Ternatusine A在制备治疗肾综合征出血热药物中的应用技术领域
本发明涉及化合物Ternatusine A的新用途，尤其涉及Ternatusine A在制备治疗
肾综合征出血热药物中的应用。
背景技术
肾综合征出血热是由朝鲜出血热病毒(或称汉坦病毒)引起，以鼠类为主要传染源
的自然疫源性疾病；可通过呼吸道、消化道、接触传播、母婴传播和虫媒传播；以发热、出血
倾向及肾脏损害为主要临床特征的急性病毒性传染病，典型的出血热一般有发热、低血压、
少尿、多尿及恢复五期经过，如处理不当病死率很高；HFRS病毒的传播几乎遍及世界各大
洲。在我国已有半个世纪的流行时，八十年代中期以来，我国本病年发病数逾已10万，已成
为除病毒性肝炎外，危害最大的一种病毒性疾病。
本发明涉及的化合物Ternatusine A是一个2013年发表(Zhilai Zhan,et al.,
Ternatusine A,a New Pyrrole Derivative with an Epoxyoxepino Ring from
Ranunculus ternatus.ORGANIC LETTERS,2013,15(8):1970–1973.)的新化合物，该化合物
拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅抑制部分肿瘤细胞增殖(Zhilai Zhan,et al.,
Ternatusine A,a New Pyrrole Derivative with an Epoxyoxepino Ring from
Ranunculus ternatus.ORGANIC LETTERS,2013,15(8):1970–1973.)，本发明涉及的
Ternatusine A在制备治疗肾综合征出血热药物中的用途属于首次公开。
发明内容
本发明的目的在于根据现有Ternatusine A研究中未发现其具有治疗肾综合征出
血热活性的报道的现状，提供了Ternatusine A在制备治疗肾综合征出血热药物中的应用。
所述化合物Ternatusine A结构如式(Ⅰ)所示：
本发明涉及的Ternatusine A在制备治疗肾综合征出血热药物中的用途属于首次
公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于治疗肾综合征出血热活性强，具备突
出的实质性特点，同时用于治疗肾综合征出血热显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Ternatusine A的制备方法参见文献(Zhilai Zhan,et al.,
Ternatusine A,a New Pyrrole Derivative with an Epoxyoxepino Ring from
Ranunculus ternatus.ORGANIC LETTERS,2013,15(8):1970–1973.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实
施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物Ternatusine A片剂的制备：
取5克化合物Ternatusine A加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物Ternatusine A胶囊剂的制备：
取5克化合物Ternatusine A加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1：Ternatusine A抗肾综合征出血热病毒的实验研究
(一)对肾综合征出血热病毒体外抑制实验
1材料
(1)病毒株：国际标准肾综合征出血热病毒76-118株，由中国预防医学科学院研究
所保存。实验用每毫升含100个病毒感染性滴度的病毒(100TCID50/ml)。
(2)细胞：非洲绿猴肾Vero传代的E6克隆系，139～141代。其中含3％小牛血清维持
液。
(3)药物：Ternatusine A，各稀释度均用维持液配制。实验过程中设立空白对照。
2方法
(1)药物对Vero E6细胞的毒性作用。将已长成单层的Vero E6细胞分别以
Ternatusine A在0.05、0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.5、10.0ug/ml的药物浓度处理培养2
周后，观察细胞形态。
(2)药物对肾综合征出血热病毒侵入细胞的阻断作用。以0.2、0.5、1.0、2.0、3.0、
5.0ug/ml的药物浓度预处理细胞12小时后，再以肾综合征出血热病毒攻击，培养2周后用免
疫荧光法检查。
(3)对肾综合征出血热病毒的直接杀灭作用。以0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.5ug/ml
的药物浓度和100TCID50/0.1ml的病毒等量混合，作用不同时间后，再将其感染细胞，用
免疫荧光法检查。
(4)对肾综合征出血热病毒的增殖抑制作用。病毒感染细胞24小时后，以不同的药
物浓度加入细胞培养基，培养2周后用免疫荧光法检查。
3观察指标
以免疫荧光法检测细胞内病毒抗原，如果感染细胞未见荧光阳性，表示病毒已被
杀灭或抑制，同时计算抗病毒指数。
4结果
(1)10.0ug/ml的药物浓度组培养5天后细胞颗粒增多，折光性差，细胞形态明显改
变，部分细胞脱落，其余各浓度未见药物对Vero E6细胞的毒性作用。
(2)各浓度在不同时间预先处理的实验组细胞与未用药处理的对照组细胞均出现
特异性荧光，病毒感染性滴度为105/0.1ml，抗病毒指数1。表明Ternatusine A不能阻断病
毒侵入细胞。
(3)3.0ug/ml药物浓度的Ternatusine A对病毒有直接的灭杀作用，此浓度以上各
组，其感染滴度和对照组比均有显著差异(P<0.05)，药物浓度增加，抗病毒作用增强(见表
1)。
(4)0.5ug/ml药物浓度的Ternatusine A对病毒增殖有抑制作用，此浓度以上各
组，其感染滴度和对照组比均有显著差异(P<0.05)，药物浓度增加，抗病毒作用增强(见表
2)。
表1 Ternatusine A对肾综合征出血热病毒的直接杀灭作用(X±s)
与对照组比较，*p<0.05。
表2 Ternatusine A对肾综合征出血热病毒增殖的抑制作用(X±s)
与对照组比较，*p<0.05。
总结：Ternatusine A对细胞的毒性作用低；对肾综合征出血热病毒有直接杀灭作
用；对肾综合征出血热病毒的增殖有明显抑制作用，药物浓度增加，抗病毒效力增加。