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1、(10)申请公布号 CN 102947462 A (43)申请公布日 2013.02.27 CN 102947462 A *CN102947462A* (21)申请号 201180022593.6 (22)申请日 2011.05.05 61/331,782 2010.05.05 US 61/331,787 2010.05.05 US C12Q 1/00(2006.01) (71)申请人 贝克曼考尔特生物医学有限责任公 司 地址 美国华盛顿哥伦比亚特区 (72)发明人 理查德A托马斯 迈克尔WJr布罗许 老迈克尔L布罗许 欧内斯特R托马斯 迈克尔A托马斯 (74)专利代理机构 上海市华诚律师事务。
2、所 31210 代理人 谈晨雯 (54) 发明名称 诊断器械和流程 (57) 摘要 具有能够运行标准化免疫监控面板的细胞分 析系统的诊断器械。该系统能够包括通过连续流 程的自动化和一体化标本取样方法。该器械可包 括探针清洗台、 程序机、 盒式自动装载器、 条形编 码系统和 / 或密封区域公共接口。提出用于器械 和流式细胞器质量保证的改善的最佳化测试。提 出的方法分析用于测定器械性能和 / 或样本质量 的群体分离。该方法也可使用群体分离来测定样 本和 / 或运行质量。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.11.05 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2011/。
3、035417 2011.05.05 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/140387 EN 2011.11.10 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 4 页 按照条约第 19 条修改的权利要求书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 4 页 按照条约第19条修改的权利要求书 2 页 1/2 页 2 1. 一种用于诊断管中流体的具有流式细胞器的诊断器械， 所述诊断器械包括 ： 探针载体 ； 与所述探针载体耦合的探针 ； 多个管盒， 各管盒配置容纳多个其中包含流体的管 ； 以及 用于容纳管。
4、盒队列的管盒装载器 ； 其中所述诊断器械指导所述管盒装载器的自动化操作以及没有用户干预下的诊断， 所 述自动化操作包括 ： a. 在所述队列中选择管盒 ； b. 将所述选择的管盒展示至单 - 轴探针载体， 用于抽吸在一个或多个管中所述流体的 样本 ； 以及 c. 分析所述流体样本。 2. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械进一步配置以在测定之前制备所述 样本， 其中所述制备包括振荡、 加入试剂、 和孵育的至少一种。 3.权利要求2所述的诊断器械， 其中当将新管盒展示至所述单-轴探针时， 可进行至少 一部分所述制备。 4. 权利要求 2 所述的诊断器械， 其中所述制备可包括分开所述。
5、样本为多个样本部分用 于进一步个别制备和测定。 5. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述选择步骤基于优先次序， 所述优先次序通过 预先 - 定义或通过操作人员指定的参数自动化测定。 6. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械进一步包括用于协调所有组分移动 的处理器。 7. 权利要求 6 所述的诊断器械， 其中所述处理器进一步配置以追踪孵育时间。 8. 权利要求 7 所述的诊断器械， 其中所述处理器进一步存储和分析通过所述流体测定 收集的数据， 所述数据测定包括分类、 验证、 与已知值比较、 生成报告、 和发出警告的一种或 多种。 9. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述。
6、管盒装载器配置在所述装载器的上端接纳管 盒以及在所述装载器的下端沉积经取样的盒。 10. 权利要求 9 所述的诊断器械， 其中所述管盒装载器配置以堆叠方式水平容纳所述 管盒， 直至将所述管盒展示至所述探针载体。 11. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中可同时使用多个管盒装载所述管盒装载器， 使得 在所述诊断器械进行其诊断同时操作人员可进行其他工作。 12. 权利要求 1 所述的诊断器械， 进一步包括用于插入诊断用管的旋转托盘。 13. 权利要求 12 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械配置以在从新管盒取样之前取样 放置在所述旋转托盘中的管。 14. 一种在管中取样和诊断流体的方法， 所述方。
7、法包括以下步骤 ： 装载在管盒装载器中管盒， 所述管盒配置容纳多个管 ； 将所述管盒移动至处理区域 ； 摇摆所述管盒使得在所述多个管内封装的流体均匀化 ； 定位所述管盒使得探针可从所述管之一取样流体 ； 权 利 要 求 书 CN 102947462 A 2 2/2 页 3 将所述探针朝向所述管盒移动以及取样来自选自所述管之一的流体 ； 取所述取样的流体以及将其沉积在孔中 ； 将所述探针移动至探针清洗平台 ； 使用所述探针以取样适当量的试剂 ； 将所述试剂沉积在所述孔中 ； 以及 设置计时器以计时所述流体和试剂的反应。 15. 权利要求 16 所述的方法， 进一步包括使用旋转托盘来朝向诊断取样区。
8、域转动所述 孔的步骤。 16. 权利要求 16 所述的方法， 进一步包括在第一次样本与所述试剂反应同时开始新管 的取样以及重复工序的步骤。 17. 权利要求 16 所述的方法， 进一步包括通过单独的入口点插入管的步骤， 指定这些 管取样以及在待定管盒之间的诊断容纳在所述管盒装载器中。 18. 一种用于诊断管中流体的具有流式细胞器的诊断器械， 所述诊断器械包括 ： 探针 ； 多个管盒， 各管盒配置容纳多个其中包含流体的管 ； 以及 用于容纳管盒队列的管盒装载器 ； 其中所述诊断器械指导所述管盒装载器的自动化操作以及随后行动， 使得操作人员无 需在平台之间移动管以完成诊断。 19. 权利要求 18。
9、 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械进一步配置以在测定之前制备所 述样本， 其中所述制备包括振荡、 加入试剂、 和孵育的至少一种。 20. 权利要求 2 所述的诊断器械， 其中当将新管盒展示至所述单 - 轴探针时， 可进行至 少一部分所述制备。 权 利 要 求 书 CN 102947462 A 3 1/8 页 4 诊断器械和流程 背景技术 0001 本发明通常涉及诊断器械和用于诊断器械的质量保证系统， 以及更具体而言， 涉 及具有诸如流式细胞器的光谱分析仪的细胞分析诊断器械及其质量保证系统。 0002 发明概述 0003 在本领域中使用流式细胞器的细胞分析器械是已知的。例如， 参见通过引用合并。
10、 到本文中的序号为 11/825,523 的美国专利申请。流式细胞器引导颗粒流通过通过感应区， 在感应区中能够通过光束来激励颗粒。光束使颗粒发荧光和 / 或散光， 并且发射的光由滤 波器分离成电磁 （EM） 光谱的部分。通过研究经滤波的 EM 光谱， 能够进行细胞含量的分析， 并且能够报告一些特性和值。 0004 在一个图示的实施方案中， 所提出的系统涉及基于荧光的细胞分析系统， 其能够 运行标准化的免疫监控仪表板。所提出的系统在单个紧凑的器械中组合了自动标本 / 样本 制备 （例如， 血液样本、 骨髓、 组织、 血清、 尿、 滑液、 脊柱、 腹膜、 复合物、 或任意其它类型的流 体或样本） 。
11、和分析。单个器械提供了改进的精度、 最小临床交互 （以及因此最小临床训练） 、 更快的处理时间以及范围从单样本到多样本处理的处理选项。有利的是， 可以连续地处理 并分析多个样本。 0005 可以设置标本自动装载器以用于中等至高等容量的检验室。 根据本文公开的实施 方案， 临床医师可将样本管装载到系统中 （或者通过自动装载器或单样本插通前门） 并且走 开， 无需跟踪。 例如， 因为单个器械能够以待执行测试所需的精准次序和时间来执行全部那 些步骤， 所以临床医师无需返回而在制备和分析器械以及计算机之间转移样本。 另外， 所提 出的系统允许对每个样本进行多种类型的测试， 而不放缓或影响对毗邻或随后样。
12、本执行的 测试。例如， 假设样本 A 可接受分别需要持续 5 分钟、 7 分钟和 15 分钟的测试 4、 5 和 6， 而 假设样本 B 可接受分别需要持续 5 分钟、 10 分钟和 8 分钟的测试 4、 7 和 8。 0006 利用所提出的装置， 可以同时装载假设样本 A 和 B （以及其它样本） ， 并且可以所接 收到的次序来开始样本制备。制备后可进行样本分析， 以使得在样本 B 结束其制备时样本 A 可以开始分析。与不同样本制备和分析相关的所有动作可无需临床医师干预来进行。而 且， 获得可报告结果的数据分析为自动化的 （即关口、 区域、 和光标的设置以及可疑结果的 标记或通知） 0007。
13、 而且， 临床医师可以随时插入附加样本， 并且这些样本可根据临床医师的需要推 进到在自动装载器中等待的任何样本上方。简而言之， 用于可在任意时间将样本输入所提 出的装置， 并且通过所提出的装置来处理反应定时、 分析定时、 以及所有其他顺序。因为各 样本可具有完全不同的参数组、 反应时间、 试剂、 以及待进行的分析， 所以所提出的装置将 根据应用至样本和期望测试的具体要求来追踪各样本的所有这些数据和过程。 0008 在另一示出的实施方案中， 可将质量保证系统应用至基于荧光的细胞分析体系， 其能够运行标准化免疫检测监控面板。所提出的体系可联合自动化标本 / 样本制备 （例如 血液样本、 骨髓、 血。
14、清、 尿、 滑液、 脊柱、 腹膜、 复合物、 或任意其它类型的流体或样本） 以及例 如在单一、 紧凑型器械中可完成的分析来使用。 说 明 书 CN 102947462 A 4 2/8 页 5 0009 早期流式细胞器为定制型机器， 并且通常认为其稳定性低。 最终， 通过出售制造的 同一台器械可用于两种用途的公司来制造流式细胞器。然而， 流式细胞器依旧是非常灵敏 的器械， 并且保持器械完全对齐 （即任选最佳化） 依旧是个挑战。最终， 使用更新技术最小化 与保持器械任选最佳化相关的挑战 ； 然而， 问题依旧存在于流式细胞计量工业中， 并且大部 分流式细胞计量实验室在工序每天开始时进行测试以确认最佳。
15、化。 0010 在流式细胞器上运行测试工序通常关注确保流式细胞器可任选最佳化。 生产商和 临床医生长期依赖荧光 “珠” （亦称为 “微球体” ） 以测定流式细胞器的最佳化。简而言之， 测试显示流式细胞器是否可以检测不同类型荧光珠之间的差别。 据示出这些珠子与流式细 胞器的实际操作相关， 尽管报告的数据并不必然对待进行的临床测试明显。 0011 珠球试验之后为另一测试， 从而确保使用的试剂可恰当地运行。要求经流式细胞 器本领域培训的用户做决定 - 部分依据实验或他们自身观点 - 对于流式细胞器是否充分 “最佳化” ， 从而使它可进行当天所需要的诊断测试。 0012 对于器械和流式细胞器质量保证提。
16、出改善的最佳化测试。所提出的方法分析用 于测定器械性能的群体分离 (population separation)（使用空闲光散射器 (off light scatter)、 ECV 和 / 或荧光的软件计算） 。对于样本质量保证可使用另一方法。使用空闲散 射器、 ECV 和 / 或荧光的类似软件计算， 这些方法也可使用用于测定样本和 / 或运行质量的 群体分离。 0013 在考虑例示当前所了解的实施本发明的最佳方式的优选实施方案的下面的详述 时， 公开的附加特征对于本领域技术人员而言将变得显而易见。 0014 附图简述 0015 发明详述尤其参照附图， 其中 ： 0016 图 1 是诊断器械的。
17、一个实施方案的立体图， 其中显示的是器械与标本自动装载器 耦合， 以及该器械包括流式细胞器 ； 0017 图 2 是图 1 所示的诊断器械的部分的放大立体图 ； 0018 图 3 是图 1-2 的诊断器械的前视立体图， 示出了操作中的器械 ； 0019 图 4 是能够一次对单个标本管进行采样的诊断器械的部分的放大视图 ； 0020 图 5 是图 1-4 所示的所提出诊断器械的外壳的前视立体图 ； 0021 图 6 是另一实施方案的外壳的前视立体图， 其中标本自动装载器被移除并且标本 管插通前门 ； 0022 图 7 是根据本发明具有极好分离的两群体组数据的示图 ； 0023 图 8 是根据本发。
18、明具有极好分离的两群体组数据的示图 ； 0024 图 9 是根据本发明具有中等分离的两群体组数据的示图 ； 以及 0025 图 10 是根据本发明具有较差分离的两群体组数据的示图。 0026 发明详述 0027 在图 1-6 中示出了本公开的诊断器械 10 的形式的一个实施方案。在图示的实施 方案中， 可以看出自动装载器部分 12 具有装载于其上的多个标本盒 14。在该实施方案中， 盒 14 可装载有多个相同的标本管或小瓶 （下文称为 “管” ） 16、 各种标本管 16 或仅单个标本 管 16。然后， 盒从上面装载到自动装载器部分 12 中并且按所接收到的次序进行处理。在 可选方案这， 即，。
19、 当需要更快的单样本处理时， 标本管可直接插入可选的标本入口点即门 18 说 明 书 CN 102947462 A 5 3/8 页 6 （图 5 中可见） 并且在任何等待的盒 14 之前进行处理， 如图 4 所示。这使得临床医师可以立 即进入测试， 能够立即运行测试， 从而按临床医师的需要中断 （但是不会不利地影响） 其它 标本管的测试。另外， 可通过手动方式插入已经受损或无条形编码 （下面讨论） 的标本管。 0028 如下面详细说明的， 一旦接收到标本管 16（或标本管盒 14） ， 诊断器械 10 示例性 地执行以下步骤。可构思的是， 这些步骤可通过器械 10 来执行而无需临床医师的干预，。
20、 并 且可以根据要执行的特定测试来修改、 添加或消除步骤。 应当理解的是， 尽管在所有公开的 实施方案中讨论了血液管， 可构思出其它类型的体液和样本在公开的范围内， 并且能够在 所提出的器械 10 中进行分析。例如， 可以如下面大致所述对骨髓、 血清、 尿、 滑液、 脊柱、 腹 膜、 复合物 （plural） 以及其它类型的流体或样本进行测试和分析。 0029 在仍处于标本管 16 中的同时混合 （例如， 摇动） 样本 （在自动装载器的实施方案 中） 0030 穿透标本管 16 的盖并且对必需量的标本进行采样 0031 读取条形码 （或任何其他形式的标志 / 标识） 以确认样本 / 患者 ID。
21、 和 / 或确认 管的类型 / 尺寸 0032 匹配所需的 ID、 待执行测试以及试剂， 并且指定计算机跟踪的序号 0033 将标本 / 样本放置到收容区域 20（例如， 显示为图 1-3 中的微量滴定板） 中的选 定空管或槽中， 以进行进一步处理 0034 按适当的序列和正时添加适合的试剂以正确地制备待执行测试的样本 0035 允许样本在规定潜伏时间 （基于试剂可变） 内与试剂反应 0036 将样本分配到收容区域 20 中的多个管 / 槽中 （如果测试期望或需要） 0037 经由条形码或其它类型的跟踪装置 （例如， RFID） 来跟踪所有的样本、 盒、 试剂和 相关位置 0038 从收容区域。
22、中定时抽吸制备好的样本 / 试剂组合并且经由流式细胞器对其进行 分析 （在制备后续样本的同时） 0039 根据临床医师发起的决策规则自动验证结果或保存结果以供查看。 0040 器械 10 设计为提供自动且集成的标本采样， 意味着可以在器械 10 内且通过器械 10来执行上述步骤中的每个 （如果特定测试需要） ， 而不使用附加的诊断设备。 而且， 根据临 床医师的需求， 这些步骤可以在不与临床医师进行任何交互的情况下来完成。 然而， 应当理 解， 可配置器械 10 以在出现错误或其他情况下警示临床医生。 0041 在图示的实施方案中， 器械10使用单轴探针承载器22， 单轴探针承载器22容许在 。
23、探针承载器 22 沿单轴跟踪器 24 移动的同时来执行各种功能。例如， 探针承载器 22（以及 因此探针 26） 可定位为当探针承载器 22 处于位置 A 时从管 16 中抽取样本， 能够将样本沉 积到收容区域 20 中的位置 B 处， 并且能够在位置 C 处对试剂进行采样。如果样本放置在可 枢转盘 36 中的任意点处 （即， 用于样本的立即处理） ， 则器械 10 将感应到样本的存在并且将 其插入到在自动装载器 12 中等待处理的任何样本的前面。探针承载器 22 随后将移动至位 置D， 以使探针26能够从放置在可枢转盘36中的管进行采样。 在样本沉积以根据待执行的 特定测试所需与样本反应之前。
24、或之后 （或者之前以及之后） ， 试剂沉积到收容区域20中以及 可如下所讨论进行自身追踪。 0042 步骤可按下面的次序执行。然而， 可构思的是， 一些测试可略过一个或多个步骤， 说 明 书 CN 102947462 A 6 4/8 页 7 或者可以修改步骤从而实现期望血液测试的最佳测试结果。 0043 首先， 标本管16可装载到适用于待使用的特定标本管16的预配置盒14中。 例如， 标本管 16 可为常见尺寸 13mm75mm 的标本管， 在此情况下， 可以使用图 1 和图 3 中所示的 五管盒 14。然而， 应当理解的是， 本发明可以使用各种尺寸和类型的标本管 16， 并且可相应 地设计盒。
25、 14。盒 14 可甚至配置为保持各种标本管 16。如上所述， 各种尺寸的标本管 16 也 可以通过门 18 分别插入， 如图 5 所示。 0044 如果标本管 16 具有盖 32， 则标本管 （由盒 14 保持） 可以摇动医师血液在管内搅拌 并且使其更加均质 （为了进行更精确的采样） 。这种摇动发生于台 A 处， 并且可以看出盒 14 处于图 3 所示的其摇动后位置处。 0045 在盒 14 摇动的过程中， 可以引导探针承载器 22 移动到台 C 并且开始对适当部分 的试剂 34 进行采样以便执行测试。然而， 如果测试不构思为试剂 34 在血液样本之前放置 到收容区域 20 上， 则探针承载。
26、器 22 可以在对来自管 16 的血液进行采样之后执行该步骤。 0046 试剂 34 可以保持在小瓶中， 可以看出位于位置 C 处。然而， 试剂可以可选地或另 外保持在位于任何地点的储器中， 诸如板基座 30（图 1-2 所示） 上或者可以例如直接垂直 延伸至探针 26 的其它区域 （未示出） 中。 0047 如上所述， 诊断器械10还可设计为使得临床医师能够经由外门18插入标本管16。 为了与此适应， 管接收器38设置在所示的器械10中， 并且该管接收器可以容纳各种类型的 标本管 16 中， 包括儿科用管， 从图 2-4 中可以看粗。在图示的实施例中， 标本管 16 由可枢 转盘 36 保持。
27、， 可枢转盘 36 容许容易地接近并取回标本管 16。在图 3 所示的可选实施方案 中， 标本管 16 可由可旋转盒 40 保持。 0048 在对标本和 / 或试剂 34 进行采样期间和之后， 探针承载器 22 可移动至探针清洗 台 28， 从而能够清洗探针 26。清洗探针 26 防止交叉感染并且因此防止不精确的测试结果。 0049 在对管内 （即， 台 A 处） 的标本进行成分混合之后， 标本由探针 26 采样并且沉积到 收容区域 20 中的预定槽或管中。根据要执行的测试， 标本样本可放置于多于一个的槽或管 中， 并且可以提前抽吸出相应量的标本 （诸如血液） 。然后， 如上所述在清洗台 28。
28、 处对探针 26 进行清洗。 0050 根据在将标本样本沉积到收容区域 20 中之后是否将试剂添加到标本样本中， 探 针承载器 22 可以移动至台 C 以对适合的试剂 34 进行采样。再次， 如果添加多于一种的试 剂， 在每种试剂 34 采样之间以及在最后对试剂 34 采样之后， 在清洗台 28 处对探针 26 进行 清洗。 0051 为了将标本样本和试剂沉积到收容区域 20 中的每个槽或管中， 板基座 30 可以位 于旋转轴线上以使每个槽或管可呈现于26， 这取决于板基座30的旋转点。 在通过引用合并 于本文中的美国专利申请 11/804,721 中公开了板基座 30 的配置和旋转运动。 0。
29、052 当构思为多轴探针承载器也可以实现这些目标时， 对于单轴装置存在一些优势。 例如， 单轴装置需要较少的零件和较少的编程， 产生较少的器械 10 的印迹， 更易于对准， 更 可靠且更稳定， 并且最终在台之间移动更快。 0053 在放置于槽或管中之后， 标本样本留下以在指定时间量内与试剂反应 （取决于试 剂和待执行的测试） ， 然后通过流式细胞器处理以进行分析。可构思的是， 还可以合并其它 测试设备， 诸如使用用于细胞定尺寸和区分的电子容量或利用吸收进行血红蛋白测量的设 说 明 书 CN 102947462 A 7 5/8 页 8 备。 0054 方便的是， 收容区域 20 用作样本制备和分。
30、析之间的普通接口。而且， 收容区域 20 可以包括固定的或可拆除的和 / 或一次性或可再用的部件， 容许临床医师选择在使用之后 丢弃整个接口 （如微量滴定板的实施例中所述） 。通过用作制备臂和分析臂之间的普通接 口， 收容区域 20 使系统更少出错并且受更少的外部或环境影响。 0055 处理器以及配置在处理器上运行的软件调度程序 （未示出） 也并入所公开的系统 中。软件调度程序可编程为例如重新计算固定反应动力学的可用窗 （在保持可再现反应动 力学的同时优化吞吐量） （即， 抗体潜伏期、 RBC 溶解时间、 反应淬火时间等） 。 0056 还可构思的是， 在操作期间可以为多个项进行条形编码和跟踪。
31、。能够通过软件调 度程序来注册这种条形编码和跟踪。例如， 条形码可分配给试剂小瓶 34、 标本管 16 （对于不 同的患者和 / 或尺寸使用不同的条形码） 、 鞘流体、 普通接口 （即， 收容区域 20） 、 制备试剂、 颗粒试剂、 盒 14 等。通过对这些项进行条形编码， 能够跟踪各种重要信息， 诸如试剂使用 / 消耗、 每个试剂瓶剩余多少次测试、 开口容器呼气、 闭环容器呼气、 分析值等。 0057 软件调度程序可配置为执行以下步骤。 0058 判定此时是否可以添加新样本， 并且如果另外的活动需要优先则保持远离门或 多装载器 （随意接近） 。 0059 通过调节非动力学反应 （如果有的话）。
32、 或具有更宽可接受窗的动力学反应来使得 样本门 18 的不可用效果最小化。 0060 使得碰撞效果最小化， 并且通过限定每个动力学反应的可接受窗来优化吞吐量。 0061 花费预定时间量 （按时停止 / 固定样本量） 的力分析 0062 每个周期使用预定时间 （获取血液， 添加试剂， 包含混合、 分析） ， 从而能够正确地 调度所有的活动。 0063 在判定将新样本添加到调度程序中是否可接受时使所有调度的采样时间窗开始 生效， 并且调度该新样本以使其所有活动在预定时间发生。 0064 在判定是否能够实现调度时使硬件资源和物理硬件碰撞开始生效。 0065 与本文公开的软件调度程序结合使用器械 10。
33、， 首次结果 （TFR） 可小于 15 分钟， 随 后大约每 90 秒报告结果。吞吐量可以大于每天 300 个样本， 并且可以在一天中更快且更早 的报告结果， 所以能够显著地提高检验室的容量。 0066 在示出的实施方案中， 获得可报告结果的数据分析为自动化的 ( 即关口、 区域、 和 光标的设置以及可疑结果的标记或通知)。 标记/通知方面可称为系统中自动-确认特征。 0067 由于所有的样本制备和分析完全集成到一个器械 10 中， 临床医师不需要执行慢 且冗余的 “批处理” ， 其中收集样本并且一旦收集到足够数量开始处理， 即使用整组样本通 过血液处理的每个步骤进行处理。相反， 器械 10 。
34、配置为自动在收容区域 20 中制备患者样 本， 因此不存在要加标签和跟踪的子管， 并且需要极少的血液和试剂。样本可以随时装载 到系统上， 在示例性的实施方案中， 每个样本将在月 15 分钟内自动被处理并且离开系统管 线。随后的样本可以大约 90 秒的间隔离开系统管线， 但是精确的时间将根据待执行的测试 以及所需的样本制备时间而变化。 0068 重要的优势是为检验室节约成本。 不仅能够在一天内利用一个系统处理更多的样 本， 系统成本更低、 试剂成本更低并且减少劳动力。因此， 拥有和操作器械 10 的总成本显著 说 明 书 CN 102947462 A 8 6/8 页 9 降低。 0069 现有技。
35、术的处理和系统使用它们的多个模块和计算机屏幕， 占用 10 和 13 英尺之 间的宝贵工作台空间。 相反， 诊断器械10紧凑， 测量仅31英寸宽， 包含自动装载器部分12。 图 6 所示的实施方案不具有自动装载器部分， 需要甚至更小的印迹。触摸屏计算机 / 屏幕 （未示出） 还可以方便地放置到系统顶部， 保持印迹小且为检验室腾出宝贵的空间。 0070 可构思的是， 所提出的系统对于进行合约研究、 药物开发以及大学医疗中心和基 准实验室的研究的运行一个或多个固定免疫监视仪表板的临床研究者是理想的。 进一步构 思的是， 标准化的免疫监控仪表板可以监控免疫机能缺陷 （HIV-AIDS） 、 自动免疫。
36、疾病、 器官 移植反应、 感染性疾病、 肿瘤学及其它。 0071 对于具有流式细胞器的诊断装置常见担忧是在流式细胞器中光学器件倾向于随 着时间最佳化降低。因此， 需要测试与通过流式细胞器装置进行的实际测试相关的性能各 方面的方法。 0072 通常， 两种特征可用作性能 ： 0073 1. 分辨率 （测定具有相同荧光量的两种颗粒以及指定它们相同值的能力） ； 以及 0074 2. 灵敏度 （区分暗淡颗粒和稍微明亮颗粒的能力） 。 0075 为了测定这些特征，“微球体” 或 “珠球” 通常用于工业中。这些微球体通常从例如 已知荧光值的荧光团 - 标记的材料构建。当这些微球体通过流式细胞器时， 已经。
37、进行反映 待通过流式细胞器测定的分辨率和灵敏度值的某些测试。 0076 珠球试验之后为另一测试， 从而确保使用的试剂可恰当地运行。要求经流式细胞 器本领域培训的用户做决定 - 部分依据实验或他们自身 （可变的） 观点 - 对于流式细胞器 是否充分 “最佳化” ， 从而使它可进行当天所需要的诊断测试。 0077 通常， 对于珠球和工业中主要试剂测试， 通过流式细胞器进行的诊断测试具有不 同最小分辨率和灵敏度需求。 通常出现珠球和试剂测试向临床医生显示流式细胞器并非最 佳化的情况， 然而实际上， 流式细胞器充分运行以进行所需诊断测试 - 它仅未通过假设的 珠球和试剂测试。 0078 因此， 期望利。
38、用诸如血液对照的已知患者样本， 使得分辨率或灵敏度的任何缺陷 可限制为试剂和器械性能。当使用诸如血液对照的已知患者样本时， 仅试剂和器械性能可 影响测试的分辨率和灵敏度结果。 0079 根据本发明的另一实施方案， 已知患者样本用作对照样本 / 初始测试样本。已知 患者样本的特征在于具有可辨识群体， 例如至少两种细胞， 其可与通过特定器械诊断的待 诊断群体类似或相同。在进行的标准化免疫监控面板的诊断装置的例子中， 例如图 1-6 中 所显示， 已知样本具有包括待通过器械 10 测定的细胞种类 ( 例如 CD4+T 细胞 ) 的细胞内容 物。 0080 根据本发明的该实施方案， 一旦已知患者样本运。
39、行通过待评估的器械 10， 则结果 应当显示器械 10 是否能够检测多种细胞群体。如果器械的分辨率和灵敏度最佳化， 则结果 应当显示不同细胞群体。可将软件用于以本文所述方式来计算空闲光散射器、 ECV 和 / 或 荧光数据。 0081 以下为可在所得器械数据上进行的计算以确定发现群体分离有效性的例子。 可使 用通过流式细胞器检测的两群体所得数据对数 (“log” ) 值， 而非原始数据， 从而去除通道 说 明 书 CN 102947462 A 9 7/8 页 10 数和函数标准偏差之间变化量。 标绘在对数比例上的来自两群体的示例性数据示图可参见 图 7。 0082 然后将平均通道数 （例如待观。
40、察的两群体之间， 显示在图 7-10 中） 之间差值除以 群体两标准偏差点之间差值， 从而得到在负无穷大和 1 之间的参数。为了方便读取， 将该 数字乘以 10， 并且将其与以下所阐述的刻度比较。在本文中所得数字称为 “群体精密度值 (Population Accuracy Value)” 。 0083 如果两群体非常不同， 即至少 99% 的细胞群体彼此分离 （如图 7 所示） ， 计算得到在 3-10 之间群体精密度值。认为该群体精密度值表明该群体具有 “极好” 分离。 0084 如果两群体未显示非常不同， 例如如果得到群体精密度值为 0-3 之间， 可认为该 分离 “良好” 。这与彼此分。
41、离的至少 95% 的群体相关， 并且群体标绘的例子可参见图 8。 0085 当得到的群体精密度值为 0， 则两群体的标准偏差在该点处重叠。在该点处， 约 5% 的群体重叠。 0086 当得到的群体精密度值为 -3 至 0 时， 因为大于 5% 的群体重叠， 可认为群体分离 “中等” 。具有该值的群体分离例子可参见图 9。 0087 最后， 当得到的群体精密度值降低至低于 -3 时， 因为群体之间分离不明显， 可认 为群体分离为 “差” ， 但是结果可能非决定性。落在该范围的群体分离例子显示在图 10 中。 0088 下表为在测试已知患者样本以确定流式细胞器是否最佳化运行之后可通过临床 医生使用。
42、的示例性表格。 0089 群体精密度值的数值范围 意义 3-10 极好分离， 使得 99% 的群体彼此分离。 0-3 良好分离 2SD 或约 95% 的群体彼此分离。 0 群体接触为 2SD 的点。约 5% 的群体重叠。 -3 至 0 中等分离， 大于 5% 的群体重叠。 -3 较差分离， 当数值变小时分离变差。 0090 通过使用该点体系， 临床医生和 / 或流式细胞计制造商可设置建议流式细胞器工 作的标准值。 这有助于排除不必要的可由流式细胞器进行假设珠球测试故障时导致的服务 电话。 而且， 公开的点体系使得临床医生可确定何时流式细胞器装置可进行某些测试， 但可 能未充分最佳化以进行其他测。
43、试。 0091 对于器械和流式细胞器质量保证提出本文所公开的改善的最佳化测试。 所提出的 方法分析用于测定器械性能的群体分离。使用类似的空闲散射器、 ECV 和 / 或荧光计算软 件， 该方法还可使用群体分离测定样本和 / 或运行质量。 0092 公开的实施方案还可用于在特定测试中得到测定器械 10 的分辨率和灵敏度的特 定参数统计数值， 以及依据运行测试充分性将其定量。然后可将这些统计数值用于确定在 测试中使用的材料是否充足。例如， 可将统计数值用于确定血细胞计数器 / 试剂包装的最 说 明 书 CN 102947462 A 10 8/8 页 11 小分辨率和灵敏度需求， 然后在任何患者运行。
44、测试时分析血细胞计数器 / 试剂包装是否恰 当进行。也可将统计数值用于确定来自之前患者样本数据是否应当接受为准确。终点结果 也可为测试定量性能的数值平均值。 0093 尽管公开了易于实现各种变型例和可选的形式， 其具体的示例性实施方案已在附 图中通过实施例的方式示出并且在本文中进行详细说明。 然而， 应当理解的是， 不意在将公 开局限于公开的特定形式， 而是相反， 本发明旨在覆盖落在如随附的权利要求书限定的本 公开的精神和范围内的所有的变型例、 等同方案和可选方案。 0094 通过本公开的各个特征可以得到多个优点。应当注意的是， 本公开的各个部件的 可选实施方案可以不包含所述的全部特征， 但是。
45、仍获益于这些特征的优点中的至少一些优 点。 本领域技术人员可以容易地设计出它们自己的并入本公开的一个或多个特征并且落在 本公开的精神和范围内的诊断装置和方法的实现方式。 说 明 书 CN 102947462 A 11 1/4 页 12 图 1 说 明 书 附 图 CN 102947462 A 12 2/4 页 13 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102947462 A 13 3/4 页 14 图 4 说 明 书 附 图 CN 102947462 A 14 4/4 页 15 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102947462 A 15 1/2 页 16 1. 一种用于诊断管。
46、中流体的具有流式细胞器的诊断器械， 所述诊断器械包括 ： 探针载体 ； 与所述探针载体耦合的探针 ； 多个管盒， 各管盒配置容纳多个其中包含流体的管 ； 以及 用于容纳管盒队列的管盒装载器 ； 其中所述诊断器械指导所述管盒装载器的自动化操作以及没有用户干预下的诊断， 所 述自动化操作包括 ： a. 在所述队列中选择管盒 ； b. 将所述选择的管盒展示至单 - 轴探针载体， 用于抽吸在一个或多个管中所述流体的 样本 ； 以及 c. 使用所述流式细胞器分析所述流体样本。 2. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械进一步配置以在测定之前制备所述 样本， 其中所述制备包括振荡、 加入试剂、。
47、 和孵育的至少一种。 3.权利要求2所述的诊断器械， 其中当将新管盒展示至所述单-轴探针时， 可进行至少 一部分所述制备。 4. 权利要求 2 所述的诊断器械， 其中所述制备可包括分开所述样本为多个样本部分用 于进一步个别制备和测定。 5. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述选择步骤基于优先次序， 所述优先次序通过 预先 - 定义或通过操作人员指定的参数自动化测定。 6. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械进一步包括用于协调所有组分移动 的处理器。 7. 权利要求 6 所述的诊断器械， 其中所述处理器进一步配置以追踪孵育时间。 8. 权利要求 7 所述的诊断器械， 其中所述。
48、处理器进一步存储和分析通过所述流体测定 收集的数据， 所述数据测定包括分类、 验证、 与已知值比较、 生成报告、 和发出警告的一种或 多种。 9. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中所述管盒装载器配置在所述装载器的上端接纳管 盒以及在所述装载器的下端沉积经取样的盒。 10. 权利要求 9 所述的诊断器械， 其中所述管盒装载器配置以堆叠方式水平容纳所述 管盒， 直至将所述管盒展示至所述探针载体。 11. 权利要求 1 所述的诊断器械， 其中可同时使用多个管盒装载所述管盒装载器， 使得 在所述诊断器械进行其诊断同时操作人员可进行其他工作。 12. 权利要求 1 所述的诊断器械， 进一步包括用于插。
49、入诊断用管的旋转托盘。 13. 权利要求 12 所述的诊断器械， 其中所述诊断器械配置以在从新管盒取样之前取样 放置在所述旋转托盘中的管。 14. 一种在管中取样和诊断流体的方法， 所述方法包括以下步骤 ： 装载在管盒装载器中管盒， 所述管盒配置容纳多个管 ； 将所述管盒移动至处理区域 ； 摇摆所述管盒使得在所述多个管内封装的流体均匀化 ； 定位所述管盒使得探针可从所述管之一取样流体 ； 按照条约第19条修改的权利要求书 CN 102947462 A 16 2/2 页 17 将所述探针朝向所述管盒移动以及取样来自选自所述管之一的流体 ； 取所述取样的流体以及将其沉积在孔中 ； 将所述探针移动至探针清洗平台 ； 使用所述探针以取样适当量的流式细胞器试剂 ； 将所述试剂沉积在所述孔中 ； 以及 设置计时器以计时所述流体和试剂的反应。 15. 权利要求 。