一种酸溶型壳聚糖铋及其制备方法和应用技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于预防和治疗胃肠道疾病、保护胃黏膜的
铋制剂，特别是一种具有酸溶解性的高分子铋制剂的制备方法。
背景技术
铋盐作为医药应用已有200多年历史，早期曾用于治疗梅毒和皮肤病，近代则主要
用于治疗消化道疾病(于学敏, 冯辉, 杨慧荣, 王振南, 韩青, 于洋. 铋盐类药物的研发
及在Hp根除治疗中的应用[J]. 中国药事, 2012, 04, 394-403.)。现代药理学研究认为，
铋剂可以治疗胃溃疡主要源于两个方面的机理：1)形成坚固的铋膜保护胃黏膜；2)铋直接
杀灭幽门螺旋杆菌(Hp)。
目前市场上的含铋制剂按配体分子量大小可分为两类。一类是以小分子作为配体
阴离子的含铋化合物，如胶体枸橼酸铋钾、次水杨酸铋、没食子酸铋、次碳酸铋、次硝酸铋等
等。另一类是含有高分子化合物的含铋制剂，如胶体果胶铋(CN 1088437Ａ)、羧甲基壳聚糖
铋(CN 1513882A，CN 1624003A)、海藻酸铋(CN 102558383A)、透明质酸铋(CN 1765937A)
等。相较于小分子铋剂，高分子铋剂具有两个明显优点：1)高分子与铋结合后，提高了铋在
胃黏膜表面的黏附量，使胃黏膜表面局部的铋浓度升高，并且延长作用时间；2)天然高分子
自身对胃黏膜也具有保护作用，可以与铋达到协同保护胃黏膜的功效。
现代医学理论认为胃溃疡的根本原因在于Hp的致病作用。但Hp并不容易被杀灭。
如胶体枸橼酸铋钾杀灭Hp的半数致死浓度(LD50)为100mg/L(Sarosiek, J.; Bilski, J.;
et al. Colloidal Bismuth Subcitrate (De-Nol) Inhibits Degradation of Gastric
Mucus by Campylobacter pylori Protease. The American Journal of
Gastroenterology, 1989, 84(5), 506-510.)，这就要求在胃黏膜表面局部要形成高铋浓
度。
壳聚糖作为碱性高分子多糖，可以溶解在胃酸环境中，形成的胶体溶液有中和胃
酸和胃黏膜保护作用(周晚霞等, 壳聚糖对大鼠胃损伤时黏膜的保护作用, 中国生化药物
杂志, 2009, 30(5), 326-327；吕实波等, 壳聚糖保护胃黏膜作用的实验研究, 预防医学
文献信息, 2002, 8(4), 429-430.)。徐明等(徐明, 王玉美, 梁佳玉, 邝荔香, 杨雁, 赵
新民. 壳聚糖铋对大鼠胃溃疡模型的影响[J]. 安徽医药, 2006, 10(5), 328-329.)也报
道了壳聚糖铋对胃黏膜的保护作用，但没有记录壳聚糖铋的具体合成方法。
CN 101654529Ａ公开了一种壳聚糖和/或其衍生物金属复合物的制备方法及应
用，其中包括一种在溶液中合成壳聚糖铋的方法，具体是将壳聚糖和/或壳聚糖衍生物溶于
水或弱酸性水溶液中，取锌的化合物和/或银的化合物和/或铋的化合物及稀土金属化合
物，配成水溶液加入前述溶液中并剧烈搅拌，再加入有机溶剂沉淀脱水，干燥制成壳聚糖
和/或其衍生物金属复合物。
以硝酸铋为原料，采用上述方法制备壳聚糖铋时，硝酸铋在水中易形成次硝酸铋
和氢氧化铋沉淀，即使加入酸性壳聚糖溶液并长时间搅拌(7天)也无法溶解，制备的产品是
次硝酸铋颗粒分散在壳聚糖中的混合物，产物在酸性或中性的水中不能溶解，只能得到不
透明的白色胶体混悬液。
发明内容
本发明的目的是提供一种酸溶型壳聚糖铋的制备方法，以提高壳聚糖铋在酸性溶
液中的溶解性能。
本发明的目的还在于提供以所述方法制备得到的壳聚糖铋，以及所述壳聚糖铋的
应用。
本发明所述酸溶型壳聚糖铋的制备方法是：
a) 将壳聚糖溶于弱酸性水溶液中，形成壳聚糖酸式盐的水溶胶；
b) 将铋盐溶于含有多元醇的水溶液或酸性水溶液中得到溶解澄清的铋溶液；
c) 将所述溶解澄清的铋溶液加入壳聚糖酸式盐的水溶胶中，搅拌混合均匀后，按照下
述方法之一析出目标产物：
调节pH值至近中性，析出凝胶，压滤、干燥，得到壳聚糖铋；
或，加入有机溶剂析出凝胶，压滤、干燥，得到壳聚糖铋的酸式盐。
其中，所述的壳聚糖优选使用分子量为2～40万道尔顿，酰胺水解率大于60%的壳
聚糖。
更优选地，所述的壳聚糖是分子量为15～25万道尔顿，酰胺水解率大于85%的壳聚
糖。
本发明上述方法中，用于制备壳聚糖铋的所述各原料的摩尔用量比为：铋盐∶多元
醇∶壳聚糖=1∶1～4∶2～6。
优选地，所述各原料的摩尔用量比为：铋盐∶多元醇∶壳聚糖=1∶1～2∶3～5。
更优选地，所述各原料的摩尔用量比为：铋盐∶多元醇∶壳聚糖=1∶1∶4。
本发明中，所述的铋盐为硝酸铋、次硝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、氢氧化铋、氧化铋、
硫酸铋、亚硫酸铋、氯化铋中的任意一种，或者是金属铋与酸直接反应得到的铋盐溶液。
本发明中，所述的多元醇为助溶剂，可以用于本发明的多元醇包括山梨醇、甘露
醇、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖或甘油中的任意一种。
所述的弱酸性水溶液为质量浓度0.1～5%的盐酸、硫酸、硝酸、含有不大于6个碳的
有机羧酸的水溶液中的任意一种。
所述的用于析出凝胶的有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种。
以本发明上述方法能够制备出易于在pH值1～2的酸性溶液中溶解的酸溶型壳聚
糖铋或壳聚糖铋的酸式盐。相应的，所述壳聚糖铋的酸式盐可以但不限于包括：壳聚糖铋的
盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或含有不大于6个碳的有机羧酸盐。
将本发明方法制备的壳聚糖铋加入到pH值1～2的人工胃酸溶液中，略加搅拌，即
可形成稳定的胶体溶液。即使长时间放置，也无沉淀出现。而其他含铋药物如枸橼酸铋或果
胶铋，在pH值1～2的胃酸环境中都会形成沉淀或凝胶。因此，本发明方法制备的壳聚糖铋具
有其他铋剂所没有的三个特点：酸溶液中的高溶解性和稳定性；高铋含量；胃黏膜表面的高
黏附性。这样的特点有利于壳聚糖铋长时间、高浓度黏附于胃黏膜溃疡表面，提高铋的杀灭
Hp和胃黏膜保护作用。
本发明采用与CN 101654529A不同的合成方法，得到了产品性质不同的壳聚糖铋。
将本发明方法制备的壳聚糖铋加入到pH值1～2的酸性溶液中，可以溶解得到稳定透明的胶
体溶液，激光照射有丁达尔现象(图3)。经激光粒度分析仪测量，证明两种方法所制备壳聚
糖铋中的铋氧化物颗粒大小不同。表1中列出了两种壳聚糖铋的具体差别。
本发明制备得到了一种可以在胃酸环境中形成高铋浓度的高分子复合物，所得壳
聚糖铋为白色粉末，按药典EDTA法测定铋元素含量(Bi%)15～25%，其红外图谱见图1，在pH
值1～2的酸性水溶液中易溶，形成高黏度略带乳光的透明胶体溶液。可用于治疗胃溃疡及
十二指肠溃疡等胃肠道疾病。
在对酒精大鼠胃黏膜损伤模型的保护作用药理试验中，将相同剂量(以铋计)的壳
聚糖铋和果胶铋分别给药大鼠后，无水乙醇损伤，观察药物对胃黏膜的保护作用，结果证明
壳聚糖铋对胃黏膜的保护作用优于果胶铋。利用原子吸收测量用药相同时间后胃内容物、
胃黏膜表面和胃组织内部的铋元素量，比较不同铋剂在胃黏膜表面的黏附效果，结果证明
壳聚糖铋在胃内、胃黏膜和胃组织的滞留量均明显大于相同计量果胶铋的滞留量，壳聚糖
铋在延长铋的胃黏膜滞留时间和胃黏膜保护方面优于果胶铋。
附图说明
图1是实施例1制备的壳聚糖铋的红外光谱图。
图2是将实施例1和CN101654529A制备的壳聚糖铋以相同浓度溶解在pH值1～2的
酸性溶液中的溶解情况。
图中，左边为CN101654529A制备产品，右边为实施例1制备产品。
图3是在pH值1～2的酸性溶液中溶解相同浓度的实施例1和CN101654529A产物后
的丁达尔现象。
图中，左边为CN101654529A制备产品，右边为实施例1制备产品。
具体实施方式
实施例1
5g五水合硝酸铋与2g甘露醇加入50mL去离子水中，室温下搅拌5～10分钟，得到澄清铋
溶液。另取500mL三角瓶中，加入7g壳聚糖，300mL 0.5wt%乙酸溶液，室温下搅拌溶解30分
钟，得到黄色透明的壳聚糖溶胶。
将铋溶液加入壳聚糖溶胶中，搅拌1小时，以10wt% KOH溶液调节溶胶的pH值至5～
7，析出凝胶。将纱布压滤分离得到的凝胶在75℃下干燥6小时，得到壳聚糖铋白色颗粒
8.0g。
以药典中铋含量的EDTA络合滴定法测定，所制备壳聚糖铋的铋含量20wt%。
实施例2
将2.3g氧化铋溶于2mL硝酸中，加入3mL 70%山梨醇溶液和50mL去离子水，室温下搅拌5
～10分钟，至完全溶解。另取7g壳聚糖加入500mL三角瓶中，加入300mL 1wt%乙酸溶液，室温
下搅拌溶解得到黄色透明的壳聚糖溶胶。
将硝酸铋溶液加入壳聚糖溶胶中，搅拌0.5小时，以10wt% K2CO3溶液调节溶胶的pH
值至5～7，析出凝胶。加入等体积乙醇使析出完全。用三层纱布压滤得到凝胶。在75℃下干
燥6小时，得到壳聚糖铋白色颗粒8.5g。
EDTA络合滴定，所制备壳聚糖铋的铋含量22wt%。
实施例3
将5g五水合硝酸铋和2g山梨醇溶解在50mL去离子水中。另取7g壳聚糖加入500mL三角
瓶中，加入300mL 0.5wt%乙酸溶液，室温下搅拌溶解得到黄色透明的壳聚糖溶胶。
将硝酸铋溶液加入壳聚糖溶胶中，搅拌1小时，加入等体积95%乙醇析出凝胶。将纱
布压滤分离得到的凝胶在75℃下干燥6小时，得到壳聚糖铋乙酸盐白色颗粒8.9g。
EDTA络合滴定，测得所制备壳聚糖铋乙酸盐的铋含量为19wt%。
应用例1：壳聚糖铋对乙醇损伤胃黏膜的保护作用。
选用雄性Wistar成年大鼠，230～260g，随机分成4组，每组7～9只。禁食48h，自由
饮水。期间每日早9点预防性灌胃给药。治疗组灌胃给壳聚糖铋60mg/kg(以铋计)，对照组灌
胃给果胶铋60mg/kg(以铋计)，空白组和空白对照组灌胃给0.9%氯化钠注射液10mL/kg，连
续灌胃2日。末次灌胃后30min，治疗组、对照组和空白组灌胃给100%乙醇1mL/只，空白对照
组灌胃给0.9%氯化钠注射液1mL/只。
1、灌胃铋制剂2h后胃内容物中铋滞留量比较。
乙醇后2h处死大鼠，取出胃，结扎一端，从另一端注入生理盐水5mL，稍微摇晃冲洗
胃后倒出收集生理盐水，装入试管中以原子吸收法检测其中的铋含量。
实验结果表明，服用相同剂量的不同铋剂后，壳聚糖铋后的胃内容物含铋量大于
果胶铋胃内容物含铋量(表2)。
2、灌胃铋制剂2h后胃黏膜表面铋滞留量比较。
乙醇后2h处死大鼠，取出胃。结扎一端，从另一端注入5mL生理盐水清洗，再注入2%
甲醛4mL，结扎两端，30min后收集全部甲醛溶液，原子吸收法测定其中的铋浓度。结果表明
壳聚糖铋在大鼠胃黏膜表面的黏附量大于果胶铋的黏附量(表3)。
3、胃黏膜损伤情况比较。
乙醇后2h处死大鼠，取出胃，将胃沿胃大弯剪开，铺展，肉眼结合解剖显微镜观察
并测量损伤面积(长×宽，mm2)，并拍照留照片。
实验结果证明壳聚糖铋平均损伤面积0.23%，果胶铋的平均损伤面积0.66%。证明
壳聚糖铋的胃黏膜保护效果优于果胶铋(表4)。
4、灌胃铋制剂2h后胃组织中铋滞留量比较。
乙醇后2h处死大鼠，取出胃，称取胃总重，生理盐水清洗，剪取一定量胃组织放入
试管中，97℃烘箱中烘干2h，称量，加入浓硝酸1000μL，水浴(100℃)消化2h，再加入30%过氧
化氢500μL，水浴(100℃)0.5h，将组织完全消化，取出冷却后，以原子吸收法测定其含铋量。
实验结果表明，壳聚糖铋在胃组织内的铋渗入量大于果胶铋的渗入量(表5)。
上述实验结果以均数±标准差( )表示，用SPSS统计软件对各组结果进行方
差分析比较。计数资料采用x2检验。