一种用于治疗支气管哮喘的雾化吸入制剂技术领域
本发明是属于医药技术领域，涉及一种雾化吸入制剂，特别涉及一种用于治疗支
气管哮喘的雾化吸入制剂。
背景技术
使用药用吸入剂的目的是治疗呼吸道肺部疾病及全身性疾病，药物必须被输送至
作用部位或吸收部位才能起作用。药物在肺部的吸收速度，与药物的脂溶性成正比，药物的
分子量成反比。吸入给药时，雾化粒子未必全部能到达主要吸收部位－肺泡中。对肺的局部
作用，一般认为颗粒以3～10μm大小为宜；但若要迅速吸收发挥全身作用，最好粒径小到0.5
～5μm。支气管扩张剂药以吸入给药时，若含有大量的大粒子，到达主要作用部位的比例小；
目前，大多数吸入剂给药，由于药物在口腔、咽喉部的损失，在呼吸器官各部位腔道中沉着，
以及因呼气、吸气的逸散等，故实际进入肺泡而被吸收的主药百分率不高。目前雾化吸入剂
上市产品相对较少，主要为进口产品，国产市售较少。但临床上以注射液吸入给药较多。但
在注射液说明书均没有规范的使用说明方法，并且使用注射液雾化会导致一些雾化异常，
注射液雾化后产生雾滴大小分布不均，可吸入微粒粒径大小不一，进入肺泡量少，从而无法
确保病人精确的使用剂量达到治疗效果。
支气管哮喘(简称哮喘，asthma)是全球范围内威胁公众健康的一种常见慢性病，
世界各国患病率从0.13％至17％不等。且其发病率和死亡率呈逐渐上升的趋势。按照全球
哮喘防治协议的统计数字，全世界有1.6亿人罹患此病，在许多地区10-20年内哮喘的发病
率增加了1倍。在许多国家，哮喘治疗的经济负担无论在直接医疗消费，还是间接医疗消费
方面都相当沉重，使得哮喘的防治工作在政府的卫生发展战略中被摆在优先发展的重要地
位。哮喘对人 类造成的严重危害已日益引起全世界的关注。
自80年代以来，医学对哮喘的研究取得很大的进展。确定了哮喘是一种以气道内
大量嗜酸性粒细胞(EOS)浸润为主，肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等浸润为辅的气道慢性
变应性炎症性疾病，以气道高反应性及由此引起的气道通气障碍为主要临床特征。在其发
病机制的调节中，有各种淋巴细胞和多种细胞因子、多种炎症细胞及炎症介质的参与；认为
迟发相哮喘反应是实验室研究支气管哮喘的最好模型。临床治疗上确立了抗变应性炎症治
疗是哮喘的首要治疗原则。尽管近年来医学界对哮喘的研究取得了一些进展，但迄今为止
仍不能完全阐明哮喘发生的机制以及近年来哮喘患者增多及加重的根本原因。
近20年来，积极寻求有效防治哮喘的方法，一直是医药界不倦探索的课题，虽然新
的治疗方法及药物不断地应用于临床，但对于降低哮喘的发病率、 死亡率和改善哮喘的预
后仍缺乏有效的手段。
通过一系列筛选研究，发现一种可以雾化吸入治疗支气管哮喘的制剂，该制剂制
备简单、起效快、疗程短、对支气管哮喘有很好治疗作用。本发明主要活性成分为多索茶碱。
多索茶碱的化学式是2-（7-茶碱甲基）-（1，3-二氧环戊基-2-甲基）嘌呤：
多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，直接作用于支气管，松弛气
管平滑肌。多索茶碱脂溶性好，分子量小，适宜雾化吸入。多索茶碱的制剂在临床上应用比
较广泛，目前国内外上市的剂型主要为片剂、注射剂。口服固体制剂使用方便，但效果慢，生
物利用度受个体差异大，注射剂起效快，但使用受限制，局限比较大。本发明的吸入制剂，其
可通过雾化吸入给药；根据本发明的液体制剂必须符合高质量标准，具有吸收快、疗效高、
生物利用度高无胃肠毒副作用及刺激性的特点，可将药物直接作用于病变部位，与其他口
服和注射剂相比，雾化吸入剂更适合低龄儿童及术后病人和老年人。
发明内容
本发明主要解决现有技术难题，开发一种治疗支气管哮喘且可稳定存储并适合雾
化吸入制剂。
针对上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种用于治疗支气管哮喘的雾化吸入制剂，由药液置于雾化装置中得到，所述的药液
包括药物活性成分多索茶碱、溶剂以及药学上可接受的载体，其中多索茶碱的浓度为5～
20mg/ml，药学上可接受的载体为5～10mg/ml，所述的药学上可接受的载体包括稳定剂、等
渗剂、PH调节剂。
所述的稳定剂为依地酸二钠、酒石酸、和焦亚硫酸钠中一种或多种混合，稳定剂的
浓度为0～1mg/ml。
所述的等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇中的一种或多种混合，等渗剂浓
度为5～9mg/ml。
所述PH调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种混合，PH值
调节到4.5~6.5。
作为本发明的优选，制备100ml雾化吸入制剂采用如下处方：多索茶碱1.0g、依地
酸二钠0.05g、氯化钠0.9g、纯净水加至100ml，并采用如下制备方法制备得到: 加热情况
下，加入除氢氧化钠外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠调节溶液的PH至5.0，将
所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2～5ml低硼硅安瓿瓶中，通过无
菌处理即得多索茶碱雾化吸入溶液。
作为本发明的优选方案，制备100ml雾化吸入制剂采用如下处方：多索茶碱1.0g、
酒石酸0.1g、氯化钾0.7g、纯净水加至100ml，并采用如下制备方法制备得到: 加热情况下，
加入除氢氧化钠外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠调节溶液的PH至6.0，将所得
溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2～5ml安瓿瓶中，高压蒸汽灭菌121度
15min，即得多索茶碱雾化吸入制剂。
由以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具体以下优点：
经过试验表明，本发明的多索茶碱雾化吸入制剂在特定的配比及组成下，惊奇的发现
各项指标（如性状、PH、不溶性微粒、含量、有关物质、渗透压与加速0月相比未见明显变化，
说明本发明的多索茶碱吸入制剂样品稳定性更好。同时还惊奇发现本发明多索茶碱的雾化
吸入用溶液，雾化效果好，吸收率高，有效剂量5μm以下达到50%以上。
附图说明：
以下结合附图详细说明本发明的实施方案，但本发明不限于以下实施例，其中：
图1为实施例2制得多索茶碱雾化吸入溶液的NGI图谱；
图2为实施例3制得多索茶碱雾化吸入溶液的NGI图谱；
图3为实施例3加速0月有关物质图谱；
图4为实施例3加速3个月有关物质图谱。
具体实施方式：
实施例1：
多索茶碱
1.0g
酒石酸
0.1g
氯化钾
0.7g
氢氧化钠
适量（将pH调节至6.0）
纯净水加至
100ml
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠调节
溶液的PH至6.0，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2～5ml安瓿瓶
中，高压蒸汽灭菌121度15min，即得多索茶碱雾化吸入制剂。
实施例2：
多索茶碱
1.0g
依地酸二钠
0.05g
氯化钠
0.9g
氢氧化钠
适量（将pH调节至5.0）
纯净水加至
100ml
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠调节
溶液的PH至5.0，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2～5ml低硼硅
安瓿瓶中，通过无菌处理即得多索茶碱雾化吸入溶液。
实施例3：
多索茶碱
1.0g
依地酸二钠
0.1g
氯化钠
0.7g
氢氧化钠
适量（将pH调节至5.8）
纯净水加至
100ml
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠调节
溶液的PH至5.8，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2～5ml低密度
聚乙烯安瓿瓶中，通过无菌处理即得多索茶碱雾化吸入制剂。
试验1：药品稳定性试验：
参照中国药典9001指导原则将实施例2与实施例3制得多索茶碱雾化吸入用溶液于40
℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，按照中国药典多索茶碱注射液检测方法测得
产品的稳定性数据见下表：
图3为实施例3加速0月有关物质图谱，图4为实施例3加速3月时有关物质图谱，以上结
果证明：本发明多索茶碱雾化吸入用溶液经过3个月加速试验，有关物质未见明显变化，其
他各项指标也未见明显变化，说明本品较稳定。
试验2：本发明多索茶碱雾化吸入溶液呼吸模拟效果和雾化空气动力学粒径的测
定。
仪器1：呼吸模拟器 型号：BRS1100 厂家：英国COPLEY
压缩空气雾化器 型号：INQUA NEB plus 厂家：德国百瑞医疗科技有限公司
样品：实施例1、实施例2、实施例3 各2ml
方法：按照中国药典多索茶碱含量方法检测。
雾化递送总量研究结果
模型
潮气量
呼吸频率
呼吸波形
实施例1（mg）
实施例2（mg）
实施例3（mg）
成人
500ml
15循环/min
正弦形
5.62
5.76
5.90
儿童
155ml
25循环/min
正弦形
3.65
3.78
3.82
婴儿
50ml
30循环/min
正弦形
1.92
2.01
2.11
由上述结果可以看出，本发明多索茶碱吸入制剂在成人、儿童、婴儿都有较好的吸收，
成人中累积吸收总量达到25%以上。
仪器2：新一代撞击器（NGI）型号：NGI-1104 厂家：英国COPLEY
压缩空气雾化器 型号：INQUA NEB plus 厂家：德国百瑞医疗科技有限公司
样品：实施例2、实施例3 各2ml
方法：按照中国药典多索茶碱含量方法检测。
微细粒子空气动力学研究结果
图1为实施例2 微细粒子NGI图谱，图2为实施例3微细粒子NGI图谱
由上述结果可以看出，本发明制得吸入制剂微细粒子中值粒径均在4μm左右，满足吸入
制剂微细粒子粒径要求，有效微细粒子剂量5μm以下达到50%以上，证明本发明吸入制剂能
够有效进入人体肺泡并起到治疗的效果。