸乙脂的端盖。
实验Ⅺ
例27-32中，此装置用美国Indiana州中部的造痿的牲畜在冬天进行实验。给每个动物口服送入两个这种装置。这种牲畜用干草和饲料混合饲养，因为牧草饲料在冬天不好用，并进行必要的照料以维持牲畜的健康。隔一定时间，装置从动物蜂窝胃中取下，如上述实验中一样干燥、称重，像上述实验一样，下表报导其释放率。
表Ⅺ
实验期间莫能菌素纳平均的
释放率的毫克数/天±标准差
观察天数
例 56 84 116
27 81±29（9） ＊ ＊
28 71±12（9） ＊ ＊
29 42±8（10） 58±19（10） 77±8（10）
30 44±3（10） 59±10（10） 89±7（10）
31 42±4（10） 53±3（10） 77±5（10）
32 44±4（8） 41±12（8） 91±18（10）
＊例27和28都在实验56天时取结果，因为由于从芯子的壁中掉下的聚合物的水解作用，而使上述实验失败了。
实施例33
制一批有端盖的装置，一般如制备方法1和例1-6中所述的一样制备芯子。聚合物的平均分子量为3700，40%的本质上纯的莫能菌素纳加到聚合物中，如例1-6中所述的不锈钢管，Allied CH-35密封剂注射到管子和芯子中间2.5毫米的环隙中，如图1所设计的，芯子的末端具槽沟，用以保持聚氨基甲酸乙酯的端盖。
实验Ⅻ
例33的装置用喂食三种不同饲料的具痿管的牲畜进行实验，如下表所示。在间隔期间，此装置从动物的瘤胃或峰窝胃上取下，如上述实验所述被干燥并称重。下表报导的如前述实验所用的同样的方式的释放率。
表Ⅻ
实验期间莫能菌素的平均释
放率的毫克数/天±标准差
饲料 观察天数
0-33 33-56 56-88 88-112
青饲料 34±7 69±12 78±14 118±23
谷物 24±10 68±12 46±20 156±22
干草块 20±5 63±9 60±10 112±16
实施例34-36
除了聚合物的平均分子量为下列范围：例34，4000;例35，3600;和例36，3200以外，根据例33中的一般计划制做一大批这种装置。
实验ⅩⅢ
例34-36的装置用喂饲下列八个州的牧场的牲畜进行实验，此八州为Colorado，Illinois，Nevada，Nebraska，Texas，Kansas和Indiana在一定的间隔由瘤胃切开术取下装置，释放的莫能菌素如上述实验一样，测定其失去的重量，已经汇合了由不同的点回收的装置，经统计学处理制出下表，许多装置的数值汇合求出每个平均数，标准差放在数值后面的括弧内。每次治疗天数的间隔是一个接近的数，看出其程度，因为不是所有的装置在相同的治疗的天数中被回收。例如，0-150天期间，实际包括从149-160天中回收的装置的数据。
表ⅩⅢ
实验期间莫能菌素纳的平均释放
率的毫克数/天±标准差
观察例
天数 34 35 36
0-56 70±6（20） 80±4（14） 85±6（14）
0-98 77±6（14） 87±11（17） 92±5（16）
0-140 76±8（14） 90±8（16） 90±7（18）
0-150 90±8（48）
0-175 89±2（72）
实验ⅩⅣ
本实验报导为例34-36的装置，对整个的牲畜进行给药，这种牲畜限定给不同的谷物和粗饲料，它们在四个不同的州，Idaho，Nebraska，Nevada，和Missouri，除了饲料不同外，用上述实验ⅩⅢ所述的方法进行实验，数据以相同的方式表示。
表ⅩⅣ
实验期间莫能菌素钠的平均释
放率的毫克数/天±标准差
观察例
天数 34 35 36
0-56 63±4（8） 72±6（8） 79±3（8）
0-98 68±5（8） 84±5（8） 88±2（8）
0-140 72±6（8） 82±4（8） 87±6（8）
0-150 89±9（32）
实验ⅩⅤ
例35的装置是用于一组在Indiana州中部提供的牲畜，把60个装置用于以牧草为饲料的牲畜，20个装置是用于以定食谷物为饲料的牲畜，这些装置在大约152天后取下，释放的莫能菌素的平均值由失去的重量来测定，在吃牧草的牲畜中释放的莫能菌素的平均值为94±4毫克/天，而在吃谷物的牲畜则为78±6毫克/天。