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1、(10)申请公布号 CN 102898325 A (43)申请公布日 2013.01.30 CN 102898325 A *CN102898325A* (21)申请号 201110215760.0 (22)申请日 2011.07.29 C07C 237/26(2006.01) C07C 231/24(2006.01) (71)申请人 江苏奥赛康药业股份有限公司 地址 211112 江苏省南京市江宁科学园科建 路 699 号 (72)发明人 赵俊 宗在伟 杨建楠 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (54) 发明名称 替加环素晶体及其制备方法 (57) 摘要。
2、 本发明涉及替加环素新的固体结晶形式， 并 包含了制备这些结晶固体形式的方法。本发明提 供的替加环素固体结晶形式具有良好的稳定性和 溶解速率。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种替加环素的晶体 A， 其特征在于该晶体的粉末 X- 射线衍射包括 2 在 8.4、 13.1、 16.9、 19.7、 22.6的一个或多个特征衍射峰。 2. 一种制备如权利要求 1 所述的替加环素晶体 A 的方法， 其特征在于所述替加环素晶 体。
3、是由替加环素溶液冷却得到的， 所述替加环素溶液的溶剂为二甲基亚砜 （DMSO） 、 N,N- 二 甲基甲酰胺 （DMF） 、 N,N- 二甲基乙酰胺 （DMA） 中的任意一种。 3. 如权利要求 2 所述的替加环素晶体 A 的制备方法， 其特征在于所述替加环素溶液的 溶剂为水 - 四氢呋喃混合溶剂或水 -1,4- 二氧六环混合溶剂中的一种。 4. 如权利要求 2 或 3 所述的替加环素晶体 A 的制备方法， 其特征在于所述制备方法包 括以下步骤 ： 首先按照每克无定形替加环素加入 5 40 毫升的溶剂制备替加环素溶液， 并 将此溶液在 40以下搅拌 3 小时以上， 冷却， 析晶， 过滤， 将晶。
4、体在 405减压真空干燥 12 24 小时。 5. 如权利要求 4 所述的替加环素晶体 A 的制备方法， 其特征在于所述替加环素溶液优 选搅拌 6 小时以上， 更为优选的搅拌时间为 12 24 小时。 6. 一种替加环素的晶体 B， 其特征在于该晶体的粉末 X- 射线衍射包括 2 在 9.0、 13.9和 15.4的一个或多个特征衍射峰。 7. 一种制备如权利要求 6 所述的替加环素晶体 B 的方法， 其特征在于所述替加环素晶 体是由饱和的替加环素溶液冷却得到的， 所述替加环素溶液的溶剂为丙二醇、 2- 丁醇、 叔丁 醇、 正戊醇中的任意一种。 8. 如权利要求 7 所述的替加环素晶体 B 的。
5、制备方法， 其特征在于所述替加环素溶液的 溶剂为二氯甲烷 2- 丁醇混合溶剂或四氢呋喃丙二醇混合溶剂中的一种。 9. 如权利要求 7 或 8 所述的替加环素晶体 B 的制备方法， 其特征在于所述制备方法包 括以下步骤 ： 首先按照每克无定形替加环素加入1030毫升的溶剂制备替加环素溶液， 并 将此溶液在 30以下搅拌 3 小时以上， 冷却， 析晶， 过滤， 将晶体在 40减压真空干燥 12 24 小时。 10.如权利要求9所述的替加环素晶体B的制备方法， 其特征在于所述替加环素溶液优 选搅拌 6 小时以上， 更为优选的搅拌时间为 12 24 小时。 权 利 要 求 书 CN 102898325。
6、 A 2 1/6 页 3 替加环素晶体及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体来说涉及替加环素晶体及其制备方法。 背景技术 0002 替 加 环 素 （tigecycline） 化 学 名 称 为 （4S,4aS,5aR,12aS） -4,7- 双 （二 甲 氨 基） -9-（叔 丁 基 氨 基） 乙 酰 胺 基 -3,10,12,12a- 四 羟 基 -1,11- 二 氧 代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺， 是首个被批准用于临床的静脉内给药 的甘氨酰环素类抗生素， 其结构与四环素类药物相似， 2005年6月美国FDA批准其用于成人 。
7、复杂皮肤及软组织感染和成人复杂的腹内感染。替加环素结构式为 ： 尽管替加环素与米诺环素在结构上有许多相似之处， 但前者在抗菌谱范围以及耐药菌 产生等方面要明显优于传统四环素类药物， 有广谱抗微生物活性， 用于治疗由革兰阴性或 阳性病原体、 厌氧性生物及耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 和甲氧西林敏感金葡菌 （MSSA） 导致 的复杂性腹腔内感染 （cIAI） 和复杂性皮肤和皮肤结构感染 （cSSSI） 。替加环素是一种新 的、 可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素， 并且不需要根据肾功能受损情 况调整剂量。 0003 目前临床的替加环素多为无定形替加环素， 在 PCT 申请申请 WO2。
8、006/128150、 WO2007/127292 及其对应的中国申请 CN200680027182.5、 CN200780014599.2 中分别报道了 替加环素的五种结晶形态 （I、 II、 III、 IV、 V 型） 和两种固体替加环素晶体及其制备方法。 0004 众所周知， 同一种化合物的不同结晶固体形式经常具有不同的固态性质， 例如熔 点、 溶解性、 操作性和稳定性， 这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和 （或） 生产， 并 且会影响药品的稳定性、 溶解度和生物利用度， 所以药用固体形式直接影响到药物制剂的 质量、 安全性和有效性。 因此探索一种溶解速率合适， 稳定性好的替加环素。
9、结晶形态及其制 备方法是目前亟待解决的问题。 0005 发明内容 0006 本发明的发明目的是找到一种溶解速率合适， 稳定性好的替加环素固体结晶形态 以及这些晶型的制备方法， 从而使得替加环素药物制剂质量、 安全性、 有效性得到提高。 0007 为了实现上述发明目的， 本发明公开一种替加环素的晶体 A， 该晶体的粉末 X- 射 线衍射包括 2 在 8.4、 13.1、 16.9、 19.7、 22.6的一个或多个特征衍射峰。 0008 其对应的替加环素晶体 A 的制备方法是由替加环素溶液冷却得到的， 所述替加环 说 明 书 CN 102898325 A 3 2/6 页 4 素溶液的溶剂为二甲基。
10、亚砜 （DMSO） 、 N,N-二甲基甲酰胺 （DMF） 、 N,N-二甲基乙酰胺 （DMA） 中 的任意一种。 0009 或者所述替加环素溶液的溶剂可以替换为水-四氢呋喃混合溶剂或水-1,4-二氧 六环混合溶剂中的一种。 0010 按照上述溶剂要求， 替加环素晶体 A 的制备方法具体包括以下步骤 ： 首先按照每 克无定形替加环素加入540毫升的溶剂制备替加环素溶液， 并将此溶液在40以下搅拌 3 小时以上， 冷却， 析晶， 过滤， 将晶体在 40减压真空干燥 12 24 小时。其中进一步优选 替加环素溶液搅拌 6 小时以上， 更为优选的搅拌时间为 12 24 小时。当然作为替加环素 溶液的析。
11、晶环境优选为室温或者是更低的温度。 0011 同时本发明还公开了另外一种替加环素的晶体 B， 该晶体的粉末 X- 射线衍射包括 2 在 9.0、 13.9和 15.4的一个或多个特征衍射峰。 0012 其对应的替加环素晶体 B 的制备方法是由替加环素溶液冷却得到的， 所述替加环 素溶液的溶剂为丙二醇、 2- 丁醇、 叔丁醇、 正戊醇中的任意一种。 0013 或者所述替加环素溶液的溶剂为二氯甲烷 2- 丁醇混合溶剂或四氢呋喃丙二 醇混合溶剂中的一种。 0014 按照上述溶剂要求， 替加环素晶体 B 的制备方法具体包括以下步骤 ： 首先按照每 克无定形替加环素加入 10 30 毫升的溶剂制备替加环。
12、素溶液， 并将此溶液在 30以下搅 拌 3 小时以上， 冷却， 析晶， 过滤， 将晶体在 40减压真空干燥 12 24 小时。其中进一步优 选替加环素溶液搅拌 6 小时以上， 更为优选的搅拌时间为 12 24 小时。当然作为替加环 素溶液的析晶环境优选为室温或者是更低的温度。 0015 将本发明制备得到的替加环素晶体A和B进行X射线粉末衍射， 采用瑞士产 XTRA 型 X 射线衍射仪， 测定条件均为铜靶， 管电压 40 kV， 管电流 40mA， 扫描速度 12.00 /min， 扫描范围 5.00 45.00， 步长 0.02。 0016 替加环素晶体 A 的 X 射线粉末衍射图见图 1 ；。
13、 替加环素晶体 B 的 X 射线粉末衍射图见图 2 ； 其具体的衍射光谱特征， 如下表 ： 表 1 ： 替加环素晶体 A 和替加环素晶体 B 的 X- 射线粉末衍射数据 说 明 书 CN 102898325 A 4 3/6 页 5 为了进一步对本发明提供的替加环素晶体 A、 替加环素晶体 B 的溶解度、 溶解速率以及 稳定性进行考察， 本发明对替加环素晶体 A、 替加环素晶体 B 以及替加环素无定形粉末进行 说 明 书 CN 102898325 A 5 4/6 页 6 了溶解速率、 溶解稳定性以及加速试验的对比试验， 并采用高效液相法 （HPLC） 对实验结果 进行了测定。 0017 本发明中。
14、所涉及高效液相法测定的条件为 ： 色谱柱 ： 十八烷基硅烷键合硅胶柱 ； 流动相 ： 流动相 A 为通过下述方法得到的溶液， 将 4.35g 磷酸氢二钾和 0.93g 乙二胺四乙 酸二钠溶解于 950ml 水中， 加三乙胺 5ml， 用磷酸调节 pH 值为 6.4 后， 加乙腈 50ml， 混合， 过滤。 0018 洗脱方式 ： 梯度洗脱。 0019 流速 ： 柱温 ： 检测波长 ： 248nm 一、 待测物质制备， 其制备方法如下表所示 ： 表 2 ： 三种替加环素固体形态的制备 二、 溶解度考察 考虑到替加环素稳定性差， 容易差向异构化， 所以为了更好地与生产环境契合， 故模拟 制剂配液加。
15、工条件， 在 2-8条件下考察替加环素在纯化水中的溶解速率以及该溶解过程 中的稳定性， 实验结果如表 3 所示 ： 表 3 ： 三种替加环素固体形态的溶解速率和溶解稳定性实验 项目 形态替加环素晶体 A替加环素晶体 B替加环素无定形粉末 固体原料 （mg）500500500 纯化水 （ml）252525 溶解时间 （min）14915 HPLC 检测 （溶解前 原料药） 99.89%， 差向异构体 0.06%, 其他 最大单杂 0.03% 99.91%， 差向异构体 0.05%, 其他 最大单杂 0.03% 99.85%， 差向异构体 0.07%, 其他 最大单杂 0.06% HPLC 检测 。
16、（溶解后 溶液） 99.80%， 差向异构体 0.08%, 其他 最大单杂 0.09% 99.88%， 差向异构体 0.11%, 其他 最大单杂 0.05% 99.28%， 差向异构体 0.28%, 其他 最大单杂 0.18% 三、 稳定性考察 采用常规的加速实验对替加环素晶体 A、 替加环素晶体 B 以及替加环素无定形粉末进 行检测， 实验结果见下表 ： 表 4 ： 三种替加环素固体形态的加速试验的稳定性结果 (30 RH65%) 说 明 书 CN 102898325 A 6 5/6 页 7 通过上述实验结果表明， 本发明中的替加环素晶体 A、 替加环素晶体 B 在 2-8的生产 加工条件下。
17、溶解度均大于20mg /ml ； 同时两种新的替加环素晶体在实验室模拟制剂冻干配 液过程中的溶剂速率较好， 而且其加速实验表明在两个新晶体的稳定性好， 在加速实验中 单杂没有明显变化， C-4 差向异构体基本没有变化。 0020 因此， 本发明公开的两种新的替加环素晶体具有良好的溶解度、 适当的溶解速率 和以及较好的稳定性， 其在药物加工制造过程中质量稳定， 易于加工， 是一种溶解速率合 适， 稳定性好的替加环素固体结晶形态， 由其制备得到的替加环素药物制剂质量好、 安全性 高、 有效性佳。 附图说明 0021 图 1 为本发明替加环素 A 晶型的 X- 射线粉末衍射图。 0022 图 2 为。
18、本发明替加环素 B 晶型的 X- 射线粉末衍射图。 具体实施方式 0023 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是 ： 本发明的实施例中的 方法仅仅是为了更好的解释和说明本发明的技术方案， 而不是对本发明的限制。 0024 实施例 1 替加环素晶体 A 的制备 替加环素无定形粉末 2g 加入到 100ml 三口瓶中， 加入 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 25ml， 启动搅拌， 混合物于 40搅拌 3h， 冷却至 0 5， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替 加环素晶体A。 经X-射线粉末衍射检测， 如图1所示， 其具有8.4、 13.1、 16.9、 19.7 和。
19、 22.6+0.2的 2 角的 X- 射线粉末衍射特征峰。 0025 实施例 2 替加环素晶体 A 的制备 替加环素无定形 5g 加入到 250ml 三口瓶中， 加入二甲基亚砜 （DMSO） 50ml， 启动搅拌， 说 明 书 CN 102898325 A 7 6/6 页 8 混合物于 25搅拌 6h， 冷却至 0 5， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素， 经 X- 射线粉末衍射检测确认为替加环素晶体 A 的晶型。 0026 实施例 3 替加环素晶体 A 的制备 替加环素无定形粉末 3g 加入到 250ml 三口瓶中， 加入 N,N- 二甲基乙酰胺 （DMA） 20ml， 。
20、启动搅拌， 混合物于10搅拌12h， 冷却至05， 过滤， 固体于40减压干燥24h， 得到替 加环素， 经 X- 射线粉末衍射检测确认为 A 晶型替加环素。 0027 实施例 4 替加环素晶体 A 的制备 替加环素无定形粉末 4g 加入到 250ml 三口瓶中， 加入纯化水 40ml， 四氢呋喃 （THF） 40ml， 启动搅拌， 混合物于 0 5搅拌 3h， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素 晶体， 经X-射线粉末衍射检测， 其特征峰与替加环素晶体A的晶型特征峰吻合， 确认为替加 环素晶体 A。 0028 实施例 5 替加环素晶体 B 的制备 替加环素无定形粉末 3g 。
21、加入到 100ml 三口瓶中， 加入 2- 丁醇 55ml， 启动搅拌， 混合物 于 20搅拌 6h， 冷却至 0 5， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素。经 X- 射 线粉末衍射检测， 如图2所示， 具有9.0、 13.9、 15.4的2角的X-射线粉末衍射特征 峰。 0029 实施例 6 替加环素晶体 B 的制备 替加环素无定形粉末8g加入到500ml三口瓶中， 加入二氯甲烷160ml,2-丁醇80ml， 启 动搅拌， 混合物于 15搅拌 3h， 冷却至 0 5， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加 环素， 经 X- 射线粉末衍射检测确认为 B 晶型替加环。
22、素。 0030 实施例 7 替加环素晶体 B 的制备 替加环素无定形粉末 4g 加入到 500ml 三口瓶中， 加入异丁醇 100ml， 启动搅拌， 混合物 于 10搅拌 12h， 冷却至 0 5， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素， 经 X- 射 线粉末衍射检测确认为替加环素晶体 B 的晶型。 0031 实施例 8 替加环素晶体 B 的制备 替加环素无定形粉末10g加入到500ml三口瓶中， 加入正戊醇300ml， 启动搅拌， 混合物 于 0 5搅拌 24h， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素， 经 X- 射线粉末衍射检 测确认为替加环素晶体 B 的晶。
23、型。 0032 实施例 9 替加环素晶体 B 的制备 替加环素无定形粉末 3g 加入到 250ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 30ml， 2- 丁醇 30ml， 启 动搅拌， 混合物于 0 5搅拌 3h， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素晶体， 经 X- 射线粉末衍射检测， 其特征峰与替加环素晶体 B 的晶型特征峰吻合， 确认为替加环素晶 体 B。 0033 实施例 10 替加环素晶体 B 的制备 替加环素无定形粉末 5g 加入到 250ml 三口瓶中， 加入四氢呋喃 40ml， 丙二醇 20ml， 启 动搅拌， 混合物于 0 5搅拌 3h， 过滤， 固体于 40减压干燥 24h， 得到替加环素晶体， 经 X- 射线粉末衍射检测， 其特征峰与替加环素晶体 B 的晶型特征峰吻合， 确认为替加环素晶 体 B。 说 明 书 CN 102898325 A 8 1/1 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102898325 A 9 。