蓑衣莲酮的前药及其应用技术领域
本发明涉及用于预防和治疗肝损伤并且适于口服或注射给药的新的水溶性药物，
具体地说涉及蓑衣莲酮3位羟基衍生化或16位羰基衍生化得到的前药。
背景技术
蓑衣莲酮作为预防、保护和治疗肝损伤药物是现有研究中公知的。在已知的多种
类型中，一种特别有效的类型为3号位上含羟基、16号位上含酮羰基。例如，公开的中国发明
专利，专利号为：201210065753.1，名称为：蓑衣莲酮在制备预防和治疗肝损伤药物中的用
途，该专利公开了化学名为3-hydroxy-17α-H,18β-H-28-norolean-12-eme-16-one具有预
防、保护和治疗肝损伤的作用。
但该类型药物的应用受到了其水溶性低的限制，这就妨碍了其开发成适宜的胃肠
口服、注射等给药形式的制剂。
发明内容
针对以上现有技术的不足，提供一种用于预防和治疗肝损伤并且适于口服或注射
给药的新的水溶性药物或其可药用盐。
具体地说，本发明提供了下面通式I的化合物，一种用于预防、保护和治疗肝损伤
的药物组合物，它包含有治疗有效量的通式I的化合物和药学上可接受的载体，以及上述化
合物在预防、保护和治疗肝损伤方面提供更多药物选择途径。
本发明所述的用于预防和治疗肝损伤并且适于口服或注射给药的新的水溶性药
物或其可药用盐下述通式(I)化合物表示：
其中，R1为氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、羧酸酯，或这些酯的可药用盐；R2为
氧原子或式Ⅱ所示的基团，其中A为羟基或式III所示的基团；R3为质子、烷基、苯基或芳烷
基；R4为质子、烷基、苯基或芳烷基、羧基或带取代基的羧基、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或其可
药用盐
优选地，其中R1和R4是氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或羧酸酯的钠、钾、钙、铵
的可药用盐。
优选地，其中R1和R4是下述通式(IV)的氨基酸酯部分，其中氨基酸包括脂肪族氨
基酸、芳香族氨基酸、杂环族氨基酸和杂环亚氨基酸以及它们的衍生物；
优选地，所述脂肪族氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬
氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺；所
述芳香族氨基酸包括苯丙氨酸或酪氨酸；所述杂环族氨基酸包括组氨酸或色氨酸；所述杂
环亚氨基酸包括脯氨酸。
优选地，其中R1和R4是下述通式(V)硫酸酯的部分结构，其中，R7可为质子、烷基、
苯基或芳烷基；
优选地，R1和R4是下述通式(VI)磷酸酯的部分结构，其中R8、R9可为质子或烷基、
苯基、芳烷基；
优选地，R1和R4是下述通式(VII)磺酸酯的部分结构，其中R10为氢、烷基、苯基或
芳烷基；
优选地，R1和R4是下述通式(VIII)羧酸酯的部分结构，其中R11为氢、烷基、苯基或
芳烷基、含有羧基的羧酸酯；
本文中所述的烷基指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异
丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；所述的苯基指苯环上的一个或多个氢被
甲基、乙基、正丙基、异丙基取代的基团，例如邻甲基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2，3-二
甲基苯基等；所述的芳烷基指苯基取代直链或支链的饱和脂肪族上的氢的基团，例如苯甲
基、苯乙基等。
本文中所述的术语“可药用盐”包括铵的磷酸盐、金属盐、与氨基酸形成的盐、与胺
形成的盐以及与其它碱例如哌啶或吗啉形成的盐。术语“可药用盐”包括单盐或二盐。具体
的实施方案包括铵、钠、钙、镁、铯、锂、钾、钡、锌、铝、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲胺、乙胺、叔
丁基胺、环己基胺、N-甲基葡糖胺、乙二胺、甘氨酸、普鲁卡因、苯乍生(benzathene)、二乙醇
胺、三乙醇胺、哌啶和吗啉。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果是：1、本发明的蓑衣莲酮硫酸酯或其可
药用盐，该前药显示比母体化合物明显改善了的水溶性，从而使其可用于注射给药以及口
服给药，该化合物在溶液中是稳定的，在体内转化成母体药物；2、本发明药物可以单独使用
或者配制成药物组合物的形式，所述药物组合物除活性成分外，还含有可药用载体、辅剂、
缓释剂或稀释剂。该化合物可以通过各种方法给药，例如通过口服或注射的途径给药。药物
组合物可以是固体的形式例如胶囊、片剂、散剂等，或是液体的形式例如溶液剂、混悬剂或
乳剂。注射用组合物可以制成在安瓿或多剂量容器中的单位剂量形式，并可含有添加剂例
如助悬剂、稳定剂和分散剂。组合物可以是即可使用的形式或是用于在给药时用适宜的赋
形剂例如无菌水重建的粉末形式；3、本发明的药物在动物、包括哺乳动物、特别是人中具有
药理学活性，本发明的药物可用于预防、保护和治疗肝损伤。本发明的药物大大增加了蓑衣
莲酮预防、保护治疗肝损伤的母体药物的溶解度，并且小鼠实验中证实，该药物可以释放出
生物学活性的母体化合物(即起到前药的作用)。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施
例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发
明保护的范围。本发明的具体实施方式中所用的一些缩写如下：
h＝小时；PEG＝聚乙二醇；mg/ml＝毫克每毫升；mg/kg＝毫克每公斤；APAP＝对乙
酰氨基酚；NAC＝N-乙酰半胱氨酸；rpm＝转每分钟；min＝分钟；ALT＝谷丙转氨酶；AST＝谷
草转氨酶；IU/L＝国际单位每升；g＝克；℃＝摄氏度。在以下实施例中，所有的温度均为摄
氏度。
实施例1前药蓑衣莲酮硫酸酯(B)的安全性试验
1.1腹腔注射的安全性研究试验
将15只昆明种雄性小鼠随机分为3组，每组5只。分别通过腹腔注射给予50、100、
200mg/kg B后观察小鼠状态。
结果：3天无小鼠死亡，且小鼠状态正常，表明在所给剂量下蓑衣莲酮硫酸酯没有
明显的毒副作用。
1.2静脉注射的安全性研究试验
将15只昆明种雄性小鼠随机分为3组，每组5只。分别通过静脉注射给予25、5、1mg/
kg B后观察小鼠状态。
结果：3天无小鼠死亡，且小鼠状态正常，表明在所给剂量下蓑衣莲酮硫酸酯没有
明显的毒副作用。
实施例2前药蓑衣莲酮硫酸酯对急性肝损伤的预防保护试验
2.1药品前处理
(1)B：溶解于3％的吐温80，配制成2.5mg/ml溶液。
(2)APAP：溶于30％PEG400，配制成15mg/ml溶液
2.2动物处理
将每只体重为30g左右的昆明种雄性小鼠40只随机分为5组，每组8只。
(1)空白组：不做任何处理。
(2)模型组：300mg/kg的APAP。
(3)B对照组：50mg/kg的B。
(4)B组：先给予mg/kg的B预处理，一天一次连续三天，末次给药后2h给300mg/kg的
APAP。
(5)1000mg/kg的NAC后2h给予300mg/kg的APAP。
各组均为腹腔注射给药。造模24h后通过眼球取血，然后脱颈处死动物取出肝脏备
用。血液于4℃、3000rpm下离心10min后分离血清。一部分肝脏用4％甲醛浸泡后用于病理检
查，另一部分制成10％肝匀浆。用试剂盒检测肝脏病变的指标ALT和AST。取肝脏置于4％甲
醛溶液中浸泡固定后用于病理组织检查。
2.3试验结果
由上表可以得出，给予300mg/kg的APAP 24h后血清中的ALT和AST的水平显著增加
(p＜0.05)，病理切片表明，模型组(B)肝组织的结构已经被破坏，提示肝损伤模型复制成
功。预先给予NAC或B处理能对抗由APAP引起的ALT和AST的增加(p＜0.05)，且给药组与正常
对照组无明显差异(p>0.05)；病理切片表明，NAC或B给药组肝脏的结构基本正常，与正常对
照组无明显差异。说明蓑衣莲酮硫酸酯可以完全保护小鼠免受APAP诱导的急性肝损伤。
实施例3前药蓑衣莲酮硫酸酯对急性肝损伤的治疗与预防保护试验
3.1药品前处理
(1)B：溶解于3％的吐温80，配制成2.5mg/ml溶液。
(2)APAP：溶于30％PEG400，配制成15mg/ml溶液
2.2动物处理
将每只体重在30g左右的昆明种雄性小鼠32随机分为4各组，每组8只。
(1)空白组：不做任何处理。
(2)模型组：300mg/kg的APAP。
(3)NAC组先给予300mg/kg APAP造模1h后给予1000mg/kg NAC。
(4)B组先给予300mg/kg APAP造模1h后给予50mg/kg的B。
各组均为腹腔注射。在造模24h后处理动物，然后脱颈处死动物取出肝脏备用。血
液于4℃、3000rpm下离心10min后分离血清。一部分肝脏用4％甲醛浸泡后用于病理检查，另
一部分制成10％肝匀浆。用试剂盒检测肝脏病变的指标ALT和AST。
2.3试验结果
由以上试验结果可以得出，先给予300mg/kg的APAP造模后血清中的ALT和AST的水
平显著增加(p＜0.05)，病理切片表明，模型组(APAP)肝组织的结构已经被破坏，提示肝损
伤模型复制成功。鉴于有实验证实APAP造模1h后已引起肝损伤，而给予1000mg/kg的NAC或
50mg/kg的B可使血清中ALT和AST得水平显著降低至正常水平(p＜0.05)，说明B不仅可以降
低由APAP急性肝损伤引起的血清中ALT和AST增加(p＜0.05)，阻止大剂量APAP对肝脏的继
续破坏，起到保护作用，还可以对由APAP诱导的急性肝损伤起到治疗作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精
神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。