口内崩解组合物及其制备方法技术领域
本发明涉及一种口内崩解组合物，具体涉及以米氮平为活性物质的口内崩解组合
物。
背景技术
米氮平(Mirtazapine)是众所周知的用于治疗抑郁症的药物，具有四环结构，属于
哌嗪-氮卓类化合物。作为一种抗抑郁药，米氮平自成一类。米氮平是中枢突触前膜α2受体
拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它同时阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体，米氮平的
二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α2和5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体。米
氮平的抗组织胺受体(H1)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，
对心血管系统无影响。米氮平适用于抑郁症，对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠
佳以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如：对事物丧失兴趣，自杀观念以及情绪波
动，用药后一至二周后起效，其治疗剂量对心血管系统无影响。
米氮平片口服后，其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50％)，约2小时
后血浆浓度达到高峰，约85％与血浆蛋白结合，平均半衰期为20～40小时；偶见长达65小
时。清除半衰期的大小正适合于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药三至四天后达
到稳志，此后将无体内聚积现象发生。在所推荐的剂量范围内，“米氮平的药代动力学形式
为线性”。米氮平大多被代谢并在服药后几天内通过尿液和粪便排出体外。其主要生化方式
为脱甲基及氧化反应在，随后是结合反应。脱甲后的代谢产物与原化合物一样仍具药理活
性。肝肾功能不良可引起米氮平清除率降低。
米氮平由以色列泰瓦制药公司研发成功后，1994年10月由荷兰阿克苏诺伯公司在
荷兰首先上市，1996年6月通过美国FDA。专利00814204采用聚合物包衣工艺，将包衣颗粒直
接压片制备米氮平口腔崩解片。该方法先将药物包在惰性颗粒(小颗糖)上，再用Eudragit
E100进行包衣制成包衣颗粒与剩余的赋形剂合并混合直接压片。该方法需用到特殊设备，
增加产品成本，且溶出速度慢于将米氮平与辅料直接混合压片的产品。
发明内容
本发明提出一种口内崩解组合物，解决上述现有技术存在的成本高、溶出慢等问
题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和稳定剂，各组分重量百分数
如下：
米氮平9～15％、填充剂45～70％、崩解剂15～40％以及稳定剂0～15％，所述崩解
剂为羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的混合物。
作为优选，本发明的一些实施中，羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的质量比
为4～6:2～3:1～2。
作为优选，本发明的一些实施中，填充剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇与玉米淀粉中
的一种或其混合物。
作为优选，本发明的一些实施中，填充剂为乳糖与甘露醇的混合物。
作为优选，本发明的一些实施中，当置于水性介质时，组合物在3分钟以内溶解。
作为优选，本发明的一些实施中，当置于水性介质时，组合物在2.5分钟以内溶解。
本发明的另一个目的是提供一种口内崩解组合物的制备方法，包括将原辅料湿法
制粒后压片的步骤。
本发明的口内崩解组合物还可以含有粘合剂，粘合剂可以是任何药学上可接受的
粘合剂。粘合剂优选一种选自以下的水可溶性聚合物：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤
维素、羟基丙基纤维素、羟甲基纤维素或前述物质的任意组合。聚乙烯吡咯烷酮是最优选的
粘合剂。
本发明的口内崩解组合物还可以含有味觉增强剂，包括人造的甜味剂，例如阿斯
巴甜、糖精、甘草酸二钾、甜菊、超甜定(thaumatin)或调味剂例如拧檬酸、薄荷油、白珠树
油、薄荷醇、拧檬、莱姆树果、橙子、葡萄、樱桃或香草提取物。
本发明还可以包括常规的加工助剂例如片剂润滑剂(硬酯酸镁，硬酯酸钠)、润滑
物(二氧化硅胶体)和表面活性剂(月桂硫酸钠，聚山梨醇酯)。
在本发明中所用的稳定剂可以是工业上常用的稳定剂，且其选择取决于在药物制
剂中所采用的药物的特性。甘油基山嵛酸盐和硬脂富马酸钠既可以作为一种润滑剂也可以
作为一种稳定剂。
经过大量的实验筛选，发明人发现采用羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的
混合物作为崩解剂，可以完全克服普通崩解剂(比如单一使用低取代羟丙基纤维素、交联聚
乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠)存在的崩解性能差，普通
崩解剂所能达到的快速崩解性能仅仅为5min，之后由于原料自身化学特性以及其他辅料的
影响，很难再有所提高。
本发明的一些实施例中，填充剂为乳糖与甘露醇的混合物，可能由于该填充剂含
有丰富的亲水基团，本发明的崩解剂在此填充剂下，其崩解性能得到进一步提高。
具体实施方式
实施例1
一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和稳定剂，各组分重量百分数
如下：
米氮平12％、乳糖40％、甘露醇15％、崩解剂31％与甘油基山嵛酸盐2％。崩解剂为
羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的混合物，质量比为5:3:2。
制备方法：
1)将原料米氮平研磨成细粉，过80目筛；
2)将辅料乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、魔芋精粉、钠基膨润土以及甘油基山嵛酸
盐分别研磨成细粉，过80目筛；
3)将米氮平、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土按照等量递增
法充分混合均匀，过60目筛，加入30％的乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃烘干；
4)将干燥的颗粒，经整粒后，再加甘油基山嵛酸盐混匀，用12mm圆型冲模进行压
片。
实施例2
一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和稳定剂，各组分重量百分数
如下：
米氮平9％、乳糖50％、甘露醇20％、崩解剂15％以及甘油基山嵛酸盐6％。崩解剂
为羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的混合物，其质量比为6:3:1。
制备方法：
1)将原料米氮平研磨成细粉，过80目筛；
2)将辅料乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、魔芋精粉、钠基膨润土以及甘油基山嵛酸
盐分别研磨成细粉，过80目筛；
3)将米氮平、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土按照等量递增
法充分混合均匀，过60目筛，加入30％的乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃烘干；
4)将干燥的颗粒，经整粒后，再加甘油基山嵛酸盐混匀，用12mm圆型冲模进行压
片。
实施例3
一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和稳定剂，各组分重量百分数
如下：
米氮平15％、玉米淀粉45％、山梨醇5％、崩解剂22％以及硬酯酰延胡羧酸钠13％，
崩解剂为羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的混合物，其质量比为6:3:1。
制备方法：
1)将原料米氮平研磨成细粉，过80目筛；
2)将辅料玉米淀粉、山梨醇、羧甲基淀粉钠、魔芋精粉、钠基膨润土以及甘油基山
嵛酸盐分别研磨成细粉，过80目筛；
3)将米氮平、玉米淀粉、山梨醇、羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土按照等量
递增法充分混合均匀，过60目筛，加入30％的乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃
烘干；
4)将干燥的颗粒，经整粒后，再加硬酯酰延胡羧酸钠混匀，用12mm圆型冲模进行压
片。
试验例1
分别取实施例1、2和3所得米氮平口腔崩解片一片，照中国药典2005年版二部附录
XC，溶出度测定法第一法，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操
作，经一定时间，取溶液10ml，滤过，取续滤液适量，照中国药典2005年版二部附录IVA，分光
光度法，在315nm的波长处测定吸收度，另精密称取米氮平对照品适量，同法操作，计算每片
溶出量。测定结果见表1：
表1实施例1-3米氮平口腔崩解片溶出结果
溶出时间(分)
实施例1所得样品
实施例2所得样品
实施例3所得样品
0.5
28.92
27.32
24.45
1
42.41
41.28
38.75
2
90.25
89.57
72.34
2.5
100.23
100.11
92.79
3
100.03
100.59
100.43
5
101.15
101.78
101.39
结果表明，本品在3钟时，三批样品溶出量均已达100％左右。填充剂为乳糖与甘露
醇的混合物的实施例1-2的样品在2.5分钟，其溶出量均已达100％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精
神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。