榄香烯金属络合物及其用作为抗癌药物 本发明涉及一种有机物榄香烯金属络合物，并提供了该络合物的合成方法及其用作抗癌药物。
在抗癌药物的研究中，曾报导过含氮生物碱类和萜烯类化合物具有抗癌作用，我国新研制的倍半萜烯类化合物榄香烯就是其中的一种。榄香烯是我国的一种中药抗癌药物，其分子为C15H24，结构式如(1)：
榄香烯作为中药现已用于临床，但它水溶性极差，如何进一步提高其抗癌作用，还有待研究。作为具有抗癌活性的金属络合物，例如含钛、锗、铑等络合物也显示出一定的抗癌活性。特别是象顺铂及碳铂作为一种有效的抗癌药物现已在临床中得到应用，但其毒性较大，难于维持疗程。有关榄香烯金属络合物及其具有抗癌活性尚未见报导。
本发明的目的是提供一种榄香烯金属络合物，同时提供合成这种络合物的方法。本发明的另一目的是以榄香烯络合物衍生物作为药物，应用于癌症的冶疗。
本发明的榄香烯金属络合物，其特征在于，络构式为(2)或(3)：
其中M为铂、钯、铁、钴或镍；X为氯、溴、碘、硝酸根、羰基化物或-无有机酸根；
其中M为铑、银或铜；X为氯、溴、碘、硝酸根、-无有机酸根或羰基化物。在金属络香物中，以铂、钯或铑为最佳，阴离子最好为氯。
本发明的榄香烯金属络合物的合成过程是按下述步骤：
1.榄香烯与金属化合物进行反应得到榄香烯金属络合物；
2.将生成物进行分离纯化即可得到本发明的榄香烯金属络合物。
上述步骤1在溶剂中进行，可用作溶剂的物质为能溶解金属化合物的有机物，如苯、甲苯、二甲苯、卤代烃类、乙醇、醋酸等。溶剂的用重以能溶解金属化合物，约为金属化合物的1～10倍(重)。过多的有机溶剂将给产物的分离造成困难。金属化合物一般用过渡金属氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、有机酸盐、羰基化物或金属配合物，反应物榄香烯的加入量应过量以使金属元素充分反应完全，榄香烯分子与金属化合物的摩尔比为1～4。反应在温和条件下进行，反应温度为0～90℃，常压下进行1～15小时。反应后产物的分离和纯化步骤2可按常规技术进行。通常是将反应产物用乙醇、乙醚、二氯甲烷或其它有机溶剂洗涤、分离有机相去掉溶剂即可得到产物。
本发明所提供的榄香烯羟基类衍生物可作为抗癌药物使用，体外抗癌活性试验收到明显效果。
下面通过实施例对本发明的技术给予进一步地说明。
实施例1. β-榄香烯氯化铑络合物[(C15H24)RhCl]2地制备
将1克三氯化铑水合物溶于20毫升乙醇中，在0～15℃加入1.3克β-榄香烯搅拌反应10小时。然后过滤，黄色固体用少许95％乙醇洗涤，减压除溶剂，干燥得黄色粉末0.65克，熔点157～159℃(有分解)。元素分析：实测值(计算值)C％52.19(52.56)；H％7.17(7.01)
实施例2. β-榄香烯氯化铂络合物(C15H25)PtCl2的制备
将0.964克氯铂酸水合物溶于3.2毫升冰醋酸中，加入1.001克β-榄香烯，加热至75℃反应，反应混合物溶液颜色逐步加深最后变为溶紫色。然后加10毫升水洗，20毫升乙醚洗涤，将相产物加入到40毫升二氯甲烷中，加热沸腾使之溶解，冷却后加入硅胶3克，放置，过滤，残余物再用二氯甲烷洗涤两次，合并沪液，浓缩，得浅黄色固体0.147克m.p.156-158℃(有分解)；元素分析实测值(计算值)：C％35.59(35.54)；H％4.95(4.78)。
实施例3. 榄香烯氯化钯络合物(C15H24)PdCl2的制备
将2.3克(C6H5CN)PdCl2溶于约30毫升甲苯中，滤去残渣，向滤液中加入榄香烯3毫升，搅拌反应4小时，静置过滤得鲜黄色固体，用石油醚洗两次，得黄色粉末1克。浓缩滤液还可得到黄色产物。
元素分析：实测值(计算值)C％，47.36(47.2)；H％，6.39(6.35)。
实施例4. 体外抗癌活性试验
先用人宫颈癌细胞KeLa，人红白血病细胞K562，人B淋巴白血病细胞Raji，和人单核样白血病细胞J6-2作为靶细胞，取处于指数生长期的细胞，调浓度为3×105个/毫升备用。药物配制得将所试络合物，用PRMI1640完金培养液溶解(1％DMSO助溶)。药物作用48小时后，用MTT法测试癌细胞增殖抑制率。
β-榄香烯铑络合物的药效试验结果 抑 瘤 制 株剂 率量 ％Hela K562 Baij J6-2100μg/ml 100 98 100 100 10 72 88 99 100 1 25 20 20 15β-榄香烯的对照试验，均不表现抑制作用。
实施例4 β-榄香烯铑络合物对体外建株KeLa与K562
细胞的抗癌活性试验
测得其半数抑制浓度为：
HeLa：IC50(95％可信限)为30.62(27.89-33.62)
K562 IC50(95％可信限)为8.71(6.80-11.15)
由以上实例，本发明所提供的榄香烯金属络合物，较榄香烯具有更有效的抗癌活性，可作为一种抗癌药物。该络合物的合成方法简便，反应条件温和，适于工业生产。