珠的制法以及含有熔点不确定活性成份的珠状物 本发明涉及一种化合物珠状物的新制法，该珠状物不具备明确的结晶温度，并有快速和/或持续的释放性能，它还涉及由此方法得到的珠状物。
由专利US 5,188,838可知含有结晶温度不确定的芳基丙酸衍生物，特别是酮丙酸(酮洛芬)的珠状物的制法，该方法包括在熔融状态下将活性成份与药物赋形剂混合、将熔融的物料施压通过一个振动的喷嘴、让物料在一个有逆流气体的塔中落下形成珠状物，然后在塔底收集形成的珠状物。
由不具备确定结晶温度的化合物我们能认识到过熔现象，一种化合物地熔点是完全确定的，但其结晶温度并不确定。实际上，比如酮洛芬，因为是一种纯化学物质质，特别是将其熔融体置于冰箱里时，结晶过程需要好几天。而当含有酮洛芬及一种或多种赋形剂的混合物通过一个塔时，在其到达塔底之前，形成的液滴会充分固化，这样就能制造球状固态的酮洛芬。实际上，这种珠状物具有固态的外表，这使得容易进行操作，但酮洛芬在内部仍以未结晶状态存在。如果没有人的介入，为完全进行结晶仍需要好几周。在前述专利中，在塔底可任意地附设一个使酮洛芬更快结晶的流化床。
完全令人意外的是，赋形剂的化学属性、酮洛芬与赋形剂的重量比，特别是生成的珠状物的尺寸以及得到的珠状物的流态化温度对于由得到的珠状物中释放酮洛芬的速度都有很大的影响。
本发明能制备具有过熔现象(即结晶温度不确定)并具有可重现的释放性能的活性成份珠状物。
在不具备确定结晶温度的活性成份中，可以列举出仅供说明的例子：酮洛芬、布洛芬、乙酰对氨基苯酚。
在本发明范围内使用的赋形剂选自在专利US 5,188,838中所述的赋形剂，更优选自含有2～18个碳原子的饱和脂肪酸，人们特别乐于使用硬脂酸。
按照如在专利US 5,188,838中所述的方法制备这类珠状物，必要时设在塔出口处的流化床在严格的温度条件下使用。为了得到具有持续释放性能的珠状物，床层温度要维持在赋形剂开始液化的温度之下，而又要高于活性成分的玻璃化转变温度，以使其可以结晶。为了得到有快速释放性能的珠状物，床层温度要维持在比赋形剂开始液化的温度高几度。
因此，本发明的第一个目标是不具有确定熔点的活性成份珠状物的制法，该珠状物具有持续释放的性能，在此方法中，我们将不具有确定熔点的活性成份和结晶的赋形剂引入造粒塔的加料容器中，让该混合物通过一个振动喷嘴以形成其直径完全得到控制的珠状物，让其在一个有逆流冷空气的塔中下落，该方法的特征在于，在塔底附设一个流化床，其温度维持高于不具有确定熔点的活性成份的玻璃转变温度，而低于赋形剂开始液化的温度。
本发明的第二个目标是制备不具备确定熔点的活性成份的珠状物，该珠状物具有快速释放的性能。这时，将不具有确定熔点的活性成份和结晶的赋形剂加到造粒塔的加料容器中，让该混合物通过一个振动的喷嘴以形成珠状物，然后让其在一个具有逆流冷空气的塔中落下，该方法的特征在于，在塔底附设一个流化床，其温度保持高于赋形剂开始液化的温度。
所谓“玻璃化转变温度”可理解为产品的热容发生突变所特别表示的一种物理现象。使用差热分析可以测定发生这一转变的温度。具有过熔现象的固体物质被熔化，然后在很低的温度下(如-50℃)变为过熔状态。当逐渐地升高温度时，就出现一个相当于物质热容变化的基线突变移动。基线改变时的温度就称为玻璃转变温度。
所谓“赋形剂开始液化的温度”可理解为这样的一种温度，在此温度下赋形剂——活性成份混合物先是熔融，然后迅速重新冷却至低于赋形剂熔点的温度(最低20℃)，当重新升高试样温度时，开始出现物理状态改变，可以是赋形剂熔于仍然处于过熔态的活性成份中，也可以是赋形剂熔融。可以通过对混合物进行差热分析来测定此温度。
十分明显的是，赋形剂开始液化的温度取决于混合物中未结晶活性成份的浓度。因此，在珠状物液化的过程中，随着活性成份结晶，赋形剂开始液化的温度就变得更高，更接近于纯赋形剂熔融的温度。
为了更好地实施本发明，在塔的加料容器中加入不具有确定熔点的活性成份和赋形剂，塔的加料容器保持在惰性气氛下。在熔融状态下，这两种物质是互相混溶的，得到的是均匀的混合物。借助于两根管子把熔融的液体引到喷嘴上方，喷嘴保持在非冷却的气氛下，甚至在必要时可进行加热。该喷嘴具有1～50个孔，孔径为20～5000μm，最好为250～800μm。孔的深度最好是其直径的0.5～10倍。
此喷嘴处于高频(50～10,000Hz)电振动系统作用下。将能够使不具有确定熔点的活性成份和赋形剂固化的冷空气从塔底部引入，而从喷嘴上方距塔顶约L/10距离处引出，L是塔的高度。塔高为1米至十几米，在其高度下部1/4处，该塔可包含有一段截锥形穿孔裙，它将珠状物集中于流化床中。
该塔在底部有一个流化床，此床最好为截锥形并装在分布格栅的底部，这能尽量减少对壁的粘结，有助于珠状物冲击壁进而达到增加固化速度的目的。附加这种装置使得位于液珠中不具有确定熔点的活性成份和赋形剂之间的混合物更快地固化，根据所需要的释放性能来调节床层温度。
令人明显感到意外的是，虽然使用流化床有助于液滴固化，但是根据使用的这种床的温度不同，得到的珠状物具有完全不同的表现。
因此，如果床的温度或储存室的温度使至少部分赋形剂液化，固体/液体交换就能够发生，这有助于活性成份/赋形剂二相的完全的重新分布。结晶的生长可以得到进展，活性成份的结晶导致形成球形的结构。这种珠状物的孔体积一般大于0.045μl/g。这种珠状物具有快速释放的性能。
反过来，如果床层温度低于赋形剂开始液化的温度，那么具有高粘度处于过熔态的活性成份仍然陷于固化的赋形剂基质中，结晶生长不能展开，活性成份仍然细分散在赋形剂内部。其释放将只能以持续方式进行。这种珠状物具有带核的内部结构。
当珠状物由酮洛芬和熔点高于55℃的硬脂酸组成，且其粒度大于0.7mm，优选大于1mm、最优选大于1.5mm时，也就是说当喷嘴的孔径大于0.4mm，优选大于0.8mm时，此珠状物的释放就更加缓慢。对于同样的流化条件，当赋形剂具有更高的熔点，以及当活性成份与赋形剂的比例减少，优选低于1时，释放速度同样减慢。当此珠状物的孔体积低于0.040μl/g时，释放速度同样减慢。
在附图上清晰地辨认出两种珠状物结构。照片1表示快速释放的珠状物，照片2具持续释放的珠状物。
具有核心结构且具有持续释放性能的珠状物可以改性而具有双重释放动力学。在此情况下，在持续释放的珠状物外面包上含有亲水聚合物与活性成份的混合物。这种亲水聚合物可以选自羟丙甲基纤维素或聚乙烯基比咯烷酮，特别使用粉化活性成份及所述聚合物混合物的水悬浮液形式。优选使用羟丙甲基纤维素。
优选使用含有如下成份(重量)的水悬浮液
——活性成份 70～98％
——羟丙甲基纤维素 2～30％
在带有比如Heidolph搅拌器的反应器中，然后在比如Ultra-Turrax型透平中制备此悬浮液。最好可在活性成份的水悬浮液中加入亲水增塑剂，比如聚乙二醇和崩解剂如羧甲基纤维素。这些任意加入的添加剂的加入量尤其为悬浮液中其它固体化合物重量的1～2％。
可以在比如Wurster型流化床上在珠状物表面上喷上一层该悬浮液。
藉助如下实施例将更全面地描述本发明，但不应将其看作是对本发明的限制。
实施例
在装有熔融设备的造粒塔中加入其性能如表1所示的酮洛芬/赋形剂混合物。将此混合物加入到容器中，熔融并保持在氮气氛下。借助管子将熔融液体送到保持在非冷却气氛下，且必要时加热的喷嘴上方。使用的喷嘴具有直径250～550μm的单一孔。孔的深度为其直径的0.5～10倍。此喷嘴置于高频(50～10000Hz)的电振动系统作用下。从塔底引入冷空气，而从位于喷嘴下方，距塔顶最好约为L/10的距离处引出，L是塔高，塔高为1m至十余米。
附于塔底的流化床最好是装在分布栅底的漏斗形流化床，这能够尽量减少对壁的粘结，还有助于珠与壁的碰撞达到增加固化速度的目的。表1表明，酮洛芬的释放速度与流态化温度、随温度升高和使用的赋形剂硬脂酸浓度(这里硬脂酸的浓度为92％)呈函数关系。表2表明酮洛芬的释放速度与喷嘴直径和使用的赋形剂硬脂酸的浓度有关。
下面实施例表明升高温度的动力学影响：
——60/40酮洛芬/硬脂酸混合物
——直径400μm的喷嘴
——塔中空气温度：-5℃
——塔底流化床在-10℃接受珠状物。
流态化记录1：
在塔底于-10℃流态化的珠状物在十几分钟内升温至环境温度，然后在环境温度(约18℃)下流态化30分钟。然后在大约2小时内，慢慢升温至45℃，在此温度下保持珠状物流态化4小时。80％的酮洛芬的溶解时间为3.9小时。
流态化记录2：
按照记录1将珠状物在45℃流态化4小时。然后在约1小时内升温至55℃，并在此温度下维持珠状物流态化2小时。80％的酮洛芬的溶解时间为3.1小时。
流态化记录3：
将在塔底于-10℃流态化的珠状物不加过渡地转移到预热到55℃的第二流化床中。在此温度下保持珠状物流态化2小时。80％酮洛芬的溶解时间为1.9小时。
按照相似于流态化记录1的方式制备表1中实施例1～6的珠状物。流态化条件及80％的酮洛芬的释放时间汇总于表1。
表4列出由混合物包裹的实施例1～5所得到的珠状物。在速溶层中所含的酮洛芬和在持续释放珠状物中所含酮洛芬的重量比为25/75。进行包裹时的操作条件、被喷涂的悬浮液的数量和由速溶层中释放酮洛芬的速度列于表4中。
表1
不同流化温度下酮洛芬释放速度的变化情况 实施例 组成 酮洛芬/赋形剂 喷嘴直径 (mm) 硬脂酸开 始液化温度 流态化和120分 钟达到所需温度 80％酮洛 芬的释放时间 在pH6.6时5 小时释放的％ 1 2 3 4 5 6 70/30 50/50 50/50 60/40 70/30 50/50 0,25 0,55 0,55 0,55 0,55 0,55 30-31℃ 33-34℃ 33-34℃ 32-33℃ 30-31℃ 33-34℃ 在-5℃下1h， 然后60分达到45℃， 再经3小时达55℃ 1h-5℃+6h 35℃ 1h-5℃+3h 45℃ 1h-5℃+4h 45℃ 在-5℃下1h， 然后在90分达到45℃， 再经5小时达55℃ 在-5℃下1h， 然 后在120分达到45℃， 再经2小时达55℃ 1,0h 5,5h 5,0h 3,50h 3,50h 4,5h 99％ 77％ 79％ 85％ 83％
表2
随喷嘴直径不同酮洛芬释放速度的变化情况 实施例 组成 酮洛芬/硬脂酸 流态化条件 喷嘴直径(mm) 0,25 0,40 0,55 7，8，9 硬脂酸55％ 50/50 2h-5℃+2h 45℃ 1,2h 2,6h 3,3h 10，11，12 硬脂酸98％ 50/50 2h-5℃+2h 45℃ 1,6h 5,1h 7,1h 13，14，15 硬脂酸55％ 70/30 2h-5℃+2h 45℃ 1,3h 1,8h 2,6h 16 硬脂酸98％ 70/30 2h-5℃+2h 45℃ 2,9h
表3
具有不同孔隙率的酮洛芬释放速度变化情况 实施例 组成 酮洛芬/赋形 剂55％硬脂酸 流态化 储存 孔隙率 释放时间 17 70/30 2h 20℃ 20℃ 0,038 8,2h 18 70/30 1h 0℃ 20℃ 0,035 7,2h 19 70/30 2h 20℃ 45℃ ＞0,050 2,5h 20 70/30 1h 0℃ 45℃ 0,049 1,9h 21 50/50 2h 20℃ 20℃ 0,031 3,1h 22 50/50 2h 20℃ 45℃ 0,044 1,7h
表4
具有快速及持续释放性能的酮洛芬珠状物 快速层 酮洛芬 HPMC PEG 6000 聚山梨酸酯 水 47,8％ 5,3％ 0,5％ 0,1％ 46,3％ 47％ 5,3％ 0,5％ 0,1％ 47,1％ 47,3％ 5,2％ 0,5％ 0,1％ 46,9％ 47,8％ 5,3％ 0,5％ 0,1％ 46,3％ 47,8％ 5,3％ 0,5％ 0,1％ 46,4％ 持续释放的珠状物 涂布前重 涂布后重 涂布时间 涂布流量 400g实施例1 504g 5min 8g/min 400g实施例2 475g 5min 8g/min 400g实施例3 475g 5min 8g/min 400g实施例4 490g 5min 8g/min 400g实施例5 504g 5min 8g/min 快速及持续释放的珠状物 在pH2.2时15分 钟内释放的酮洛芬 在pH6.6时5小时内 释放的酮洛芬 25％ 100％ 25％ 87％ 25％ 87％ 25％ 91％ 25％ 89％