一种2巯基N63芳基脲己基酰胺的合成方法.pdf

本发明提供了一种2-巯基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法，将1,6-己二胺与二碳酸二叔丁酯溶于惰性溶剂中，进行氨基保护反应得到6-氨基己基氨基甲酸叔丁酯；然后在干燥的惰性溶剂中与芳基异腈酸酯进行缩合反应得到6-(3-芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯；然后在乙酸乙酯中，通入HCl气体进行脱氨基保护反应得到1-(6-氨基己基)-3-芳基脲盐酸盐；将1-(6-氨基己基)-3-芳基脲盐酸盐、缚酸剂和酰氯溶于惰性溶剂中进行酰化反应得到2-氯-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺；然后与硫化试剂溶于极性溶剂中，进行巯基化反应得到2-巯基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺。本发明中的合成方法解决了现有技术中既知的组蛋白去乙酰化酶抑制剂2-巯基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺合成条件苛刻，原料成本高，收率较低的技术问题。

权利要求书一种2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯溶于惰性溶剂中，进行氨基保护反应得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯；
2）将所述6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯与芳基异腈酸酯溶于干燥的惰性溶剂中，进行缩合反应得到6‑(3‑芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯；
3）将所述6‑(3‑芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯中，通入HCl气体进行脱氨基保护反应得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑芳基脲盐酸盐；
4）将所述1‑(6‑氨基己基)‑3‑芳基脲盐酸盐、缚酸剂和酰氯溶于惰性溶剂中进行酰化反应得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺；
5）将所述2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺和硫化试剂溶于极性溶剂中，进行巯基化反应得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯摩尔质量比为5：1，所述氨基保护反应温度为0～35℃。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中所述的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯与芳基异腈酸酯的摩尔质量比为1：1~1.2，所述缩合反应的温度为0～35℃。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4）中所述的酰化反应为所述的1‑(6‑氨基己基)‑3‑芳基脲盐酸盐、缚酸剂与酰氯按照摩尔质量比为1：2：1.2～4：1：1.2溶于惰性溶剂中，在0～35°C下反应2～4h得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5）中所述的2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺和硫化试剂的摩尔比为1：1~1.5，所述巯基化反应的温度为25～78℃。
根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、吡啶、4‑甲基吡啶、4‑N,N‑二甲氨基吡啶、1,8‑二氮杂环[5,4,0]十一碳‑7‑烯中的一种。
根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述硫化试剂为硫氢化钠、硫脲、硫代乙酸钾、硫代乙酸中的一种。
根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述惰性溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种；所述极性溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或它们的混合溶液。
根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的芳基异腈酸酯为苯基异腈酸酯、α‑萘酚异腈酸酯、β‑萘酚异腈酸酯、2‑氯苯基异腈酸酯、3,4‑二氯苯基异腈酸酯、4‑甲硫基苯基异腈酸酯、4‑碘苯基异腈酸酯、4‑三氟甲基苯基异腈酸酯、4‑苄基苯基异腈酸酯、3,5‑二甲氧基苯基异腈酸酯、3‑苯氧基苯基异腈酸酯、3,5‑二硝基苯基异腈酸酯、2,6‑二甲氧基苯基异腈酸酯、3‑甲氧基‑4‑乙氧基苯基异腈酸酯、2‑氯‑3‑氟苯基异腈酸酯、2‑甲基‑4‑丁基苯基异腈酸酯、2,3‑二甲氧基苯基异腈酸酯、4‑联苯基异腈酸酯、4‑三氟甲硫代苯基异腈酸酯、2‑腈基‑4‑乙基苯基异腈酸酯、4‑二氟甲氧基苯基异腈酸酯、3‑氟‑2‑甲基苯基异腈酸酯、2‑氯‑5‑硝基苯基异腈酸酯、2‑甲基‑5‑硝基苯基异腈酸酯、2‑氯‑4‑三氟甲基苯基异腈酸酯、4‑N，N‑二甲基苯基异腈酸酯、2,3,5,6‑四氯苯基异腈酸酯中的一种。
根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的酰氯为2‑氯丙酰氯、氯乙酰氯、3‑氯丙酰氯、2,3‑二氯丙酰氯、2‑氯苯乙酰氯、2‑氯‑2,2‑二苯基乙酰氯中的一种。

说明书一种2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶共同调控。组蛋白乙酰化转移酶将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，组蛋白去乙酰化酶使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。在癌细胞中，组蛋白去乙酰化酶的过度表达导致乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACi）则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。在该类药物分子的设计、合成及生物活性的研究中，关于2‑巯基酰胺及N‑羟基酰胺类化合物的合成及生物活性研究已有相关报道。其中，2‑巯基酰胺类化合物又以2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺为代表被广泛研究。
2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺，英文名为2‑mercapto‑N‑(6‑(3‑phenylureido)hexyl)acetamide，其结构式如下：

关于2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的生物活性已有相关报道，2005年Kozikowski等经研究证实2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺对喉癌癌细胞（SQ‑20B）有良好的抑制作用，其IC50值为50uM（WO 2005/007091）。同年，Chen B等用该化合物进行了氟赖氨酸作基质的体外试验，其50%HDAC抑制浓度为0.63uM（Chen B.,Petukhov P.A.,Jung M.et al.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters.2005,15,1389‑1392）。2007年Kozikowski等运用该化合物进行了外皮神经细胞的保护试验研究，结果表明该化合物的油水分配系数为2.04，抑制HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8及HDAC10的IC50值分别为10800±1800nM、＞30000nM、2010±60nM、13900±600nM、＞30000nM（Kozikowski A.P.,Chen Y.F.,Gaysin A.et al.J.Med.Chem.2007,50,3054‑3061），说明2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺对外皮神经细胞具有良好的保护作用。
关于2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的合成，Kozikowski、Chen、Tang、Rivieccio等先后报到了相同的合成方法（WO 2005/007091;US 20050032831;Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2009,106(46),19599‑19604；CHEMMEDCHEM.2009,4,842‑852；Journal of Chemical Information and Modeling.2009,49(2),461‑476;J.Med.Chem.2007,50,3054‑3061;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2005,15,1389‑1392）。即以巯基乙酸甲酯为原料，以氯仿为溶剂，在三氟乙酸催化作用下与三苯基甲醇作用制得三苯基甲硫基乙酸甲酯；将三苯基甲硫基乙酸甲酯与1,6‑己二胺进行酰化反应得N‑(6‑氨基己基)‑2‑三苯基甲硫基乙酰胺；将N‑(6‑氨基己基)‑2‑三苯基甲硫基乙酰胺在二氯甲烷中与苯异腈酸酯作用得到N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)‑2‑三苯基甲硫基乙酰胺；最后在二氯甲烷溶剂中，将N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)‑2‑三苯基甲硫基乙酰胺与三氟乙酸及三乙基硅烷反应脱保护得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺。合成路线如下：

在上述文献报道的合成方法中，存有几点缺陷，首先反应条件苛刻，第二步酰化反应需加热到100°C，同时后处理困难；其次，原料成本高，三苯基甲醇、三乙基硅烷等原料价格昂贵，且保护基三苯基甲基最后要脱去，未能很好体现原子经济性；最后，第二步酰化反应收率较低，只有29%。2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的合成总收率低，仅为16%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂衍生物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法，以解决现有技术中2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺合成条件苛刻，原料成本高，收率较低的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法，包括以下步骤：
1）将1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯溶于惰性溶剂中，进行氨基保护反应得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯；
2）将6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯与芳基异腈酸酯溶于干燥的惰性溶剂中，进行缩合反应得到6‑(3‑芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯；
3）将6‑(3‑芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯中，通入HCl气体进行脱氨基保护反应得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑芳基脲盐酸盐；
4）将1‑(6‑氨基己基)‑3‑芳基脲盐酸盐、缚酸剂和酰氯溶于惰性溶剂中进行酰化反应得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺；
5）将2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺和硫化试剂溶于极性溶剂中，进行巯基化反应得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺。
进一步地，步骤1）中1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯摩尔质量比为5：1，氨基保护反应温度为0～35℃。
进一步地，步骤2）中6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯与芳基异腈酸酯的摩尔质量比为1：1~1.2，缩合反应的温度为0～35°C。
进一步地，步骤4）中酰化反应为1‑(6‑氨基己基)‑3‑芳基脲盐酸盐、缚酸剂、酰氯按照摩尔质量比为1：2～4：1～1.2溶于惰性溶剂中，在0～35°C下反应2～4h得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺。
进一步地，步骤5）中2‑氯‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺和硫化试剂的摩尔比为1：1~1.5，巯基化反应的温度为25～78°C。
进一步地，缚酸剂选碳酸钾、三乙胺、吡啶、4‑甲基吡啶、4‑N,N‑二甲氨基吡啶、1,8‑二氮杂环[5,4,0]十一碳‑7‑烯中的一种。
进一步地，硫化试剂为硫氢化钠、硫脲、硫代乙酸钾、硫代乙酸中的一种。
进一步地，惰性溶剂选氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种；极性溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或它们的混合溶液。
进一步地，在组蛋白去乙酰化酶抑制剂衍生物的合成中，本发明中芳基异腈酸酯为苯基异氰酸酯、α‑萘酚异腈酸酯、β‑萘酚异腈酸酯、2‑氯苯基异腈酸酯、3,4‑二氯苯基异腈酸酯、4‑甲硫基苯基异腈酸酯、4‑碘苯基异腈酸酯、4‑三氟甲基苯基异腈酸酯、4‑苄基苯基异腈酸酯、3,5‑二甲氧基苯基异腈酸酯、3‑苯氧基苯基异腈酸酯、3,5‑二硝基苯基异腈酸酯、2,6‑二甲氧基苯基异腈酸酯、3‑甲氧基‑4‑乙氧基苯基异腈酸酯、2‑氯‑3‑氟苯基异腈酸酯、2‑甲基‑4‑丁基苯基异腈酸酯、2,3‑二甲氧基苯基异腈酸酯、4‑联苯基异腈酸酯、4‑三氟甲硫代苯基异腈酸酯、2‑腈基‑4‑乙基苯基异腈酸酯、4‑二氟甲氧基苯基异腈酸酯、3‑氟‑2‑甲基苯基异腈酸酯、2‑氯‑5‑硝基苯基异腈酸酯、2‑甲基‑5‑硝基苯基异腈酸酯、2‑氯‑4‑三氟甲基苯基异腈酸酯、4‑N,N‑二甲基苯基异腈酸酯、2,3,5,6‑四氯苯基异腈酸酯中的一种。
进一步地，酰氯为2‑氯丙酰氯、氯乙酰氯、3‑氯丙酰氯、2,3‑二氯丙酰氯、2‑氯苯乙酰氯、2‑氯‑2,2‑二苯基乙酰氯中的一种。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法，以1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯为原料进行氨基保护反应、缩合反应、脱氨基保护反应、酰化反应、巯基化反应得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺化合物，合成方法简单，反应条件温和，在0～78℃下能完成整个合成反应过程，操作方法简单易行；1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯均是价廉易得的原料，降低了反应成本。相对现有技术下，既知物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的合成总收率为16%。本发明提供了既知物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺同类物的合成方法，同类物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺的合成总收率提高到43%，较大程度提高了产物的收率，降低了原料成本。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的附图部分用于证明本发明的合成结果，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明优选实施例目标物的LC‑MS图谱；
图2是本发明优选实施例目标物的1H NMR图谱；
图3是本发明优选实施例目标物的13C NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺同类物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺的合成方法。包括以下步骤：
1）将1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯溶于惰性溶剂中，进行氨基保护反应得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯；
2）将6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯与苯基异腈酸酯溶于干燥的惰性溶剂中，进行缩合反应得到6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯；
3）将6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯中，通入HCl气体进行脱氨基保护反应得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐；
4）将1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、缚酸剂和2‑氯丙酰氯溶于惰性溶剂中进行酰化反应得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺；
5）将2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺和硫氢化钠溶于极性溶剂中，进行巯基化反应得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺。
其中，2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺为2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺中的一种，其结构式为：

合成路线如下：

2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺是2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的同类物且未见文献报道。本发明首次以全新的方法合成了新化合物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺。本合成方法具有成本低、收率高、条件温和、操作简单的特点。按照本发明的合成原理，同样可以合成其他的2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的类似物即2‑巯基‑N‑(6‑(3‑芳基脲)己基)酰胺类化合物，为组蛋白去乙酰化酶抑制剂衍生物的合成提供新的、更好的合成方法。
本发明提供的2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺同类物的合成方法，以1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯为原料进行氨基保护反应、缩合反应、脱氨基保护反应、酰化反应、巯基化反应得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)酰胺，合成方法简单，反应条件温和，在0～78℃温度范围内能完成整个合成反应过程，操作方便简易；1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯均是价廉易得的原料，降低了反应成本。相对于现有技术，既知物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺的合成总收率16%。本发明提供的合成方法，同类物2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺的总收率提高到43%，较大程度提高了目标产物的收率，降低了原料成本。本发明方法为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成开发研究提供参考。
其中在氨基保护反应中，将1,6‑己二胺的一端氨基用二碳酸二叔丁酯保护起来，若不进行氨基保护反应，则在下一步反应中，苯基异腈酸酯将与1,6‑己二胺的两个氨基端都进行缩合反应，无法得到预期产物。氨基保护反应得到的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯为无色油状液体，不需进一步分离直接进行下一步反应，简化分离操作。以惰性溶剂为氨基保护反应的溶剂，对1,6‑己二胺和二碳酸二叔丁酯的反应效果更好。
在缩合反应中，用苯基异腈酸酯与1,6‑己二胺中未被保护的氨基进行缩合反应得到6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯。
在脱氨基保护反应中，将6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯中，通入HCl气体进行脱氨基保护反应，使6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯中的酯端脱去保护，并得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐。
在酰化反应中，1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐中的氨基与2‑氯丙酰氯作用，形成2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺；为了保证酰化反应的进行，本发明在酰化反应过程中加入了缚酸剂，确保酰化反应的顺利进行。
在巯基化反应中，硫化试剂将2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺中的氯原子置换为巯基得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺。以极性溶剂作为巯基化反应的溶剂，2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺和硫化试剂在极性溶液中的反应效果更好。
进一步地，步骤1）中1,6‑己二胺与二碳酸二叔丁酯摩尔质量比为5：1，氨基保护反应温度为0～35℃，6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯的收率更高。
进一步地，步骤2）中6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯与苯基异腈酸酯的摩尔质量比为1：1~1.2，缩合反应的温度为0～35°C，缩合反应的速率更快，6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯的收率更高。
进一步地，步骤4）中酰化反应为将1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、缚酸剂、2‑氯丙酰氯按照摩尔质量比为1：2：1.2～4：1：1.2溶于惰性溶剂中，在0～35℃下反应2～4h得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺。在该条件下，酰化反应速率更快，2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺的收率更高。
进一步地，2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺和硫化试剂的摩尔比为1：1~1.5，巯基化反应的温度为25～78°C，巯基化反应速率更快，2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺的收率更高。
进一步地，碳酸钾、三乙胺、吡啶、4‑甲基吡啶、4‑N,N‑二甲氨基吡啶、1,8‑二氮杂环[5,4,0]十一碳‑7‑烯作为缚酸剂，酰化反应速率更快，2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺的收率更高。
进一步地，硫化试剂可为硫氢化钠、硫脲、硫代乙酸钾、硫代乙酸中的一种。用硫脲作巯基化试剂，可先转化为异硫脲盐，再与亚硫酸钠水溶液反应脱氨基得到巯基化产物。用硫代乙酸钾或硫代乙酸作巯基化试剂时，可先转化为硫酯，再与碱作用脱乙酰基，最后经酸化亦可得到巯基化产物。以硫氢化钠作硫化试剂，可直接进行巯基化反应得到巯基化产物。几种巯基化反应的路线如下：

进一步地，惰性溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种；极性溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或它们的混合溶液。
进一步地，在组蛋白去乙酰化酶抑制剂2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺同类物的合成中，根据异腈酸酯中的异腈酸官能基团与氨基发生的亲核加成反应均生成脲的相同反应原理，苯基异腈酸酯可更换为α‑萘酚异腈酸酯、β‑萘酚异腈酸酯、2‑氯苯基异腈酸酯、3,4‑二氯苯基异腈酸酯、4‑甲硫基苯基异腈酸酯、4‑碘苯基异腈酸酯、4‑三氟甲基苯基异腈酸酯、4‑苄基苯基异腈酸酯、3,5‑二甲氧基苯基异腈酸酯、3‑苯氧基苯基异腈酸酯、3,5‑二硝基苯基异腈酸酯、2,6‑二甲氧基苯基异腈酸酯、3‑甲氧基‑4‑乙氧基苯基异腈酸酯、2‑氯‑3‑氟苯基异腈酸酯、2‑甲基‑4‑丁基苯基异腈酸酯、2,3‑二甲氧基苯基异腈酸酯、4‑联苯基异腈酸酯、4‑三氟甲硫代苯基异腈酸酯、2‑腈基‑4‑乙基苯基异腈酸酯、4‑二氟甲氧基苯基异腈酸酯、3‑氟‑2‑甲基苯基异腈酸酯、2‑氯‑5‑硝基苯基异腈酸酯、2‑甲基‑5‑硝基苯基异腈酸酯、2‑氯‑4‑三氟甲基苯基异腈酸酯、4‑N,N‑二甲基苯基异腈酸酯、2,3,5,6‑四氯苯基异腈酸酯中的一种。在缩合反应中，氨基与上述各异腈酸酯的反应均可按照氨基与苯基异氰酸酯的反应条件进行，上述异氰酸酯均可溶于惰性溶剂中。
进一步地，在组蛋白去乙酰化酶抑制剂2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)乙酰胺同类物的合成中，根据氨基与酰氯发生的亲核取代反应均生成酰胺的相同反应原理，2‑氯丙酰氯可更换为氯乙酰氯、3‑氯丙酰氯、2,3‑二氯丙酰氯、2‑氯苯乙酰氯、2‑氯‑2,2‑二苯基乙酰氯中的一种。在酰化反应中，氨基与上述各种酰氯的反应均可按照氨基与2‑氯丙酰氯的反应条件进行，上述各酰氯均可溶于惰性溶剂中。
HCl气体的制备方法为将浓硫酸缓慢滴加于食盐中制备HCl气体。
实施例
以下实施例中所用的材料和仪器均为市售。
实施例1
1）在500mL的单口反应瓶中，加入60.0g(0.516mol)的1,6‑己二胺、200mL二氯甲烷，在0°C下，缓慢滴加22.5g(0.103mol)的二碳酸二叔丁酯得到第一溶液；将第一溶液在常温反应5h后，分别用150mL的二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行抽滤、减压除去溶剂得到21.5g的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
2）在25mL的单口反应瓶中，加入0.5g(2.31mmol)的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯、6mL的二氯甲烷，在0℃下缓慢滴加0.33g(2.77mmol)的异腈酸苯酯得到第二溶液。将第二溶液在常温搅拌4h后，用50mL的二氯甲烷萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行抽滤、减压除去溶剂得粗品。以石油醚与乙酸乙酯体积比为15：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到0.73g的6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，熔点：97～99℃。
将6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯进行核磁共振及MS检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.26(s,4H,NCCCH2CH2CCN)，1.36(s,9H,3×CH3)，1.41(s,4H,NCCH2CCCH2CN)，2.88(dd,J1=6.4Hz,J2=10.6Hz,2H,N(C=O)NCH2)，3.04(dd,J1=6.4Hz,J2=10.6Hz,2H,O(C=O)NCH2)，6.08(t,J=5.6Hz,1H,PhN(C=O)NH)，6.76(t,J=5.6Hz,1H,O(C=O)NH),6.85～7.37(m,5H,ArH)，8.35(s,1H,PhNH)。EI MS：m/z(%)336([M+1]+,1)，335(M+,4)，279(10)，206(3)，143(12)，119(2)，93(100)。
3）在250mL的三口反应瓶中，加入5.5g(0.016mmol)的6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯和150mL乙酸乙酯，搅拌下通入HCl气体，在常温下反应5h得到第三溶液。将第三溶液经减压蒸发除去乙酸乙酯得到4.35g的1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐，为白色固体，熔点：154～156°C。
将1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐进行核磁共振及MS检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.32(s,4H,(CO)NCCCH2CH2‑CCN)，1.41(s,2H,NCCH2)，1.55(s,2H,(CO)NCCH2)，2.77(dd,J1=13.2Hz,J2=6.8Hz,2H,NCH2)，3.06(dd,J1=13.2Hz,J2=6.8Hz,2H,(CO)NCH2)，6.41(t,J=5.2Hz,1H,PhN(C=O)NH)，6.84～7.39(m,5H,ArH)，7.87(s,2H,NH2)，8.76(s,1H,PhNH)。EI MS：m/z(%)236([M+1]+,1)，235(M+,3)，219(1)，183(10)，149(4)，143(12)，126(6)，93(100)。
4）在100mL的单口反应瓶中，加入1.5g(5.5mmol)的1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、50mL的二氯甲烷、1.68g(17mmol)的重蒸三乙胺，常温下搅拌1h；然后在0℃下缓慢滴加0.84g(6.6mmol)的2‑氯丙酰氯得到第四溶液。将第四溶液在常温下反应4h，然后用60mL二氯甲烷萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相经减压除去溶剂得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺粗品。在粗品中加入乙酸乙酯充分搅拌，然后经过滤、干燥步骤得到1.27g的2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：142～144℃。
将2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺进行核磁共振及MS检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.29(s,4H,NCCCH2CH2CCN)，1.43(s,4H,NCCH2CCCH2CN)，1.51(d,J=6.8Hz,3H,ClCCH3)，3.99(dd,J1=11.6Hz,J2=5.6Hz,4H,N(CO)NCH2CCCCCH2N(CO)，4.43(dd,J1=12.6Hz,J2=6.8Hz,1H,ClCH)，6.08(t,J=5.6Hz,1H,PhN(C=O)NH‑)，6.84～7.37(m,5H,ArH)，8.18(s,1H,NH(CO)CCl)，8.35(s,1H,PhNH(CO)。EI MS：m/z(%)313([M+2]+,1)，311(M+,3)，219(6)，174(12)，162(13)，128(21)，119(25)，106(22)，98(16)，93(100)。
5）在25mL的单口反应瓶中，加入0.16g(0.49mmol)的2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺、15mL的甲醇、59mg(0.74mmol)质量浓度为70%的硫氢化钠，在64℃下进行回流3h得到第五溶液。将第五溶液通过减压蒸馏除去溶剂后，加入50mL水，用5%的稀盐酸调解PH至3，然后分别用50mL氯仿萃取3次，合并三次萃取的有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂得粗品。以二氯甲烷与甲醇体积比为30：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到0.11g的2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：128～130℃。
将2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺进行核磁共振、LC‑MS及元素分析检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ(ppm)：1.28(m,4H,NCCCH2CH2CCN)，1.32(d,J=6.8Hz,3H,(CO)CCH3)，1.41(m,4H,NCCH2CCCH2CN)，2.79(d,J=8.5Hz,1H,SH)，3.02(m,4H,N(CO)NCH2CCCCCH2N(CO)，3.41(dd,J1=7.0Hz,J2=8.5Hz,1H,SCH‑)，6.09(t,J=4.0Hz,1H,PhN(C=O)NH‑)，6.85～7.38(m,5H,ArH)，7.91(t,J=5.1Hz,1H,NH(CO)CS)，8.35(s,1H,PhNH(CO)。13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ(ppm)：172.98，155.74，141.13，129.13，121.42，118.11，40.08，39.17，36.83，30.26，29.45，26.60，22.69。LC‑MS calcd for[C16H25N3O2S+1]+,324,found,324.1.[2×C16H25N3O2S+Na]+,669,found,669.3.Anal.Calcd for C16H25N3O2S：C,59.41；H,7.79；N,12.99.Found：C,59.37；H,7.72；N,13.07。
实施例2
1）在100mL的单口反应瓶中，加入0.1mol的1,6‑己二胺、60mL二氯甲烷，在0℃下，缓慢滴加0.02mol的二碳酸二叔丁酯得到第一溶液；第一溶液在0°C下反应5h后，分别用60mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行抽滤、减压除去溶剂得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
2）在25mL的单口反应瓶中，加入2.3mmol的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯、7mL的二氯甲烷，在0°C下缓慢滴加2.3mmol的苯基异腈酸酯得到第二溶液。将第二溶液在0℃下搅拌4h后，分别用50mL的二氯甲烷萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行抽滤、减压除去溶剂得粗品。以石油醚与乙酸乙酯体积比为15：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，熔点：97℃。
3）在250mL的三口反应瓶中，加入0.016mmol的6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯和150mL乙酸乙酯，搅拌下通入HCl气体，在常温下反应5h得到第三溶液。将第三溶液减压蒸发除去乙酸乙酯得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐，为白色固体，熔点：154℃。
4）在100mL的单口反应瓶中，加入5mmol的1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、50mL的二氯甲烷、10mmol的碳酸钾，常温下搅拌1h；然后在0℃下缓慢滴加5mmol的2‑氯丙酰氯得到第四溶液。将第四溶液继续在0℃下反应2h，然后分别用60mL的二氯甲烷萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相经减压除去溶剂得粗品。在粗品中加入适量的乙酸乙酯充分搅拌，然后经过滤、干燥得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：142℃。
5）在25mL的单口反应瓶中，加入0.5mmol的2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺、15mL的甲醇及质量浓度为70%的硫氢化钠0.5mmol，在25°C下反应6h后得到第五溶液。将第五溶液经减压蒸馏除去溶剂后，加入50mL水，用5%的稀盐酸调解PH至3，然后分别用50mL氯仿萃取3次，合并三次萃取的有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂得粗品。以二氯甲烷与甲醇体积比为30：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：128°C。
实施例3
1）在100mL的单口反应瓶中，加入0.1mol的1,6‑己二胺、60mL氯仿，在35℃下，缓慢滴加0.02mol的二碳酸二叔丁酯得到第一溶液；将第一溶液在35℃下反应5h后，分别用60mL的氯仿萃取三次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行抽滤、减压除去溶剂得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
2）在25mL的单口反应瓶中，加入2mmol的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯、6mL的氯仿，在35℃下缓慢滴加2.4mmol的苯基异腈酸酯得到第二溶液。将第二溶液在35℃下搅拌4h后，分别用50mL的氯仿萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行抽滤、减压除去溶剂得到6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯粗品。以石油醚与乙酸乙酯体积比为15：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，熔点：99℃。
3）在250mL的三口反应瓶中，加入0.02mmol的6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯和150mL乙酸乙酯，搅拌下通入HCl气体，在常温下反应5h得到第三溶液。将第三溶液减压蒸发除去乙酸乙酯得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐，为白色固体，熔点：156℃。
4）在100mL的单口反应瓶中，加入10mmol的1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、50mL的氯仿、40mmol的吡啶，35°C下搅拌0.5h后缓慢滴加12mmol的2‑氯丙酰氯得到第四溶液。将第四溶液在35°C下反应4h，然后分别用60mL氯仿萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相经减压除去溶剂得粗品。在粗品中加入乙酸乙酯充分搅拌，然后经过滤、干燥得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：144℃。
5）在25mL的单口反应瓶中，加入0.5mmol的2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺、15mL乙醇及质量浓度为70%的硫氢化钠0.75mmol，在78°C下反应3h后得到第五溶液。将第五溶液经减压蒸馏除去溶剂后，加入60mL水，用5%的稀盐酸调解PH至3，然后分别用50mL氯仿萃取3次，合并三次萃取的有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂得粗品。以二氯甲烷与甲醇体积比为30：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：130℃。
实施例4
1）在100mL的单口反应瓶中，加入0.1mol的1,6‑己二胺、60mL甲苯，在20℃下，缓慢滴加0.02mol的二碳酸二叔丁酯得到第一溶液；将第一溶液在20℃反应5h后，分别用100mL的甲苯萃取三次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤、减压除去溶剂得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
2）在25mL的单口反应瓶中，加入2mmol的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯、7mL的甲苯，在20°C下缓慢滴加2.2mmol的苯基异腈酸酯得到第二溶液。将第二溶液在20℃搅拌6h后，分别用50mL的甲苯萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤、减压除去溶剂得粗品。以石油醚与乙酸乙酯体积比为15：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，熔点：98℃。
3）在250mL的三口反应瓶中，加入0.076mmol的6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯和180mL乙酸乙酯，搅拌下通入HCl气体，在20℃下反应5h得到第三溶液。将第三溶液减压蒸发除去乙酸乙酯得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐，为白色固体，熔点：155℃。
4）在100mL的单口反应瓶中，加入5mmol的1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、50mL的甲苯、15mmol的4‑甲基吡啶，常温下搅拌1h；然后在20℃下缓慢滴加5.5mmol的2‑氯丙酰氯得到第四溶液。将第四溶液在20℃下反应6h，然后分别用100mL甲苯萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相在减压除去溶剂得粗品。在粗品中加入乙酸乙酯充分搅拌，然后经过滤、干燥步骤得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：143°C。
5）在25mL的单口反应瓶中，加入0.5mmol的2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺、15mL的80%甲醇溶液及质量浓度为70%的硫氢化钠0.6mmol，在50℃下反应4h后得到第五溶液。将第五溶液经减压蒸馏除去溶剂后，加入60mL水，用5%的稀盐酸调解PH至3，然后分别用50mL氯仿萃取3次，合并三次萃取的有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂得粗品。以二氯甲烷与甲醇体积比为30：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：129°C。
实施例5
1）在100mL的单口反应瓶中，加入0.1mol的1,6‑己二胺、60mL四氢呋喃，在20℃下，缓慢滴加0.02mol的二碳酸二叔丁酯得到第一溶液；将第一溶液在20℃反应5h后，减压除去溶剂，分别用100mL的氯仿萃取三次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤、减压除去溶剂得到6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
2）在25mL的单口反应瓶中，加入2mmol的6‑氨基己基氨基甲酸叔丁酯、8mL的四氢呋喃，在20°C下缓慢滴加2.4mmol的苯基异腈酸酯得到第二溶液。将第二溶液在20℃搅拌6h后，减压除去溶剂，分别用50mL的氯仿萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤、减压除去溶剂得粗品。以石油醚与乙酸乙酯体积比为15：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，熔点：98℃。
3）在250mL的三口反应瓶中，加入0.076mmol的6‑(3‑苯基脲己基)氨基甲酸叔丁酯和180mL乙酸乙酯，搅拌下通入HCl气体，在20℃下反应5h得到第三溶液。将第三溶液减压蒸发除去乙酸乙酯得到1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐，为白色固体，熔点：155°C。
4）在100mL的单口反应瓶中，加入6mmol的1‑(6‑氨基己基)‑3‑苯基脲盐酸盐、50mL的四氢呋喃、24mmol的4‑N,N‑二甲氨基吡啶，20℃下搅拌1h后缓慢滴加7.2mmol的2‑氯丙酰氯得到第四溶液。将第四溶液在20℃下反应6h，减压除去溶剂后，分别用60mL氯仿萃取3次，合并三次萃取得到的有机相。将有机相在减压除去溶剂得粗品。在粗品中加入乙酸乙酯充分搅拌，然后经过滤、干燥步骤得到2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：143°C。
5）在25mL的单口反应瓶中，加入0.5mmol的2‑氯‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺、95%乙醇溶液15mL及质量浓度为70%的硫氢化钠0.75mmol，在78℃下反应3h后得到第五溶液。将第五溶液经减压蒸馏除去溶剂后，加入50mL水，用5%的稀盐酸调解PH至3，然后分别用50mL氯仿萃取3次，合并三次萃取的有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂得粗品。以二氯甲烷与甲醇体积比为30：1的混合溶液为洗脱剂，经硅胶柱层析，得到2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺，为白色固体，熔点：129°C。
将实施例1的目标产物进行质谱检测和核磁共振检测，图1为本发明实施例1目标物的质谱图；图2为本发明实施例1目标物的氢谱图；图3为本发明实施例1目标物的碳谱图，根据图1、图2、图3的检测结果，证明按照本发明实施例1的方法得到的物质为2‑巯基‑N‑(6‑(3‑苯基脲)己基)丙酰胺。
将实施例1~5的中间体及目标物的收率进行计算，收率结果列于表1中。
表1产率检测结果

从表1的分析结果可知，本发明实施例1~5的总收率可达43.3%，明显高于现有技术下类似物的总收率。其中实施例1为本发明最佳实施例。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。