一种缓释药物及其制备方法技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种缓释药物及其制备方法，尤其涉及使用
该方法制备的美他沙酮片及齐留通缓释片。
背景技术
随着药学科学和药物制剂技术的发展，人们认识到控制口服固体制剂的释放速率
是非常重要的，合适的药物释放速率既能达到理想的治疗效果，又能减少副作用的发生。在
实际应用中，为了达到控制药物释放的目的，往往需要使用较多的控制药物释放的辅料，然
而大量辅料的使用必然导致最终制剂的重量和体积较大，对于剂量比较大的药物(例如活
性成分含量在500毫克/片以上的药物)，其最终制剂的体积就更加难以吞咽，给患者的服药
带来了不便。根据美国FDA的统计数据，美国有1600万人有吞咽困难，在这其中，有8％的人
发生过由于制剂太大难以吞咽而没有严格按医嘱服用药物的情况，更有4％的人由于无法
咽下某种制剂而放弃了使用该种制剂进行治疗。因此对于剂量较大的药物，如何控制辅料
的用量，使其既能达到良好的控制释放的效果，又具有尽量小的制剂体积，是一个非常有实
际意义的课题。本发明的目的之一就是提供一种控制口服固体药物制剂释放速率的方法，
该方法以少量的辅料即可达到理想的控制释放效果。
美他沙酮是一种中枢性肌肉松驰药，可阻断脊髓多突触通路，具有镇静作用，也具
有抗胆碱和解热镇痛作用。临床上主要用于辅助休息、物理治疗和缓解急性骨骼肌疼痛导
致的不适等。当前在市场上销售的美他沙酮制剂主要为800mg规格的片剂，原研制剂由美国
King Pharmaceutial公司生产，商品名为
口服固体片剂从药物释放的快慢上通常分为普通制剂和缓释制剂，普通制剂一般
在45分钟内崩解并释放完全，而缓释制剂释放时间达几个小时以上。美他沙酮片虽然在药
品分类中被归类为普通制剂，但是其释放行为却更多的具有缓释制剂的特征。例如美国药
典规定，美他沙酮片剂的释放标准为在桨法100转/分钟、900毫升含有0.5％的月桂基硫酸
钠(SLS)溶液为溶出介质、37摄氏度的条件下，60分钟内的释放量不少于标示量的60％。以
上的释放度方法中，桨法100转的条件是非常剧烈的，并且释放标准(60％)也比通常的普通
制剂终点释放标准80％低很多。如果将以上条件中的桨速降低至常用的50转/分钟而其他
条件不变的话，则美他沙酮片达到80％以上的释放需要超过4个小时，由此可见，美他沙酮
片实际上的释放行为具有明显的缓释特征。
齐留通是一种白三烯抑制剂，用于预防和治疗哮喘的药物。市场上销售的齐留缓
释制剂是由CHIESI USA INC公司生产的商品名为Zyflo CR的片剂，其缓释效果达到12个小
时。由于齐留通的剂量为600mg/片，导致其缓释片剂体积很大，难于吞咽。因此本发明的另
一个目的是制备一种齐留通缓释片剂，并且该片剂仅使用很少的辅料即可达到理想的缓慢
释放效果。
CN104434844 A公开了一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，非洛
地平缓释颗粒即采取药物与羟丙甲纤维素K100M共同制粒的方法制备缓释颗粒。传统的湿
法制粒方法中，为了达到控制药物释放速率的效果，均使用具有较大粘度的水溶性高分子
材料(例如：羟丙甲纤维素，聚维酮，海藻酸钠，聚氧乙烯等)与药物一起进行制粒，由于水溶
性高分子材料的存在，其较高的粘度减缓了颗粒崩解的速率，因此可以达到延缓药物释放
的效果。但是该方法的局限性在于所制得的颗粒自身所能达到的缓释效果有限，随着水溶
性高分子材料的溶解，颗粒逐渐崩解，药物也就随之溶解而释放出来，若要达到较好的缓释
效果，则需要大大增加缓释高分子材料的用量，导致制剂的体积增大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种缓释药物及其制备方法，该药物可控制药物的释放时
间，可降低辅料的用量，减小药物的体积，更加易于吞咽。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种缓释药物，所述缓释药物包括水不溶性材料。
本发明中，使用水难溶性材料的溶液作为粘合剂制备含药缓释颗粒，该颗粒在干
燥后会在内部形成水不溶性材料结成的三维网状结构，从而使该颗粒在释放过程中基本不
崩解，进而控制药物释放速率。
优选地，所述缓释药物还包括溶解所述水不溶性材料的有机溶剂。
本发明中，所述有机溶剂的作用是将水难溶性的材料溶解，从而可以均匀的分散
并粘合药物及其他辅料，起到控释药物释放的作用。
优选地，所述水不溶性材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂或聚醋酸乙烯
酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮或氯仿中的
任意一种或至少两种的组合。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的缓释药物的制备方法，包括如下步
骤：
(1)配制水不溶性材料的粘合剂溶液；
(2)将治疗剂量的活性药物或活性药物与内加辅料的混合物与步骤(1)中所配制
的粘合剂溶液进行制粒，再进行干燥和整粒，从而获得含药颗粒。
本发明所公开的制粒方法，既可以使用普通的湿法制粒机进行制粒，也可以采取
流化床进行制粒。
优选地，所述方法还包括将制备得到的含药颗粒与外加辅料混合后压制成片剂。
优选地，所述方法还包括将制备得到的含药颗粒与外加辅料进行填装制成胶囊
剂。
优选地，所述活性药物为美他沙酮和/或齐留通。
优选地，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种
或至少两种的组合。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，包含如第一方面所述的缓释药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明造性的采取了水难溶性的材料的溶液对原料药及内加辅料进行制粒，
使得水难溶性材料在制粒过程中将药物(或药物与辅料的混合物)粘合在一起，并在颗粒内
部形成了不溶性材料结成的三维网状结构，在释放过程中，由于该三维网状结构不会溶解，
因此客观上限制了颗粒的崩解，因此达到了良好的控制药物释放的效果；
(2)本发明的方法与现有技术相比，在达到相同的控制药物释放效果的前提下，辅
料的使用量至少可以降低10-20％，甚至可以降低50％以上，因此最终制剂的体积明显减
小，更加易于吞咽。
附图说明
图1本发明美他沙酮片的释放曲线；
图2本发明齐留通缓释片的释放曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明
了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1美他沙酮片的制备
(1)按照表1中的组分与用量，首先将乙基纤维素与95％的乙醇配制成溶液；
(2)将美他沙酮原料药与含药颗粒部分的微晶纤维素加入湿法制粒机中，在搅拌
桨转速75转/分钟、切刀转速500转/分钟的条件下混合3分钟；
(3)将湿法制粒机的搅拌桨转速不变(仍为75转/分钟)，切刀转速提高至1000转/
分钟，并将乙基纤维素溶液缓慢加入到湿法制粒机中，加入过程大约持续2分钟；
(4)将步骤(3)中的湿颗粒过Quadro Comil湿整粒，然后以流化床进行干燥，进风
温度45℃，风机频率20赫兹，每隔5分钟取样测定干燥失重，直至干燥失重值小于1％后停止
干燥，再以Quadro Comil进行粉碎并过20目筛；
(5)将制得的颗粒与外加辅料(微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉)在25转/分钟下混
合10分钟，再加入硬脂酸镁在25转/分钟下混合1分钟；
(6)将步骤(5)中的颗粒以19×7.9mm的胶囊形冲压制成每片含美他沙酮800mg的
片剂既得。
表1
美他沙酮片的释放曲线如图1所示，从图1可以看出在桨法100转/分钟的剧烈条件
下，该美他沙酮片剂仍然能够缓慢释放药物达到120分钟，显示出良好的缓释效果。
实验例2齐留通缓释片的制备
(1)按照表2中的组分与用量，首先将聚醋酸乙烯酯与无水乙醇配制成溶液，然后
将异丙醇加入到该溶液中混匀；
(2)将齐留通原料药加工作体积约1升的剪切制粒机中，开启切刀并将步骤(1)中
制得的粘合剂溶液缓慢加入到湿法制粒机中，加入过程大约持续1分钟；
(3)将步骤(2)中的湿颗粒过Quadro Comil湿整粒，然后以流化床进行干燥，进风
温度50℃，风机频率10赫兹，每隔5分钟取样测定干燥失重，直至干燥失重值小于1％后停止
干燥，再以Quadro Comil进行粉碎并过20目筛；
(4)将制得的颗粒与外加辅料(羟丙甲纤维素、微晶纤维素及羟丙基纤维素)在25
转/分钟下混合10分钟，再加入硬脂酸在25转/分钟下混合1分钟，以17×8.5mm的椭圆形冲
压制成每片含齐留通600mg的片剂既得。
表2
齐留通缓释片的释放曲线如图2所示，从图2可以看出，在桨法75转的相对较为剧
烈的条件下，所制备的齐留通缓释片可以缓慢释放药物达12个小时，显示出优异的缓释性
能。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局
限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的
技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的
添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。