一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架.pdf

本发明提供了一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；包括具有支撑作用的镁合金裸支架；涂覆于镁合金裸支架表面的羟基磷灰石涂层；涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。所述镁合金洗脱支架通过酰化壳聚糖控制镁合金支架周围局域微环境为中性或微碱性，以保护镁合金支架，控制其降解速度，通过降解性高分子聚合物与镁合金裸支架和药物涂层形成良好的结合力，并控制药物的释放速度，通过生物活性物质防止血栓，加速内皮化进程和血管壁愈合，通过抗再狭窄药物抗组织增生。

权利要求书
1.  一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，其特征在于，包括 具有支撑作用的镁合金裸支架；涂覆于镁合金裸支架表面的羟基磷灰石涂层； 涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于所述降解性涂层表面的 药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性 物质以物理共混物的方式获得。

2.  如权利要求1所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，其特 征在于，所述酰化壳聚糖是壳聚糖与十二酰氯在酸性介质中发生酰化反应制得， 该酰化反应中，十二酰氯与壳聚糖单元的摩尔比为3-7：1。

3.  如权利要求1或2所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架， 其特征在于，所述降解性高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚 乙醇酸、聚磷酸酯及其共聚物，混合物或衍生物中的一种。

4.  如权利要求3所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，其特 征在于，所述聚乳酸(PLA)数均分子量为(Mn)70000-150000,聚乳酸-羟基乙 酸共聚物数均分子量为(Mn)10000-150000，聚乙醇酸数均分子量为(Mn) 3000-5000，聚磷酸酯数均分子量为(Mn)130000-170000。

5.  如权利要求1，2或4所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支 架，其特征在于，所述生物活性物质选自水蛭素，因子Xa抑制剂、因子VIIa 抑制剂,肝素，低分子肝素钠，低分子肝素钙、活化的蛋白C、抗凝血酶I II、 肝素辅因子II、香豆素类、去纤酶中的一种或数种的混合物。

6.  如权利要求1，2或4所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支 架，其特征在于，所述降解性涂层厚度为1-100um。

7.  如权利要求1，2或4所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支 架，其特征在于，所述降解性涂层中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和 降解性高分子聚合物重量的1-70％，所述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物 的质量比为10：1-3。

8.  如权利要求1所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，其特 征在于，所述药物涂层包括所述降解性高分子聚合物和抗再狭窄药物。

9.  如权利要求8所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，其特 征在于，所述抗再狭药物为紫杉醇、雷帕霉素、大黄素、地塞米松、更生霉素、 肝素、水蛭素，β-雌二醇中的一种或数种的混合物。

10.  如权利要求1所述的生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，其 特征在于，所述药物涂层的厚度为1-100um,所述药物涂层中，所述抗再狭窄药 物含量为所述降解性高分子聚合物重量的1-60％。

说明书一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架
技术领域
本发明涉及药物洗脱支架技术领域，具体地，涉及一种生物可降解聚合物 涂层载药镁合金洗脱支架。
背景技术
药物洗脱支架(DES)是目前心血管疾病介入治疗的重要方法。DES通过 包被于金属支架表面的可降解聚合物涂层携带药物，药物从聚会物中缓慢释放， 从而抑制局部平滑肌细胞增值或预防血栓形成，将支架内再狭窄发生率降低至 10％以内。
目前常用的可降解聚合物为聚乳酸(PLA)等，聚乳酸在降解过程中易造成 呈酸性的基体微环境，酸性环境会加速镁合金支架的降解速度，因此，合理控 制镁合金支架周围局域微环境为中性或微碱性，以保护镁合金支架，控制其降 解速度，具有极大的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支 架，通过酰化壳聚糖控制镁合金支架周围局域微环境为中性或微碱性，以保护 镁合金支架，控制其降解速度，通过降解性高分子聚合物与镁合金裸支架和药 物涂层形成良好的结合力，并控制药物的释放速度，通过生物活性物质防止血 栓，加速内皮化进程和血管壁愈合，通过药物抗组织增生。
本发明的技术方案如下：一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架； 包括具有支撑作用的镁合金裸支架；涂覆于镁合金裸支架表面的羟基磷灰石涂 层；涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于所述降解性涂层表 面的药物涂层。
所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以 物理共混物的方式获得。具体方式为：将三者以一定质量比例与一定重量的氯 化钠颗粒混合，投入真空密闭系统中，在80-120℃下强力搅拌30min,投入蒸馏 水中浸出氯化钠，真空干燥。
所述镁合金裸支架为镁硒锰合金，镁硒锰钙合金或镁钙合金。
壳聚糖是一种碱性多糖，具有无毒，可生物降解，生相容性良好等优良特 性。壳聚糖与十二酰氯在酸性介质中发生酰化反应制得酰化壳聚糖，该酰化反 应中，十二酰氯与壳聚糖单元的摩尔比为3-7：1，所得酰化壳聚糖的分子量为 200000-1000000。酰基基团的引入，使得壳聚糖支链之间的疏水作用加强，提 高了壳聚糖衍生物的稳定性。同时，酰化壳聚糖降解时呈碱性，中和了降解性 高分子聚合物降解产物的酸性，从而在镁合金裸支架表面区域形成一个较为稳 定的中性环境，延缓镁合金的降解时间，达到逐步降解的目的。另外，涂覆在 降解性生物活性物质表面的药物的释放过程与酰化壳聚糖的酰化度和酰基碳莲 的长度有关，表现出良好的药物释放性能，控制药物释放速度，可以降低支架 植入后急性，亚急性血栓发生的几率。
所述降解性高分子聚合物既要具有良好的生物相容性，有要作为抗狭窄药 物的载体并控制药物的释放速率，同时还必须与镁合金裸支架，羟基磷灰石涂 层和药物涂层形成良好的结合力。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚磷酸酯及其共聚物，混合物或衍生物中的一种。 其中，所述聚乳酸(PLA)优选数均分子量为(Mn)70000-150000,聚乳酸-羟基 乙酸共聚物优选数均分子量为(Mn)10000-150000，聚乙醇酸优选数均分子量为 (Mn)3000-5000，聚磷酸酯优选数均分子量为(Mn)130000-170000。
所述生物活性物质能够预防急性血栓、亚急性血栓和晚期血栓，并能够促 进内皮细胞在材料表面粘附和生长，加速支架表面和血管壁内皮化进程，加速 受伤血管壁愈合，选自水蛭素，因子Xa抑制剂、因子VI Ia抑制剂,肝素，低 分子肝素钠，低分子肝素钙、活化的蛋白C、抗凝血酶II I、肝素辅因子I I、香 豆素类、去纤酶中的一种或数种的混合物。
所述降解性涂层厚度为1-100um；所述降解性涂层中，所述生物活性成分含 量为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物重量的1-70％，优选1-50％；所述酰化壳 聚糖和所述降解性高分子聚合物的质量比为10：1-3。
所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物和所述抗再狭窄药物以物理共混 的方式获得。
所述抗再狭窄药物具有良好的抗组织增生效果，为紫杉醇、雷帕霉素、大 黄素、地塞米松、更生霉素、肝素、水蛭素，β-雌二醇等。
所述药物涂层的厚度为1-100um,所述药物涂层中，所述抗再狭窄药物含量 为所述降解性高分子聚合物重量的1-60％，优选10-40％。
所述羟基磷灰石涂层厚度为1-100um。
所述制备方法为采用常规的喷涂工艺，先羟基磷灰石喷涂于镁合金裸支架 表面形成所述羟基磷灰石涂层。而后，将所述酰化壳聚糖和降解性高分子聚合 物以及生物活性物质通过物理混合得到共混物。将所述共混物置于雾化器中雾 化，然后喷涂于羟基磷灰石涂层表面，得到可降解涂层。而后将所述降解性高 分子聚合物和所述抗再狭窄药物混合后置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解 涂层表面，得到药物涂层即可。
通过上述方法制备的镁合金药物洗脱支架，可降解涂层和药物涂层具有足 够强的粘附力，可均匀稳定地粘附在镁合金裸支架表面，药物涂层发挥抗增生 的作用，从而防止再狭窄的发生，当药物涂层降解后，所述可降解涂层暴露于 血液中，防止血栓的发生，可降解涂层降解后，羟基磷灰石涂层进一步延缓所 述镁合金裸支架的降解，从而延长所述了所述述镁合金裸支架的使用期限。
具体实施方式
实施例1：
一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；涂覆于镁合金裸支架表 面的羟基磷灰石涂层；涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于 所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分 子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。
所述镁合金裸支架为镁钙合金。
所述羟基磷灰石涂层厚度为10um。纳米羟基磷灰石通过喷涂涂覆于所述镁 合金裸支架表面。
所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以 物理共混物的方式获得。其中，酰化壳聚糖为十二酰氯于壳聚糖单元以摩尔比5： 1在酸性介质中发生酰化反应，制备得到酰化壳聚糖，分子量为200000。所述 降解性高分子聚合物为聚乳酸，数均分子量为(Mn)70000-150000。所述生物活 性物质为抗凝血酶III。将上述三种物质通过物理共混后，置于雾化器中雾化， 然后喷涂于羟基磷灰石涂层表面，得到可降解涂层。所述可降解涂层厚度为 50um，其中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物重量 的50％。所述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物的质量比为10：2。
所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物和抗再狭窄药物以物理共混的方 式获得。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸，数均分子量为(Mn)70000-150000。 所述药物为紫杉醇。所述药物涂层的厚度为30um,所述药物含量为所述降解性高 分子聚合物重量的30％。将所述降解性高分子聚合物和所述抗再狭窄药物混合后 置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解涂层，得到药物涂层。
实施例2
一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；涂覆于镁合金裸支架表 面的羟基磷灰石涂层；涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于 所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分 子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。
所述镁合金裸支架为镁钙合金。
所述羟基磷灰石涂层厚度为0.05um。纳米羟基磷灰石通过喷涂涂覆于所述 镁合金裸支架表面。
所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以 物理共混物的方式获得。其中，酰化壳聚糖为十二酰氯于壳聚糖单元以摩尔比5： 1在酸性介质中发生酰化反应，制备得到酰化壳聚糖，分子量为500000。所述 降解性高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，数均分子量为 (Mn)10000-150000。所述生物活性物质为肝素。将上述三种物质通过物理共混 后，置于雾化器中雾化，然后喷涂于羟基磷灰石涂层表面，得到可降解涂层。 所述可降解涂层厚度为100um，其中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和降 解性高分子聚合物重量的70％。所述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物的质 量比为10：3。
所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物，银离子和抗再狭窄药物以物理 共混的方式获得。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，数均分 子量为(Mn)3000-5000。所述药物为肝素。所述药物涂层的厚度为70um,所述药 物含量为所述降解性高分子聚合物重量的40％。所述银离子含量为所述降解性高 分子聚合物重量的5％。将所述降解性高分子聚合物，所述银离子和所述药物混 合后置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解涂层，得到药物涂层。
实施例3
一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；涂覆于镁合金裸支架表 面的羟基磷灰石涂层；涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于 所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分 子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。
所述镁合金裸支架为镁硒锰合金。
所述羟基磷灰石涂层为厚度为50um。纳米羟基磷灰石通过喷涂涂覆于所述 镁合金裸支架表面。
所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以 物理共混物的方式获得。其中，酰化壳聚糖为十二酰氯于壳聚糖单元以摩尔比5： 1在酸性介质中发生酰化反应，制备得到酰化壳聚糖，分子量为700000。所述 降解性高分子聚合物为聚磷酸酯，数均分子量为(Mn)130000-170000。所述生 物活性物质为因子Xa抑制剂。将上述三种物质通过物理共混后，置于雾化器中 雾化，然后喷涂于羟基磷灰石涂层表面，得到可降解涂层。所述可降解涂层厚 度为1um，其中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物重 量的1％。所述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物的质量比为10：1。
所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物，银离子和抗再狭窄药物以物理 共混的方式获得。所述降解性高分子聚合物为聚磷酸酯，数均分子量为(Mn) 130000-170000。所述药物为雷帕霉素。所述药物涂层的厚度为100um,所述药物 含量为所述降解性高分子聚合物重量的60％。所述银离子含量为所述降解性高分 子聚合物重量的3％。将所述降解性高分子聚合物，所述银离子和所述抗再狭窄 药物混合后置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解涂层，得到药物涂层。
实施例4
一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；涂覆于镁合金裸支架表 面的羟基磷灰石涂层；涂覆于羟基磷灰石涂层表面的降解性涂层；以及粘附于 所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分 子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。
所述镁合金裸支架为镁硒锰钙合金。
所述羟基磷灰石涂层厚度为100um。纳米羟基磷灰石通过喷涂涂覆于所述镁 合金裸支架表面。
所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以 物理共混物的方式获得。其中，酰化壳聚糖为十二酰氯于壳聚糖单元以摩尔比5： 1在酸性介质中发生酰化反应，制备得到酰化壳聚糖，分子量为1000000。所述 降解性高分子聚合物为聚乙醇酸，数均分子量为(Mn)3000-5000。所述生物活性 物质为水蛭素。将上述三种物质通过物理共混后，置于雾化器中雾化，然后喷 涂于羟基磷灰石涂层表面，得到可降解涂层。所述可降解涂层厚度为100um，其 中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物重量的20％。所 述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物的质量比为10：2。
所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物，银离子和抗再狭窄药物以物理 共混的方式获得。所述降解性高分子聚合物为聚乙醇酸，数均分子量为 (Mn)3000-5000。所述药物为β-雌二醇。所述药物涂层的厚度为1um,所述药物 含量为所述降解性高分子聚合物重量的10％。所述银离子含量为所述降解性高分 子聚合物重量的1％。将所述降解性高分子聚合物，所述银离子和所述抗再狭窄 药物混合后置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解涂层，得到药物涂层。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不 能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其架构形式能够灵活多变，可 以派生系列产品。只是做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所 提交的权利要求书确定的专利保护范围。