一种地榆皂苷Ⅰ固体分散体及其制备方法技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷Ⅰ固体分散体及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病,它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治
疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、
苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可
引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤,粒、红、巨核细胞系统一系、二
系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染；红细胞明显减少会引起严重贫血；血小
板明显下降引起严重出血，甚至导致死亡。目前，临床上对于骨髓抑制尚缺乏有效的治疗手
段，亟需开发出药效较好的治疗药物。
地榆皂苷Ⅰ，英文名ziyu-glycoside Ⅰ，CAS号35286-58-9，是从蔷薇科地榆属植物
地榆或长叶地榆的根中提取得到的具有药理活性的化合物。CN101119740A公开了地榆皂苷
Ⅰ在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。然而，实际使用中发现，地榆皂苷Ⅰ药效欠
佳，单独使用时往往难以取得较好的升高血细胞水平、治疗骨髓抑制的效果。因此，亟需提
高地榆皂苷Ⅰ的药效，促进该药物在临床上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地榆皂苷Ⅰ固体分散体及其制备方法。
本发明提供了一种地榆皂苷Ⅰ固体分散体，它是由下述重量配比的原辅料制备而
成：地榆皂苷Ⅰ 1份、聚维酮4～30份。
进一步的，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷Ⅰ 1份、聚维酮4～10
份。
进一步的，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：地榆皂苷Ⅰ 1份、聚维酮8份。
进一步的，所述的聚维酮为PVP K30。
本发明提供了一种所述固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
a、分别将地榆皂苷Ⅰ、聚维酮溶解于有机溶剂中，得到地榆皂苷Ⅰ溶液、聚维酮溶
液，备用；
b、将地榆皂苷Ⅰ溶液加入到聚维酮溶液中，混合均匀；
c、除去b步骤所得混合物中的有机溶剂，粉碎，即得。
进一步的，a步骤所述的有机溶剂为无水乙醇。
进一步的，a步骤所述的地榆皂苷Ⅰ溶液中地榆皂苷Ⅰ与溶剂的质量体积比为1：
100；所述的聚维酮溶液中聚维酮与溶剂的质量体积比为(1:1)～(7.5:1)。
进一步的，c步骤将混合物置于60℃水浴锅上蒸干溶剂。
本发明提供了所述固体分散体在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用
途。
本发明提供了所述固体分散体在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
本发明提供了一种地榆皂苷Ⅰ固体分散体。发明人在研究过程中发现，地榆皂苷Ⅰ
升高血细胞水平效果欠佳的原因在于其溶解度低、胃肠吸收率小，导致该药物的生物利用
度较低，限制其药效的发挥。本发明以聚维酮为载体材料将地榆皂苷Ⅰ制备成固体分散体，
可显著提高药物溶解度，且固体分散体溶出度高达88％。药效实验中，与模型组比较，本发
明地榆皂苷Ⅰ固体分散体能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量，且药效明显优于
地榆皂苷Ⅰ原药，表明本发明将地榆皂苷Ⅰ制备成固体分散体后能够提高主药的生物利用
度，增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离
本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说
明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容
所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
PEG 8000、PEG 6000、PEG 4000、F68，均购自成都市科龙化工试剂厂；PVP K30购于
国药集团化学试剂有限公司。
实施例1本发明地榆皂苷Ⅰ固体分散体的制备
处方：地榆皂苷Ⅰ 1g、PVP K30 8g
制备方法：取处方量的地榆皂苷Ⅰ，加100ml无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取处
方量的PVP K30，加入4ml无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅
拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温
磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研
细即得到固体分散体。
实施例2本发明地榆皂苷Ⅰ固体分散体的制备
处方：地榆皂苷Ⅰ 5g、PVP K30 20g
制备方法：取处方量的地榆皂苷Ⅰ，加500ml无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取处
方量的PVP K30，加入20ml无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上
搅拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒
温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物
研细即得到固体分散体。
实施例3本发明地榆皂苷Ⅰ固体分散体的制备
处方：地榆皂苷Ⅰ 10g、PVP K30 100g
制备方法：取处方量地榆皂苷Ⅰ，加1000ml无水乙醇超声至溶解，得溶液1。另取处
方量PVP K30，加入40ml无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅拌器上搅
拌，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让其混合液在恒温
磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研
细即得到固体分散体。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
溶出度测定方法：取各批片剂(将地榆皂苷Ⅰ固体分散体直接压制成片)1片，照溶
出度测定法(《中国药典》附录ⅩC第二法)，以pH 6.8PBS 1 000mL为溶出介质，转速为
100r·min-1，温度(37±0.5)℃，于0、5、15、20、25min各取样5mL，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤
液置100mL量瓶中，加pH 6.8PBS稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》附
录ⅣA)在345nm波长处测定吸光度；25min取样后，将溶出液全部转移至烧杯中，于100℃加
热搅拌2～3min，放冷至37℃，按前述方法取样及稀释，以100℃处理后溶出液测得的吸光度
为分母，以各时间点测到的吸光度为分子，计算累积溶出率。
实验例1采用不同载体材料制备地榆皂苷Ⅰ固体分散体的质量评价
本实验设置5个实验组。分别取地榆皂苷Ⅰ1.0g，加100ml的无水乙醇超声至溶解，
得溶液1。另取8.0g的不同高分子材料PVP K30、泊洛沙姆188(F68)、聚乙二醇(PEG)8000、聚
乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000，加入4ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2
放在恒温磁力搅拌器上加热至熔融，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加
入溶液2之后，让其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在
60℃水浴锅上，蒸干，取蒸干物研细即得到固体分散体。测定固体分散体溶解度及溶出度，
结果见表1。
表1地榆皂苷Ⅰ固体分散体溶解度及溶出度测定结果
实验前期对地榆皂苷Ⅰ原药的溶解度进行测定，仅为0.042mg/ml。由表1可知，采用
本发明聚维酮类载体材料制备地榆皂苷Ⅰ固体分散体时，可显著提高药物溶解度，且溶出度
达到最高；若使用其它载体材料，如泊洛沙姆、聚乙二醇等，固体分散体溶出度大幅下降，药
物溶解度的提升亦不如PVP K30明显。
以上结果表明，以聚维酮为载体材料制备得到的地榆皂苷Ⅰ固体分散体质量最佳。
实验例2载体材料用量对地榆皂苷Ⅰ固体分散体质量的影响
本实验设置6个实验组。分别取地榆皂苷Ⅰ 1.0g，加100ml的无水乙醇超声至溶解，
得溶液1。另外分别按照如表2所示的质量比例称取PVP K30(固定地榆皂苷Ⅰ质量为1份，PVP
K30质量随比例变化)，加入4ml的无水乙醇超声至溶解，得溶液2。将溶液2放在恒温磁力搅
拌器上加热至熔融，同时用滴管将溶液1缓慢加入溶液2中，当溶液1全部加入溶液2之后，让
其混合液在恒温磁力搅拌器上搅拌四小时。将混合液倒入蒸发皿中，放在60℃水浴锅上，蒸
干，取蒸干物研细即得到固体分散体。测定固体分散体溶解度及溶出度，结果见表2。
表2地榆皂苷Ⅰ固体分散体溶解度及溶出度测定结果
实验结果：载体材料PVP K30用量为地榆皂苷Ⅰ4-30倍时均能得到质量较好的固体
分散体：药物溶解度提高至0.598mg/mL，溶出度达到65％以上；PVP K30用量为地榆皂苷Ⅰ
4-10倍时，制剂质量得到了进一步优化，药物溶解度提高至0.48mg/mL以上，溶出度不低于
72％；其中，在地榆皂苷Ⅰ：PVP K30质量比为1：8的条件下，制备得到的固体分散体溶解度及
溶出度最高。
实验例3地榆皂苷Ⅰ固体分散体的药效实验
1、实验材料、试剂、仪器
1.1、受试药物：地榆皂苷Ⅰ固体分散体(根据实施例1制备)、地榆皂苷Ⅰ。
1.2、工具药物环磷酰胺。
1.3、实验动物KM-小鼠：18.5～22.5g。
1.4、实验仪器：全自动血球分析仪；BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声
衡器有限公司。
2、统计方法
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差(x±s)表示，组间采用单因
素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
3、实验方法
3.1、实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为：空白组；模型组；地榆皂苷Ⅰ分散体
组，粉必备配制成0.5mg·kg-1，5mg·kg-1，10mg·kg-1混悬液，临用前配制；地榆皂苷Ⅰ组，配
制成10mg·kg-1混悬液，临用前配制。实验第1天，除空白组外，其余各组小鼠按50mg·kg-1
剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液，连续3天，空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
3.2、给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、灌胃给予相应药物，空白组和模型组小鼠灌胃
给药等体积生理盐水，连续7天。
3.3、标本采集
实验第8天，各实验组小鼠眼眶取血，用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
3.4、检测指标及方法
外周血象检测：采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性
粒细胞(NEUT)红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
4、实验结果
表3各实验组小鼠外周血象检测结果
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷Ⅰ组比较，△P<0.05，△△P<
0.01。
由表3可知，与模型组比较，地榆皂苷Ⅰ分散体各组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均
有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷Ⅰ组无显著性差异；与地榆皂苷Ⅰ组比较，地榆皂苷Ⅰ固体分
散体各组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表4各实验组小鼠外周血象检测结果
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与地榆皂苷Ⅰ组比较，△P<0.05，△△P<
0.01。
由表4可知，与模型组比较，地榆皂苷Ⅰ固体分散体组小鼠外周血NEUT和HGB数量均
有显著升高(P<0.05)，地榆皂苷Ⅰ组无显著性差异；与地榆皂苷Ⅰ组比较，地榆皂苷Ⅰ固体分
散体组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。