用于牙釉质补充矿质和防止其失矿质的方法和组合物 本发明涉及用以迅速对次表层牙釉质补充矿质的方法和组合物。更具体而言，本发明涉及盐溶液例如钙和磷酸盐类的盐溶液，可将这类盐溶液施用在牙釉质的病变处导致次表层的牙釉质补充矿质和/或牙质小管矿化从而阻止龋齿和/或过敏。
牙齿中的牙釉质和牙本质的基本组分是钙质羟基磷灰石型的磷酸钙。这种材料在正常的口腔pH下是非常不溶的。然而，当其遭受到由于口腔中各种细菌的作用导致糖的糖酵解而产生的酸的危害时，牙齿中会形成龋齿性病变。这是因为钙的磷酸盐类在酸性介质中是更易溶解的。
就钙和磷酸根离子而言，唾液是过饱和的。因此，唾液有助于防止牙齿失矿质且能使被酸侵蚀而失去了矿质的牙齿渐渐地补充矿质。众所周知氟离子的存在能增进这种自然的补充矿质过程，这是含氟牙膏和漱洗液能防止龋齿的已公认地机理之一。由于唾液中钙和磷酸根的浓度有限，因而使含氟牙膏和漱洗液对牙齿补充矿质的功效受到限制。从现有技术看来，显然非常需要增加口腔中的钙和磷酸根离子的有效浓度，以加速补充矿质过程。然而，由于在唾液的pH下磷酸钙的溶解度较低，因此，难以实现补加高浓度的溶解的钙和磷酸根离子。
已有人进行了牙釉质补充矿质的体内和体外试验。有些研究集中在唾液和羟基磷灰石过饱和的合成溶液的补充矿质特性上。这些研究包括美国专利3,679,360(Rubin)和4,097,935(Jarcho)的主题内容。
通常，用于这些专利中供作补充矿质试验的过饱和溶液或浆体都是由单一形式的磷酸钙配制的。当采用这些过饱和溶液中的一种浸渍龋齿的病变处时，钙和磷酸根离子以沉淀的羟基磷灰石形式使病变处补充矿质。
然而，由于一些原因这类溶液是不适用的。首先，在这些过饱和溶液中可利用于补充矿质的钙和磷酸根离子的量太低。据报道，为了产生1单位体积的矿物质就需要大约10,000单位体积的平常的过饱和溶液。因此，采用这种方法补充矿质不仅需要过量的液体而且还需要过多次数的施用。由于这种过饱和溶液不能保持其过饱和状态，因而它们在这方面的应用就固有地受到限制。当羟基磷灰石沉淀出来达到溶液不再呈过饱和状态时，必须加入新配制的过饱和溶液，否则补充矿质过程就会停止。
单一磷酸钙浆体的另一个问题是，随着羟基磷灰石从溶液中析出，该溶液的pH发生变化。除非将用过的溶液除去而不与齿质接触，否则该溶液可以变得太呈酸性或碱性从而损害牙齿组织。
美国专利4,080,440(Digiulio等人)公开了一种低pH(2.5-4.0)的钙和磷酸根离子的亚稳定溶液，在此条件下，磷酸钙盐类的溶解度较高。在该溶液渗入失矿质的牙釉质后，当pH升高时，由于磷酸钙盐类沉淀而产生补充矿质。可将氟离子包含在该亚稳定溶液中。采用亚稳定溶液的显著缺点是，该溶液的pH较低可能使牙釉质失矿质和/或伤害其他的组织。
美国专利4,177,258和4,183,915(Gaffar等人)提供了一种含有过饱和浓度的钙离子、磷酸根离子和氟源，并通过添加抗晶核形成剂例如二胺四亚甲基膦酸稳定的补充矿质的溶液。优选将该溶液调节到中性pH范围，据称，在这种情况下对次表层病变处的补充矿质最有效。即使预计该抗晶核形成剂可以稳定这种溶液，但仍发现难以保持过饱和浓度的平衡和避免羟基磷灰石沉淀以及该溶液pH的变化。
美国专利4,083,955(Grabenstetter等人)和4,397,837(Raaf等人)提供了一种采用分别含有钙离子和磷酸根离子的溶液顺序地处理牙齿表面使失矿质的牙釉质补充矿质的方法。在该方法的磷酸盐类溶液中可以含氟离子。先用哪一种离子的溶液处理牙齿并不重要。通过将钙和磷酸根离子顺序地施加到牙齿表面上，高浓度的离子能以溶液形式渗入病变处，当第二种治疗液的离子扩散进入时，它们即以钙的磷酸盐沉淀在病变处。尽管表面上看来这种方法是成功的，但是该方法需要多次顺序地施用，这会使人们感到很浪费时间。
已知的补充矿质技术的另一个问题是，由于在牙齿表面外层的内或外部积累了矿质化的牙齿材料，可能使补充矿质过程在病变处完全补充矿质之前即停止。当补充矿质的速率太快时，就出现这种积累而妨碍矿物质扩散入病变的更深区域，从而阻挠牙齿充分的补充矿质。
因此，需要有一种对牙釉质补充矿质的方法，该方法不需要过量的溶液、过长的时间或频繁的接触次数。
本发明的目的是提供一种为人们的牙齿补充矿质和防止其失矿质的方法和特别是一种组合物，该方法和组合物能有效地将钙离子、磷酸根离子和氟离子结合到牙釉质中，该组合物也易于为用户使用而且在香味和外观上与常规的洁牙剂并无显著区别。
根据本发明，通过在牙齿上施用组合物解决了补充矿质而不致失矿质的问题，该组合物直到被引入口腔之前以相互不反应的两相存在。其中的一相含有至少一种水溶性的钙化合物，另一相含有至少一种水溶性的无机磷酸盐和至少一种水溶性的氟化合物。这样，这些起补充矿质作用的离子可以被牙釉质吸收，而其随后的反应可导致牙釉质中失矿质的部位再硬化。
已发现，通过将含有高浓度的钙、磷酸根和氟离子的可溶性盐类的溶液或制剂直接合并，可以制得有效补充矿质的制剂，然后在适中的pH下将其施加到牙齿上。然而，直到临施用前必须防止钙与磷酸根离子或氟离子反应。这可以通过配备双容器或双管体系实现，其中钙离子是在与磷酸根或氟离子不同的容器或管中，或通过将含有这些离子的未溶解的可溶性盐类并入单独的基质中，这些离子在该基质中是物理地分开的，例如可将至少一种用胶囊密封，或是不溶于所述基质中的。
对两个部分的体系而言，已制备了由两部分组成的牙膏、凝胶、由专业人员使用的或按处方得到的专用凝胶、漱口剂等，其中部分I含有约0.05％至约15％的水溶性钙盐，而部分II含有约0.05％至15％的水溶性磷酸盐和约0.01％至5％的氟释放剂，这样，当将这两部分混合时，其pH为约4.5-10.0，优选为约5.5-7.0。将这两部分混合并立即施用在待治疗的牙齿上。已发现，这种组合物在病变处迅速进行补充矿质，而且在使牙齿补充矿质方面比常规的含氟牙膏更有效。
与现有技术的组合物相比，本发明的组合物对人们的牙齿补充矿质和防止其失矿质有了显著的改进。
本发明实现了次表层补充矿质而不是表面补充矿质，因而克服了现有技术的缺点。由于龋齿是在牙釉质的次表层失矿质时开始的，因此次表层补充矿质可在牙齿发生永久性结构损坏之前阻止和治愈龋齿性病变。本发明不需要对牙釉质表面作准备也不需要给牙齿加罩或除去腐蚀产物。此外，本发明便于公众使用，基本上不改变人们对牙齿保健的习惯。
本发明在于发现通过施用某些能产生离子的可溶性盐类可使牙釉质补充矿质，所述离子会反应形成补充矿质所需的沉淀物。所述施用包括同时使用一种由两部分组成的体系，其中第一部分是施加在与牙齿表面接触处的可溶性盐的反应性糊剂、凝胶或溶液。在这第一种反应剂部分中，选择能通过牙齿表面扩散到失矿质的次表层的阳离子。在第二部分中，将含有选择的阴离子的反应性糊剂、凝胶或溶液同时施加在与牙齿表面接触处。该阴离子可随着所述阳离子通过牙齿表面扩散到失矿质的次表层而形成与牙齿结构结合的沉淀物。其结果是，当使用有效量的这种两部分体系时，可使牙齿的次表层补充矿质。
“补充矿质体系或制剂的有效量”指的是当根据本发明使用时会引起具有龋齿病变的牙齿补充矿质的用量，或利用具有下述含量的各种组分的牙膏、凝胶或漱口剂使正常的牙齿矿化以防止龋齿形成的用量。
可溶性盐的浓度为约0.05至15％或为该盐的溶解度极限。如果需要，可以含过量的盐。优选的浓度约为0.10％至10％。含有所需阴离子的可溶性盐的浓度与含有所需阳离子的水溶性盐的浓度基本上相同。
虽然许多沉淀均属于本发明的宽范围，但是通过淀积比原有牙釉质的溶解性更低的沉淀可使补充了矿质的次表层比原有的牙釉质更抗失矿质。由于有氟离子存在，补充了矿质的牙釉质比原有的牙釉质更抗失矿质。溶液中含有氟离子的盐的浓度可以约为0.01％-5.0％，然而优选约为0.02％-2.0％。
为了实现牙釉质的补充矿质，必须在口腔中使用有效量的所需阳离子和阴离子。供入口中的溶液量必须含有至少100ppm的所需阳离子和250ppm的所需阴离子，且优选含有大于3,000ppm的所需阳离子和3,000ppm的所需阴离子。从洁牙剂或由专业人员施加或处方的凝胶供给口腔中的氟离子的量优选约为20ppm至5,000ppm。
尽管溶解的盐类与牙齿表面接触的持续时间不是关键的，但是持续时间必须长到足以使这些离子通过牙齿表面扩散到失矿质的次表层。上述扩散所需的时间建议至少为10秒钟，优选应大于30秒钟。
在沉淀反应之前或之后，各种溶液的pH均应约为4.5至10.0，优选约为5.5至7.0，其他条件应与口腔环境适合。尽管可能出现一些沉淀，然而不应使所有离子过早地在溶液中化合而形成沉淀，但这些离子又必须能通过牙齿表面扩散到失矿质的次表层区域且能与其他溶液中的离子形成不溶性的盐。
这些溶液和不溶性沉淀的毒性必须在容许范围内(即，在补充矿质过程中的用量下这些特定离子必须是无毒的)。
在本发明的优选实施方案中，补充矿质用的阳离子溶液含有约0.05％至15％、优选约0.10％至10％可产生钙离子的溶解的钙盐。该补充矿质用的阴离子溶液含有约0.05％至15％、优选约0.10％至10％可产生磷酸根离子的溶解的磷酸盐，以及约0.01％至5.0％、优选约0.02％至2.0％可产生氟离子的可溶性氟盐。
所得的沉淀是结合了氟离子的天然牙釉质组分磷酸钙或羟基磷灰石。本方法不仅可形成补充了矿质的牙釉质，而且该补充了矿质的牙釉质可以比原有的牙釉质更抗随后的失矿质。
原则上所有毒物学上无害的水溶性钙化合物均可用作本发明制剂中的钙化合物。当一种化合物在20℃下至少有0.25克溶于100毫升水中时，即认为是水溶性的。
适宜的水溶性钙化合物是例如氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、葡糖酸钙、苯甲酸钙、甘油磷酸钙、甲酸钙、富马酸钙、乳酸钙、丁酸钙和异丁酸钙、苹果酸钙、马来酸钙、丙酸钙、戊酸钙或水溶性钙化合物的混合物。硝酸钙是优选的。在用于人们牙釉质补充矿质的本发明的组合物中，至少应含有约100ppm钙离子；其上限约为35,000ppm钙离子。
在本发明范围内的适宜的水溶性无机磷酸盐是例如磷酸二氢钙、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、磷酸二氢钠以及正磷酸的碱金属盐和铵盐，例如正磷酸钾、正磷酸钠或正磷酸铵。磷酸二氢钙和磷酸氢二钾是优选的。磷酸根离子的浓度优选为约250-40,000ppm；水中的溶解性与钙化合物情况下所定义的相同。
如果需要，可以采用能产生钙离子和磷酸根离子的水溶性盐例如正磷酸二氢钙。用于人们的牙齿补充矿质或防止其失矿质的本发明的组合物还含有水溶性的氟化合物，其预防龋齿的活性长期以来已被认为是确定的。优选将这些化合物包含在含有磷酸盐的相中，以避免形成微溶的氟化钙。
适宜的氟化合物是碱金属的氟化物例如氟化钠、氟化钾、氟化锂或氟化铵、氟化锡、氟化铟、氟化锆、氟化铜、氟化镍、氟化钯，氟锆酸盐例如氟锆酸钠、氟锆酸钾或氟锆酸铵或氟锆酸锡，氟硅酸盐、氟硼酸盐、氟亚锡酸盐。
有机氟化物例如已知的胺的氟化物也适用于本发明的组合物。
可以采用水溶性的碱金属单氟磷酸盐例如单氟磷酸钠、单氟磷酸锂和单氟磷酸钾，优选单氟磷酸钠。此外，可以采用包括单氟磷酸铵、单氟磷酸铝等的其他水溶性单氟磷酸盐。如果将单氟磷酸盐用作氟源，在不脱离本发明的情况下，可将其与钙阳离子一起包含在第一种组分内。然而，这不是所希望的，因为氟可能损失。
适宜的牙膏和凝胶可以通过在该牙膏的阴离子和阳离子两个部分中使用约0.5％至50％、优选约5％至25％的磨料、约0.2％至5％的起泡剂、约0.1％至5％的粘合剂、0％至50％的润湿剂、其余为水和次要组分制得。
含有活性阳离子成分的牙膏或凝胶的组成部分的pH优选大于约3。然而供入口腔的这两个部分的混合物必须具有约为4.5至约10.0的pH，优选约为5.5至7.0。只要不超过上述参数，可以调节阳离子部分和阴离子部分的pH。
适宜的磨料包括二氧化硅干凝胶。其他常规的牙膏磨料也可以用于本发明的组合物，这些磨料包括β-相焦磷酸钙、磷酸二钙二水合物、无水磷酸钙、碳酸钙、硅酸锆以及热固性聚合树脂。可以采用二氧化硅气凝胶和不溶性的偏磷酸盐例如不溶性的偏磷酸钠。也可以采用一些磨料的混合物。二氧化硅干凝胶磨料是优选的。
适宜的起泡剂是在整个施用期间稳定性较好且可形成泡沫的起泡剂。优选采用无皂的阴离子型或非离子型的有机合成洗涤剂。这类洗涤剂的实例是其烷基中具有10-18个碳原子的烷基硫酸盐的水溶性盐类例如月桂基硫酸钠、具有10-18个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐类例如单酸甘油酯磺酸钠、牛磺酸的C10-C18脂肪酸酰胺的盐类例如N-甲基牛磺酸钠、羟乙基磺酸的C10-C18脂肪酸酯的盐类以及具有2-6个碳原子的饱和单氨基羧酸的基本饱和的脂族酰胺，其中该酰基含有12-16个碳原子，例如N-月桂基肌氨酸(sarcoside)钠。可以采用两种或多种起泡剂的混合物。
添加粘合剂增稠以使本发明的组合物获得所希望的稠度。适宜的增稠剂是纤维素醚类的水溶性盐例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。也可以采用天然胶例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶和黄蓍树胶。胶体的硅酸铝镁、二氧化硅气凝胶、二氧化硅干凝胶、煅制二氧化硅或其他磨细的二氧化硅均可用作增稠剂的成分以进一步改进结构特性。优选的增稠剂是黄原胶。
在牙膏或凝胶中还需要包括一些润湿剂以使其不致硬化。适宜的润湿剂包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇和其他食用的多元醇及其混合物。
牙膏或凝胶组合物还可以含有增香剂例如冬青油、薄荷油、留兰香油、黄樟油和丁香油。牙膏或凝胶组合物还可以含有甜味剂例如糖精、葡萄糖、果糖、环氨酸钠和天冬酰苯丙氨酸甲酯。糖与增甜剂例如sucralose的混合物都被考虑过。
当然，也可以生产呈透明凝胶形式的一相或两相，所用的胶凝剂包括已知的增稠剂例如聚丙烯酸的碱金属盐，且优选粒度为约2至20微米、比表面积约为200至900m2/g的脱水二氧化硅凝胶。
本说明书的补充矿质体系也可以呈漱口剂的形式提供。漱口剂的阳离子部分和阴离子部分均可按以下方法制得。漱口剂通常包括乙醇和增香剂的水溶液。乙醇可起抗菌作用、溶解增香剂并可提供令人舒适的口感。然而，无醇的漱口剂现在逐渐得到普及。漱口剂还可任选含有另外的抗菌剂和使口中有润湿感的润湿剂例如甘油和山梨糖醇。
通常，漱口剂含有约0至30％、优选约0至20％的乙醇；约30％至90％的水；约0至20％的甘油或其他润湿剂；约0至0.1％的抗菌剂；约0至0.2％的可溶性氟源、约0.01％至0.5％的甜味剂、约0.01％至2.0％的增香剂以及约0.1％至1％的乳化剂-表面活性剂。
适宜的增香剂的实例包括天芥菜腈(heliotropyl nitrile)、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、assia油、茴香油、肉桂油及其混合物。适宜的甜味剂包括糖精、甘油、山梨糖醇、果糖和6-(三氟甲基)-色氨酸和天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯。
在本发明的一个实施方案中提供了一种用于使牙釉质补充矿质的产品，该产品包括：(i)包括约0.05％至15.0％、优选约0.10％至10％的水溶性钙盐的第一种组分；(ii)包括约0.05％至15.0％、优选约0.10％至10％的水溶性磷酸盐以及约0.01％至10.0％、优选约0.02％至5.0％的氟释放剂的第二种组分；(iii)包括至少两个各有出口端的分隔室的分配容器，第一个分隔室存放包括可溶性钙盐的第一种组分，而第二个分隔室存放包括可溶性磷酸盐以及氟源的第二种组分，(iv)用以封闭分隔室的闭合装置以及(v)其中当这两种组分混合时，其pH约为4.5至10.0、优选约5.5至7.0。
为了分别包含或存放这两种组分并提供有效的分配将其从该处送入口腔中，可以采用多种包装方法。
因此，牙膏、凝胶、乳膏等的这两种组分可以从优选由塑料、塑料与金属层压片等制成的分别的软管同时分配。为了方便和为了有助于基本上等量地分配这些组分起见，可将这些管子优选沿着其相应腹侧面绑扎或胶结在一起。
在另一个实施方案中，可将两个管子加工成具有毗连的、优选扁平的侧壁部分。在上述实施方案中，这两个管子的嘴通常足够地接近，以便在分别除去管盖后可将足够量的牙膏或凝胶的组分同时直接分配到牙刷上。
或者，另一种包装方法包括将牙膏或凝胶的各组分装入以共用管口连接的相同复合软管的各个分隔室中。这种复合管具有通过隔板分开的室，该隔板基本上沿着该管的侧壁径向对置的部分和头部结构的相应部分牢固连接。在生产这种管子时，可将该隔板与管的侧壁和头部结构胶结或焊接。该隔板优选带有突出的部分，该突出部分延伸到管的出口处直至其边缘与出口的边缘基本上齐平为止。这样，隔板就与侧壁形成两个容积基本上相同用以分别贮存阳离子和阴离子组分的分隔室。
在另一个可采用的包装方法中，这两个管是“同轴的”。内管放在外管内且与外管平行。两个管的出口紧靠在相同部位上。将突出物或类似物插在内管和外管之间，以便使装在外管中的组分能获得在外管的出口和内管的出口之间通过的间隔。这种一个管在另一个管中的闭合体(可将内管拧紧在外管上或径直通过压力固定)可以但也不必装配与内管密接的内部突出物，以便防止在管出口处的两种组分过早地混合。
上述所有实施方案的管通常从底部充注，随后采用常规技术将其密封在一起。
另一种可采用的包装方案由装配有两个隔室和两个喷嘴的加压密封容器组成。在各隔室的底部用压缩气体即氮气保持隔室的内部压力。开启机械开关可驱动释放隔室中药物的阀门并通过喷嘴将牙膏或凝胶的组分挤出到牙刷上。
漱口剂或漱洗液和类似液体的实施方案保持类似于牙膏或凝胶贮存时的方式，将各种组分彼此保持分开，以避免过早反应。在分配时，这些组分混合并在口腔中反应以实现牙釉质的补充矿质。因此，这些液体组分可以各自贮存在双室给药器的分隔室中。该给药器通常包括密闭系统，该系统包括例如倾斜的冠状部分、至少两个从冠状部分的上表面向上延伸的充注喷嘴和稳固该冠状部分的盖，该盖配有闭合装置，例如附带的(depending)塞子以关闭该闭合体。除了喷嘴中的产品喷孔外，各充注喷嘴优选装配有通气口。该喷孔可以靠近冠放置，所有的这些有助于实现对过度充注的控制。已证明透明的容器是最令人满意的。透明性有助于人们能够精确地和可控制地从双室给药器中分送出相对等量的制剂。透明壁的容器也可起视窗的作用以便对给药器中遗留的液体计量。该容器的器壁可以刻线或标定以帮助分送出准确的补充矿质用的产品量。
尽管申请人不希望本发明的范围受到理论上的限制，然而可以认为钙、磷酸根和氟离子可以通过牙齿表面扩散到失矿质的次表层并在失矿质的次表层沉淀，在该处给牙齿结构补充矿质。这是意想不到的，因为足够的钙、磷酸根和氟离子在一定的时间内仍然保持可溶性足以使它们扩散到牙釉质的失矿质次表层。这可以通过恰在施用到牙齿前将溶液中的这些特定离子混合而得到实现，该溶液具有的pH约为4.5至10，优选约为5.5至7，在该pH下，足够的钙、磷酸根和氟离子在牙釉质病变处补充矿质所需的时间内仍然保持可溶性。如上文中所述，钙和磷酸根离子是分别贮存的，以避免磷酸钙过早沉淀。
只要该混合物中的钙和磷酸根离子的摩尔比约为0.01至多为100比1，第一种和第二种溶液不必在化学当量浓度上相等。优选该比例约为0.2比1，至多为5比1，最优选该比例约为1.67比1，这是天然牙釉质中钙与磷酸根(羟基磷灰石)之比。
尽管本发明优选的是完全的水溶液，然而也可以使用与水配合的非水溶剂。例如，适宜的非水溶剂包括乙醇、甘油和丙二醇。可以溶解本发明所用的盐类且可安全地用于口腔中的溶剂体系均适用于本发明。
就溶液与牙齿接触的时间而言，必须使持续时间长到足以让这些离子扩散到失矿质的次表层。上述扩散至少需要约10秒钟。优选将该溶液施加到牙齿的时间约为10秒钟至约5分钟。该溶液引入口腔后，它的pH仍然保持相对恒定。在此pH下磷酸钙容易沉淀，但是最意想不到的是，虽然可能立即出现一些沉淀，甚至少量的沉淀出现在施加到牙齿之前，但是足够量的钙、磷酸根和氟离子仍然保留在溶液中并扩散入牙齿，从而为失矿质的牙釉质补充矿质。可以认为，在将该溶液最初引入口腔时，提供这些离子的溶液对于补充矿质的能力最强，此后逐渐减弱。
将第一种和第二种溶液混合与将所得混合物施加到牙齿之间的时间应不超过1分钟，优选小于1分钟。使用牙膏、凝胶等刷牙时，在牙齿的表面上得到混合。本发明的实质在于将各组分混合并迅速而及时地施用所得溶液，它会使磷酸钙、氟化钙和钙氟-磷灰石沉淀在牙釉质的次表层。在这种沉淀发生之前，必须迅速将包括该溶液的混合物施加到牙齿上。意想不到的是，该溶液具有的pH可以约为4.5至10，但是优选5.5至7，以获得上述效果。在pH低于约3时，很快发生失矿质。从安全的观点出发，pH低于2.5通常是不希望的。
本发明的各种溶液的pH可以通过本领域中众所周知的方法调节到所需的pH。可以通过添加任一种可安全地用于口腔中且在其用量下能产生所需pH的酸将pH降低。适宜的酸的实例是乙酸、磷酸、盐酸、柠檬酸以及苹果酸。
下列实施例说明本发明：在这些实施例中和本文的别处，除非另有说明，所有的份数和百分数均以重量计。
在牛牙釉质薄片表面上采用失矿质用的聚羧乙烯凝胶处理试验样品72小时以形成约为50微米深的模拟病变。然后测定待处理表面的表面硬度。
循环方式包括在标准的失矿质用的溶液中失矿质30分钟，继而采用按1份产品与2份人的唾液稀释的试验产品处理5分钟，再用人的唾液补充矿质60分钟。每隔五个循环使试验样品上保持一层唾液并贮存在低温室中，放置过夜。试验进行了3天，总共有15次失矿质：处理：补充矿质循环。
对处理循环而言，该实施例的两个部分的补充矿质的试剂分别按1份产品与2份唾液稀释，在临浸渍牙釉质试验样品之前将其混合在一起。
制备了两个部分的口腔补充矿质的制剂如下：
部分A 部分B
水 71 66.45
硝酸钙 4 0.00
磷酸氢二钾 8.00
氟化钠 0.55
甘油 25 25.00
乙酸 混合后立即将A和B的
混合物的pH调节为5.5
由于处理带来的硬度的增加
(维氏硬度单位)
实施例1 Crest 在pH5.5下 空白对照剂
1200ppm氟5次循环 17.0+1.9 11.8+1.410次循环 23.6+1.4 13.0+3.6 13.7+2.3 3.9+0.715次循环 34.8+2.8 11.2+1.720次循环 48.2+2.8 17.5+2.2
由于处理带来的氟的增加
(微克/厘米3)
实施例1 Crest 在pH5.5下 空白对照剂
1200ppm氟5次循环 2433 187910次循环 3523 2082 2928 24415次循环 4431 219620次循环 4749 2964这些结果表明，当以硬度增加值和氟离子摄取量衡量时，由于用实施例1的产品处理，补充矿质的效果优于Crest、氟化物溶液或空白对照剂。
实施例2、3和4
制备了两个部分的口腔补充矿质的制剂如下：
实施例2 实施例3 实施例4
A B A B A B水 73 66.45 74 66.45 73 66.45硝酸钙 2 0.00 1 0.00 2 0.00磷酸氢二钾 8.00 8.00 8.00氟化钠 0.55 0.55 0.55甘油 25 25.00 25 25.00 25 25.00乙酸 混合后立即将 混合后立即将 混合后立即将
A和B的混合物 A和B的混合物 A和B的混合物
的pH调节到5.5 的pH调节到5.5 的pH调节到4.5采用与用来评价实施例1的相同循环方式评价与Crest比较的上述配方的补充矿质的效力。在这项研究中采用15次循环。
由于处理带来的硬度和氟的增加
实施例2 实施例3 实施例4 Crest硬度增加 45.1+2.9 37.6+2.4 32.7+2.5 14.2+1.8氟摄取量 4677+219 5686+138 4495+343 2099+182这些结果表明，当以硬度增加值和氟离子摄取量衡量时，由于用本发明的实施例2、3和4的产品处理，补充矿质的效果优于Crest。
实施例5、6、7、8、9和10
制备了两个部分的口腔补充矿质的制剂如下：
实施例5 实施例6 实施例7
A B A B A B水 71.2 70.45 67.4 66.86 67.4 66.45硝酸钙 3.8 0.00 7.6 0.00 7.6 0.00磷酸氢二钾 4.00 8.00 8.00氟化钠 0.55 0.14 0.55甘油 25.0 25.00 25.0 25.00 25.0 25.00乙酸 混合后立即将 混合后立即将 混合后立即将
A和B的混合物 A和B的混合物 A和B的混合物
的pH调节到5.5 的pH调节到5.5 的pH调节到4.5
实施例8 实施例9 实施例10水 63.6 62.45 67.4 66.45 67.4 66.45硝酸钙 11.4 0.00 11.4 0.00 7.6 0.00磷酸氢二钾 12.00 8.00 8.00氟化钠 0.55 0.55 0.55甘油 25.0 25.00 25.0 25.00 25.0 25.00乙酸 混合后立即将 混合后立即将 混合后立即将
A和B的混合物 A和B的混合物 A和B的混合物
的pH调节到5.5 的pH调节到5.5 的pH调节到4.5采用与用来评价实施例1-4的相同循环方式评价与Crest比较的实施例5-10的补充矿质的效力。在这项研究中采用15次循环。
由于处理带来的硬度的增加
维氏硬度单位
硬度的增加
实施例5 97+6
实施例6 97+6
实施例7 95+2
实施例8 84+5
实施例9 83+5
实施例10 82+3
Crest 20+2
这些结果表明，当以硬度增加值衡量时，由于用本发明的实施例5-10的制剂处理，补充矿质的效果优于Crest。实施例6表明即使将供给的氟离子浓度降低到仅为Crest所供给的27％(即，275ppm与1150ppm之比)，仍然可以获得更高的补充矿质水平。
实施例11-16说明本发明补充矿质的牙膏制剂的不同实施方案，结果如下：
实施例11 实施例12 实施例13
A B A B A B甘油 10.0 10.0 5.0 4.0 6.0 6.0山梨糖醇 40.0 40.0 30.0 30.0 34.0 30.0水 18.5 19.32 17.9 14.82 32.3 29.5二氧化硅磨料 15.0 15.0 0.0 0.0 10.0 5.0二氧化硅增稠剂 8.0 8.0 0.0 0.0 8.0 5.0DCPDH 0.0 0.0 40.0 0.0 0.0 0.0硝酸钙 5.0 0.0 3.5 0.0 6.0 0.0磷酸二氢钠 0.0 3.7 0.0 6.5 0.0 10.0偏磷酸钠 0.0 0.0 0.0 40.0 0.0 10.0CMC 1.0 1.0 1.2 1.5 1.4 1.5月桂基硫酸钠 1.5 1.5 1.2 1.8 1.3 1.5氟化钠 0.0 0.48 0.0 0.48 0.0 0.1增香剂 0.8 0.8 0.9 0.7 0.7 1.0糖精 0.2 0.2 0.3 0.2 0.3 0.4
实施例14 实施例15 实施例16
A B A B A B甘油 10.0 10.0 5.0 4.0 6.0 6.0山梨糖醇 40.0 40.0 30.0 30.0 34.0 30.0水 18.5 19.32 17.9 14.82 32.3 29.5二氧化硅磨料 15.0 15.0 0.0 0.0 10.0 5.0二氧化硅增稠剂 8.0 8.0 0.0 0.0 8.0 5.0 DCPDH 0.0 0.0 40.0 0.0 0.0 0.0硝酸钙 5.0 0.0 3.5 0.0 6.0 0.0磷酸二氢钠 0.0 3.7 0.0 6.5 0.0 10.0偏磷酸钠 0.0 0.0 1.2 1.5 1.4 1.5月桂基硫酸钠 1.5 1.5 1.2 1.8 1.3 1.5氟化钠 0.0 1.81 0.0 0.0 0.0 0.0钠MFP 0.0 0.0 0.0 1.52 0.0 0.2增香剂 0.8 0.8 0.9 0.7 0.7 1.0糖精 0.2 0.2 0.3 0.2 0.3 0.4
实施例17说明补充矿质用的漱口制剂的实施方案如下：
实施例17
部分A 部分B
甘油 10.000 10.0
乙醇 20.000 20.0
氟化钠 0.055 0.00
硝酸钙 0.000 5.00
磷酸氢二钾 5.000 0.00
磷酸二氢钾 0.000 0.00
水 适量 适量