本发明是关于新型药物那多克罗眠耳钠盐及其药剂的制备方法。 在英国专利No 2，022，078说明书中，叙述了大量的吡喃喹啉衍生物，其中包括有用的称作防喘哮病的吸入法预防剂，是以单位剂量从0.01到10毫克的用量与粗乳糖混合而配成。该专利也揭示了这种9-乙基6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-吡喃-〔3，2-g〕-喹啉-2，8-二羧酸的二钠盐。已知这种盐通常称作那多克罗眠耳钠盐，或者称作TILADE（TILADE是注册的商标）。
人所共知，制备医药上用的吸入法药物须要制成精细的颗粒，这些精细的颗粒通常是把较大尺寸的药物颗粒经过粉碎或者磨细而成。一般用来粉碎和磨细的机器就很有效，并且用一次性磨碎粉细处理即可达到降低物质的颗粒尺寸的目的。
的确，在二次通过研磨机之后，由于最细的颗粒在体系中消耗，则产品的总的平均直径会增加，我们也试图把那多克罗眠耳的钠盐，用空气分级的方法来产生很细的颗粒尺寸。不过产品的平均颗粒尺寸要比起始原料大。因此，我们发现，想把那多克罗眠耳的钠盐作成通常所得到的很细的适宜颗粒尺寸是极为困难地。
目前，我们已经发现那多克罗眠耳的钠盐特别适用于作为一种加压的悬浮微粒组成，我们也发现了这种化合物的新型水合物及其精细颗粒状的存在形式。
按照本发明，我们提供了一种含有那多克罗眠耳钠盐的药物组成，和一种药物上适用的液化的气体溶液喷射药。
这种那多克罗眠耳钠盐最好是能分成很细的颗粒，例如，其总平均直径在0.01到10微米之间。最好是那多克罗眠耳钠盐的总平均直径要小于4微米，特殊的要小于3微米，最好是达到2.8微米。我们也推荐，其直径大于10微米的粗颗粒，按重量计算不要大于50%，并且最好是直径小于6微米的颗粒按重计算不小于90%，那多克罗眠耳钠盐的水合物形式，最适宜的含水量为3～8%W/W水（与通常的气溶胶的作法相反。最好是3～6%W/W水（译者注：W/W表示有效组份在100克溶剂中的总数）。
本发明中，新型的和具有特征的那多克罗眠耳钠盐含有水量小于50%W/W，最好是3～4%，特别好的是大约3.5%w/w。这种水含量的产品可以通过把含水量较高的物质用干燥的方法来作到。例如：在温度为80°～150℃，干燥8～15个小时，最好是在100℃到120℃，特别以105℃为最好。
我们推荐组成中所含有的磨成细粉的那多克罗眠耳钠盐含量以0.5～12%为宜，最好是0.5到10%，特别以0.5到5%为宜，例如1到3.5%。
我们还发现，那多克罗眠耳钠盐以两种不同形式存在，其A型物是最稳定和须要的存在形式。其颜色为淡黄色，该那多克罗眠耳钠盐的A型物，其粉末状物含有总水量为10w/w时，用罗维邦德色调器测定其黄色读数低于2.0%，最好是0.8到1.8，A型物具有较低的读数如：在罗维邦德色调器中的蓝色和红色的标度中，其读数小于0.2，最好是零。
A型物质也含有结合水（即：含量在3到4之间如：大约为3.5%w/w的水），其所含有的结合水的量，在不破坏化合物组成的情况下在大气压力下即使用充分的干燥过程也不易很快的去除，在A型物中含有结合水，是其最大的特征。
对A型物中所含的结合水的量，其量好的鉴定方法是利用热解重量分析法，在该方法中，对于被试验的样品以稳定的速率增加温度，并相对于时间，记录样品重量的变化，含有结合水的样品，其热解重量分析图形是不连续的，例如：当5毫克样品，在温度以每分钟增加20度的速率增加时，在100℃到160℃，其重量不变，在图形上显示出一个平稳段。
A型物也可以用粉末X-射线衍射图形来进行鉴定，该图形在27°和34°衍射角度显示出明显的和分开的波峰。其典型波峰在28.5，在29.5°到30°（重合）和32°到33°（重合），这些峰表示该物质是成结晶状的。
A型物，在红外光谱测定中，其总的含水量为10%w/w时，在3500cm-1处有一凸峰。
除A型物之外，还含有不受欢迎的B型物，其颜色成为暗黄色，即其总的含水量为10%w/w时，用罗维邦德色调器进行测定，给出黄色读数2或大于2。B型物不含有结合水，用热解重量分析方法给出一个基本上连续的图形。在粉末X-射衍射图形中，B型物不显示明显的波峰，从而表明，该B型物是非晶态的。
当物质的总的含水量为10%w/w时，B型物在红外光谱图形波数为3500cm-1处，不显出凸出的波峰。
B型物是组成中不受欢迎的成分，在组成中，它有可能自身转化成A型物（有时，是在相当长的时间之后），不过也不一定发生这种转化如果发生这种转化，则会结合而产生坚硬的，难以加工的，其颗粒尺寸大于起始物料的块状物，即当那多克罗眠耳钠盐用于药物组成中，如作为气溶胶的药物组成，如果发生上述变化，则会产生较高的有害杂质。
我们已经发现不论是A型物还是B型物的制备那多克罗眠耳钠盐的方法。特别是A型物的派生物，很适于用研磨方法制备出非常细的颗粒物质。
按照本发明，我们进一步提供制备那多克罗眠耳钠盐的方法，特别是适于研磨或磨细的A型物的派生物。该成分包括那多克罗眠耳钠盐与水形成的水溶液及可以溶混的导致生成沉淀的溶剂的混合物，其中那多克罗眠耳钠盐（按重量计算）∶水（按体积计算）∶导致生成沉淀的溶剂（按体积计算）分别为1份∶2到5份（最好是3份）∶10到25份（最好是10到20份，特别适宜的份数是18份）。
在开始的水溶液中，（在混合之前），其导致生成沉淀的溶剂用量相对于每份按重量计算的那多克罗眠耳钠盐，按体积计算最多可达到10份，最好是3到8份，例如用6份，该导致生成沉淀的溶剂中的存留物可以用来沉淀那多克罗眠耳的钠盐。
对于那多克罗眠耳钠盐，所用的导致沉淀的溶剂应该是只能允许少量的那多克罗眠耳钠盐溶解在含有该溶剂的最后生成的水溶液混合物中适宜的导致生成沉淀的溶剂包括低分子的烷基酮，及含有2个碳原子的烷基醇，例如乙醇，或者最好是丙醇，尤以异丙醇为最好。异丙醇作为溶剂，其最有利之处在于，那多克罗眠耳钠盐在其中不易溶解。
水溶液，其PH值最好在5.0到7.5之间。
那多克罗眠耳钠盐在其最后形成的混合物中的浓度必须足够低，以适于对该混合物进行充分的搅拌，但是不能低于有关的体积所应该包含的量及通过溶解过程所损失的那多克罗眠耳钠盐的量，而变的不经济了。
我们的特别推荐，在温度为55℃到85℃使用那多克罗眠耳钠盐水溶液，最好是温度大约为65℃到75℃，在混合之前，所用的导致生成沉淀的溶剂的温度为25℃，或者低于25℃。
把导致沉淀的溶剂与水溶液混合时，例如：把溶剂加入到水溶液中最好能尽可能快的加入，即时间最多为20分钟。最好用5分钟。混合过程也可以是一个连续进行的方式，一旦发生混合，则立即搅动总体混合物，如：进行搅拌。最好对混合物加以冷却，使其温度保持在25°到45℃。例如：大约为25℃，为了尽可能使沉淀作用完全，进行混合的时间为1到5个小时，最好是1.5到2.5个小时，利用较低的温度，例如最后混合物的温度低于25℃。
溶剂相对于水的组份越低，则搅拌所需要的时间越长，并趋向于产生难于加工的膏状物和含有那多克罗眠耳钠盐的B型物。因此，最好控制这一过程，以便使其最后混合物的粘度小于2，000厘泊，最好不大于500厘泊。
可以把那多克罗眠耳的钠盐从水溶液中分离出来，例如，利用过滤的方法，接着用导致生成沉淀的溶剂洗涤，在50°到60℃干燥至恒重干燥时间例如可以从12个小时到48个小时。
导致生成沉淀的溶剂和任何溶解的或者残留的那多克罗眠耳钠盐，如果需要，可以从滤液中加以回收。另外，津液也可以再循环使用。所产生的任何B型物，也可以再循环，或者可以放置在高润湿温度的大气中，令其转变成A型物，例如：湿度可以是50%到80%，然后再除去任何多余的水份，这一过程可以在环境温度为15℃到20℃的温度下进行。经过一定的时间，例如5到24小时，其任何多余的水分皆可利用方便的干燥技术来去除。
由沉淀过程产生的经过干燥的产品，含有那多克罗眠耳钠盐A型物的针状结晶，其宽度为1.5到3.5微米，最好是1.5到2.5微米，其长度和宽度的比最多为1°比1，以针状物存在的那多克罗眠耳钠盐是本发明中新型的和具有特性的存在形式。
这种新的结晶的针状物，可以很方便的利用磨碎或研细技术提供总的平均直径小于4个微米的那多克罗眠耳钠盐，例如：可以是2到3微米。
此处，总的平均直径是指：有一半是较小直径的颗粒，一半是较大直径的颗粒，总的平均直径基本上是斯托克斯直径，可以用joyceloebl盘离心沉淀为二层，或者用线型起动光度法进行测量。（班尼斯·j和奥托魏·A，分析化学学报，4部·9卷·1972年83页到86页）。
总的平均直径小于4微米的那多克罗眠耳的钠盐在作为悬浮单元组成物和用单级液体气雾捕集器进行鉴定时（药物和制剂杂志。1973年、25补编、32页到36页，对其中所叙述的方法进行修正），与含有相类似的具有较大的平均直径的那多克罗眠耳钠盐相比较，总平均直径小于4微米时，产生较大的分散作用。该单级液体气雾捕集器，从悬浮微粒所抽取出来用了输送的正个云雾状物，通过惰性撞击作用分成二个部分，较小部分的颗粒，在气动过程中的直径要小于10微米，以这种形式存在的物品，有希望渗透到人体通气道的较深的部位。
本发明通过提供其精细颗粒占有较大比例的那多克罗眠耳钠盐，可以提供较低的药物配量和/或提供当量药物，以产生较大的和持续的药效。
此外，上述所说的沉淀过程产生的适于研磨的那多克罗眠耳钠盐，还必须从其粗制品中除去水，除去导致生成沉淀的溶剂及其所溶解的不纯物。
最好对生成精细颗粒的那多克罗眠耳钠盐产品进行彻底的干燥，例如：在其进入液体发射药介质之前，最好尽可能的使其水含量不大于3.5%w/w。
该液化的喷射药介质，其总的组成量最好配制成使那多克罗眠耳钠盐在其中不发生任何明显的溶解作用。该液化的喷射药，最好是在室温和大气压力下是一种气体，即：它的沸点在大气压力下，要低于20℃这种液化的喷射药应该没有毒性。这些可以使用的适于液化的喷射药，是二甲基醚和最多含有多到5个碳原子的烷烃，例如：丁烷、戊烷，或者低分子的卤代烷烃，如：氯代甲烷、氯代乙烷、氯代丙烷，最适合的液化的喷射药是低分子的烷烃的氟化物和氟氯化物，像以注册商标为“氟利昂”所销售的产品，上述提到的喷射药也可以作成混合物来使用这些发射药的例子是：
二氟二氯甲烷（喷射药12′）
1，2-二氯四氟乙烷 （喷射药114′）
一氟三氯甲烷 （喷射药11′）
一氟三氯乙烷 （喷射药21′）
二氟一氯甲烷 （喷射药22′）
三氟三氯乙烷 （喷射药113′）
三氟一氯甲烷 （喷射药13′）
通过使用这些化合物中的某些混合物，可以得到具有以改进蒸气压为特征的喷射药，例如：用喷射药11′与发射药12′，或者用喷射药12′与喷射药114′。例如：发射药12′，在20℃，其蒸气压力为570k巴（绝对值）。喷射药114′，在20℃，其蒸气压为180k巴（绝对值）。可以把上述两种组分按不同的比例进行混合以形成一种所需要的具有中间蒸气压值的喷射药。我们所推荐的这些组分不包括一氟三氯甲烷。
所使用的喷射药的蒸气压在380和500k巴（20℃）比较理想，最好是在410和470k巴（绝对值）（20℃）像这样的喷射药混合物使用金属容器是安全的和适用的。另外，像喷射药12′与喷射药114′，或者喷射药12′喷射药11′的混合物，或者用喷射药12′与喷射药11′和喷射药114′的混合物，在20℃，其绝对蒸气压值在230到280k巴的范围内，使用特殊的强化的玻璃容器是适用和安全的。
组成中还可以含有表面活性剂，这种活性剂可以是一种液体或者固体的非离子型表面活性剂或者可以是固体的阴离子表面活性剂，最好是以钠盐形式存在的固体阴离子表面活性剂。
最好的固体的阴离子表面活性剂是二辛基一磺酸琥珀酸钠。
所需要的表面活性剂的用量与悬浮物的固体含量和固体的颗粒尺寸有关。一般，按悬浮体固体含量的重量来计算，仅须5～15%，最好用5%到8%，我们已经发现，在某些条件下，当组成物由加压容器释放出来时，使用固体的阴离子表面活性剂比使用液体的非离子型的表面活性剂，其药物的分散性要好的多。
当使用液体的非离子的表面活性剂时，其亲水-亲油平衡值（HLB）须小于10，该HLB比值是一个经验数据，该数据提供了某种表面活性的标准，HLB越低，表面活性剂的亲油性越大，相反，HLB越高表面活性剂的亲水性越大。通过WC Griffin在化妆品化学杂志，卷1，No5，311页到326页（1949）中所叙述的胶体化学及其鉴定方法，是人所共知的了。最好使用HLB为1～5的表面活性剂。
也可以使用表面活性剂的混合物，只要这些混合物的HLB比值符合上述范围就可以用。
那些在发射药中能够溶解或有分散性的表面活性剂是有效的表面活性剂。喷射药中的表面活性剂的溶解越好，则其效果越好。
按照总组成的重量计算，我们推荐液体的离子表面活性剂的用量为0.1到2%，最好是0.2到1%。这样的组成在贮存时有较大的物理稳定性。
可以使用的液体非离子表面活性剂是酯，或者是含有6到22个碳原子的脂肪酸的部分的酯。像己酸、辛酸、月桂酸，十六烷酸，十八烷酸，亚油酸、亚麻酸、油硬脂、和油酸与脂肪族的多元醇，或者它的环酐，像这样的如：1，2-亚乙基二醇、甘油、赤藓醇、阿糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇生成的己糖醇酐，（出售的脱水山梨糖酯，其商标为：‘span’，称作山梨糖醇酯），及这些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯的衍生物。也可以用混合的酯类，像天然的廿油酯。最好的液体非离子表面活性剂是脱水山梨糖醇的油酸酯，例如，用于出售的商标为Arlacdc′（称作脱水山梨糖醇倍半油酸酯）‘Span’80（脱水山梨糖醇单油酸酯），和Span 85′，（脱水山梨糖醇三油酸酯）。其它可以使用的特殊的液体表面活性剂的例子是：
脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇四油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇五油酸酯，和聚氧丙烯甘露糖醇二油酸酯。
可以提一下的一种液体非离子表面活性剂是卵鳞酸酯，如大豆中卵鳞脂，是从大豆中萃取出来的植物卵鳞酯，但是卵鳞酯并不是理想的表面活性剂。
我们特别推荐在喷射药12和114中，含有脱水山梨糖醇或山梨糖醇酯，如山梨糖醇三油酸酯。
喷发射药12与喷射药114之间的比，最好在2∶1到1∶1的范围内，尤以按重量计算为1.5∶1为好，即最好喷发射药12的量大于喷发射药114的量。
与上述所说的医学上通常用的悬浮技术相反，我们推荐使用那多克罗眠耳钠盐的水合物形式。也推荐组成中水的含量在500ppm到3，500ppm的范围内。开始制备的组成中，最好是使其水含量在较低的范围内，因为在贮存时，其水含量会趋向于增大。
与所说的那多克罗眠耳钠盐的干燥粉末组成（包括乳糖）相比较，用那多克罗眠耳钠盐的加压气溶胶组成，其优越性在于可便于患者使用和可以用较低的剂量。（从而可以避免任何可能的副反应）。
我们推荐含大约8毫升到30毫升的密封装置，例如，用通常的10毫升的悬浮压力装置，该装置最好装有阀门，能输送单位剂量在0.025毫升和0.25毫升之间的组成物，最好是0.05到0.1毫升，我们推荐所输送出的那多克罗眠耳钠盐的含量是1，2或者4毫克，用这些药物的量作为单位剂量。
本发明中的组成可以由不同的组分混合而制备。其制备是在一定的温度和压力下，在该温度和压力下，要使其喷射药为液相，而那多克罗眠耳钠盐为固体相。
制备本发明的组成和密封装置时，装有阀门的容器装满含有以悬浮状态存在的精细颗粒状的那多克罗眠耳的喷射药。
容器首先装入称量的干燥的那多克罗眠耳钠盐，该那多克罗眠耳钠盐已经研细到予定的颗粒尺寸，或者是装入在冷却的液体喷射药中的粉末悬浮体，容器也可以用通常的冷却装入方法把粉末和喷射药入容器中或者是把粉末状物悬浮在喷射药组成中，喷射药在容器中，在高于室温的情况下沸腾，容器的阀门在适当的位置封闭。并且可用压力通过阀门喷咀装入配重的发射药。
另外，也可以制备大量的组分，该大量组分可以通过阀门装到容器中，整个制备过程最好小心进行，不要吸入水分。在操作阀门时，粉末会在推进剂的气流中分散，喷射药汽化，从而使干燥粉末成为气溶胶。
本发明的组成可用来处理大多数哺乳动物中的过敏性情况，如：用于通气障碍的吸入处理上，象哮喘病，或过敏性鼻炎（枯草热）。最好是口服或鼻吸入法，最适宜于对人的治疗。
本发明通过下列实例进行说明，但并不限于下述内容的方法。
实施例1
方法：
在温度为-40℃，在带有高分散性的搅拌器搅拌情况下，把脱水山梨糖醇酯悬浮于喷射药12中（喷射药12此时的用量最多是其本身用量的一半），然后把那多克罗眠耳钠盐加入到上述分散体系中，并很快的分散，然后在-50℃加入剩余的喷射药12，接着在-50℃冷却条件下，加入喷射药114，把所生成的混合物装入有阀门的管形瓶中，例如所用的阀门是计量阀，以作为限制用量用。
配料：
那多克罗眠耳钠盐（A型物）含有3.5%的结合水，
总平均直径小于3微米 0.270
脱水的山梨糖醇三油酸酯 0.091
喷射药114 7.099
喷射药12 10.649
18.109
稳定性：
带有计量阀和含有上述组分的一次配料的小瓶，依次在5℃，25℃27℃放置18个月，观察
（a）每一喷射范围内所悬浮的那多克罗眠耳钠盐的量
（b）在喷雾状中，其精细颗粒的含量
（c）那多克罗眠耳钠盐的结晶尺寸。
结果，在观测时间内，所观测到的上述内容没有变化。
实施例2：
20克那多克罗眠耳钠盐溶解在60毫升去离子水和180毫升异丙醇中，在81℃加热回流然后进一步加入190毫升异丙醇（温度为25℃）进行搅拌。然后把晶体的膏状物在空气中冷却，并搅拌，直到达到25℃，然后把此晶体用特丽纶滤布在瓷漏斗上进行过滤，滤饼用相同体积的异丙醇洗涤，再进行过滤，滤饼在烘箱中在温度为60℃，在大气压下，干燥至恒重。
实施例3
1000克的那多克罗眠耳钠盐溶于3升去离子水和6升异丙醇中温度为30℃，然后把混合物加热到回流温度。进行搅拌，使其全部溶解，把所得到的溶液稍微冷却到75℃，然后尽快加入12.5升冷却到-8℃的异丙醇，大多数那多克罗眠耳析出并产生淤浆，把淤浆搅拌使其冷却到25℃大约一小时左右，沉淀进一步析出，淤浆的温度保持在25℃，把淤浆过滤，尽可能去除母液，然后在60℃干燥至恒重。
实施例4
20克那多克罗眠耳钠盐，与60毫升去离子水，180毫升异丙醇，在700毫升反应烧瓶中进行混合，混合物用锚式搅拌，（为每分钟120转数）烧瓶装有水冷凝器，以防止异丙醇蒸汽逸出，这样得到的溶液回流10分钟，使其它全溶解，然后把那多克罗眠耳钠盐热溶液冷却到75℃，接着大约20秒钟内加入190毫升温度为8℃的异丙醇，把所得到的淤浆用锚式搅拌器进行搅拌，在反应烧瓶中冷却到20℃冷却时间为45分钟，在整个时间内，该结晶淤浆物呈淡黄色，为自由流动状态。把此淤浆用特丽纶滤布在瓷漏斗中进行过滤，用50毫升的异丙醇洗涤，在温度60℃的烘箱中干燥至恒重。
把这样得到的干燥物被Apex研磨，在流体能量研磨下以降低其颗粒尺寸，这样得到的有一定颗粒尺寸的那多克罗眠耳钠盐，用Joyce-Loebl盘离心方法进行分析。
用此方法，在实验室进行沉淀的反应中，可以得到四种其总平均直径为2.5，2.5，2.8，2.8微米的颗粒产物，这些产品用例1所说明的方法，从50微升的阀门，可以给出大约26%到33%的气溶胶。其分散作用可以由单程液体气雾捕集器进行测定。
实施例5：
20克粗那多克罗眠耳钠盐与60毫升去离子水，和120毫升异丙醇在700毫升的烧瓶中进行混合。混合物用每分钟转数为120的锚式搅拌器进行搅拌，并加热到沸点。溶液回流10分钟以保证其完全溶解，然后冷却到75℃。在此温度下，加入250毫升温度为-8℃的异丙醇。把所得到的淤浆按例4的方法，用锚式搅拌器进行搅拌，并在空气中冷却至25℃，在此温度下把淡黄色和自由流动的淤浆在瓷漏斗上进行过滤，滤涤和干燥。
实施例6：
20克粗的那多克罗眠耳钠盐与60毫升去离子水和180毫升异丙醇在700毫升的反应烧瓶中进行混合。混合物用每分钟转数为120的锚式搅拌器进行搅拌，并加热到大约80℃的沸点温度。溶液回流10分钟，然后冷却到75℃，进一步把温度为15℃的140毫升的异丙醇加入到上述溶液中，所得到的混合物的温度为66℃，然后按照例4的方法把得到的淤浆进行搅拌，并在一个冰/盐/异丙醇中冷却到22℃冷却时间30分钟，得到一种厚的、亮黄色的淤浆，该产品的粘度大约为20，000厘泊。把此淤浆按例4的方法进行过滤，洗涤和干燥，该产品不含有结晶水，即是B型物。
实施例6说明了不受欢迎的厚的结晶淤浆的制备过程，即：在溶液混合物中用量比较少的异丙醇，在冰浴中很快冷却到25℃以下。例2到5是制备那多克罗眠耳钠盐的A型物的方法。
实施例7：
（a）大约5毫克的那多克罗眠耳钠盐的两个样品，用热解重量分析方法进行测定，以每分钟20℃的速率记录其结果，图1表示A型物的图形，图2表示B型物的图形。
（b）那多克罗眠耳的A型物和B型物的红外光谱图依次由图3和图4来表示（该那多克罗眠耳含有10%w/w的水）。
（c）A型物和B型物的粉末X-射线谱线，依次由图5和图6来表示。