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1、(10)申请公布号 CN 102826996 A (43)申请公布日 2012.12.19 CN 102826996 A *CN102826996A* (21)申请号 201110157827.X (22)申请日 2011.06.13 C07C 69/16(2006.01) C07C 67/08(2006.01) (71)申请人 上海华拓医药科技发展股份有限公 司 地址 200093 上海市杨浦区隆昌路 690 号 119 室 (72)发明人 黄金文 施小风 单园园 朱勤 (74)专利代理机构 上海开祺知识产权代理有限 公司 31114 代理人 费开逵 (54) 发明名称 双醋瑞因的合成工艺 。
2、(57) 摘要 本发明公开了一种双醋瑞因的合成工艺， 即 在催化剂和双氧水的双组合作用下， 80至溶剂 回流温度， 反应 1-5 小时， 将芦荟大黄素氧化生成 大黄酸 ； 然后大黄酸乙酰化反应生成双醋瑞因。 本发明方法避免了使用传统的含铬氧化剂， 采用 廉价易得、 对环境友好、 反应温和的氧化剂组合进 行反应， 过程容易控制， 所得到的产品质量大大得 到提高， 特别适合工业化大规模生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种双醋瑞因的合成工艺， 其特。
3、征在于， 包括以下步骤 ： (1)将芦荟大黄素I置于氧化反应溶剂中， 加入催化剂和双氧水， 保持80至溶剂回流 温度， 反应 1-5 小时， 生成大黄酸 II ； (2) 大黄酸 II 乙酰化反应生成双醋瑞因 III ； 反应式如下 ： 2. 根据权利要求 1 所述的合成工艺， 其特征在于， 所述催化剂选自钨酸酐、 钨酸、 钨酸 钠、 钨酸钾、 钨酸钙、 钨酸钴、 钨酸镉、 钨酸亚铁、 钨酸铵、 钨酸锌， 所述催化剂用量为芦荟大 黄素 I 的 0.1wt 100wt。 3.根据权利要求1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述催化剂用量优选为芦荟大黄素I 的 0.5wt 2wt， 所述催化剂优选钨。
4、酸钠。 4. 根据权利要求 1 所述的合成工艺， 其特征在于， 所述双氧水的浓度为 1wt 100wt， 所述芦荟大黄素 I 与双氧水的摩尔比为 1 3 1 20。 5. 根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 合 成 工 艺， 其 特 征 在 于， 所 述 双 氧 水 的 浓 度 优 选 20wt -30wt， 所述芦荟大黄素 I 与双氧水的摩尔比优选 1 4 1 12。 6.根据权利要求1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述氧化反应溶剂选自 ： N， N-二甲基 甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁 基酮、 丙酮、 二丁。
5、酮、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 二氯甲烷、 乙腈、 甲苯、 一氯代苯、 叔 丁醇、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 甲基叔丁基酮、 水， 或它们的混合物 ； 所述氧化反应溶 剂与芦荟大黄素 I 的用量比为 1mL/g 20mL/g。 7.根据权利要求6所述的合成工艺， 其特征在于， 所述氧化反应溶剂优选 ： N， N-二甲基 甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙二醇二乙醚、 乙二醇二甲醚、 二氧六环 ； 所 述氧化反应溶剂与芦荟大黄素 I 的用量比优选 3mL/g 10mL/g。 8. 根据权利要求 1 所述的合成工艺， 其特征在于， 所述氧化反应溶剂选自。
6、乙酸乙酯、 乙 酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯或乙酸异丁酯 ； 所述氧化反应溶剂与芦荟大黄素 I 的用量比 为 5mL/g 40mL/g。 9.根据权利要求1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述反应温度优选100至溶剂回流 温度。 10. 根据权利要求 1 所述的合成工艺， 其特征在于， 所述乙酰化反应采用醋酐为酰化 剂。 权 利 要 求 书 CN 102826996 A 2 1/5 页 3 双醋瑞因的合成工艺 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗关节炎药物的活性成分双醋瑞因的新合成工艺， 具体涉及一 种高纯度双醋瑞因的新合成工艺。 背景技术 0002 双醋瑞因， 化学名为 4， 5- 二。
7、乙酰 -9， 10- 二氢 -9， 10- 二氧 -2- 蒽羧酸， 为大黄酸 的酚羟基双乙酰化产物， 作为一种白介素 IL-1 的抑制剂， 在临床上用于退行性关节炎的 治疗。 0003 双醋瑞因的合成已有较多的文献报道， 主要合成方法是以芦荟苷为原料， 经脱糖 苷得到芦荟大黄素， 再将芦荟大黄素氧化为大黄酸后进行乙酰化反应合成得到， 其中芦荟 大黄素的氧化为关键步骤。最早的专利 DE2711493A1(1977) 报道使用重铬酸钾作氧化剂可 以将芦荟大黄素的醇羟基直接氧化为羧基得到大黄酸， 但由于该氧化条件较剧烈往往伴有 过度氧化， 反应过程难以控制， 杂质较多， 反应收率偏低。为避免蒽醌结构。
8、上的酚羟基不被 氧化， 专利 CN1800134A(2006) 报道了一种改良措施， 先将芦荟大黄素的酚羟基和醇羟基乙 酰化， 再用三氧化铬氧化合成得到双醋瑞因。专利 EP0636602A1(1995) 报道可通过将芦荟 苷乙酰化再用过量三氧化铬氧化两步反应直接合成得到双醋瑞因， 该方法虽然反应步骤缩 短， 但三氧化铬的用量必须大大过量。 0004 上述方法都采用了含铬氧化剂， 毒性较大， 必须严格控制产品中铬的残留量， 给产 业化生产带来环境污染和劳动保护的难题。为解决铬污染问题， 有必要从生产工艺上避免 铬试剂的使用。专利 CN101104583A(2008) 公开了一种以芦荟大黄素为原料。
9、分两步氧化合 成双醋瑞因的方法， 即先用非铬氧化剂 ( 如 IBX、 二氧化锰或 swern 氧化试剂等 ) 将芦荟大 黄素的苄醇羟基氧化为醛基得到大黄醛， 然后将大黄醛乙酰化后再用非铬氧化剂将醛基氧 化为羧基得到双醋瑞因。 该工艺虽然避免了使用铬氧化剂， 但其工艺反应路线长、 反应中引 入了新的杂质和试剂， 且得到的产品收率和纯度均较低， 需进一步精制后才能使用， 因而成 本高不利于产业化。专利 WO2006051400A1(2006) 报道可以用亚硝酸钠 - 浓硫酸氧化体系 将芦荟大黄素直接氧化为大黄酸的方法， 该方法的试剂成本相对较低， 但所得的大黄酸纯 度较低， 芦荟大黄素的残留较高，。
10、 同时， 由于使用浓硫酸作溶剂， 反应后产生大量的废酸水 需要处理。 0005 因此， 需要开发一种环境友好、 反应过程容易控制、 收率高、 杂质残留量可控的双 醋瑞因的新合成工艺。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题在于提供一种双醋瑞因的新合成工艺， 该方法避免了 使用含铬氧化剂， 采用廉价易得、 对环境友好、 反应温和的氧化剂组合进行反应， 过程容易 控制， 所得到的产品质量大大得到提高， 特别适合工业化大规模生产。 0007 具体来讲， 本发明所述的双醋瑞因的新合成工艺， 包括以下步骤 ： 说 明 书 CN 102826996 A 3 2/5 页 4 0008 (1)将芦荟大黄。
11、素I置于氧化反应溶剂中， 加入催化剂和双氧水， 保持80至溶剂 回流温度， 反应 1-5 小时， 生成大黄酸 II ； 0009 (2) 大黄酸 II 乙酰化反应生成双醋瑞因 III。 0010 反应式如下 ： 0011 0012 所述催化剂可选择使用钨酸酐、 钨酸、 钨酸钠、 钨酸钾、 钨酸钙、 钨酸钴、 钨酸镉、 钨 酸亚铁、 钨酸铵和钨酸锌等钨酸盐， 优选具有良好水溶性的钨酸钠。 且催化剂用量为芦荟大 黄素质量的 0.1wt 100wt， 优选 0.5wt 2wt。 0013 所述芦荟大黄素 I 与双氧水的摩尔比为 1 3 1 20， 优选 1 4 1 12 ； 其中双氧水的浓度为 1w。
12、t 100wt， 具体依据双氧水的浓度其用量可以在较大范围内 变化。一般地， 优选浓度 20wt 30wt的双氧水。 0014 氧化反应溶剂的选择对本发明氧化反应而言是至关重要的， 直接影响反应的程度 进而影响产品的纯度。 这一氧化反应可以在醇、 酯、 醚、 酮、 酰胺、 卤代烃、 芳香烃、 水， 或它们 的混合物等溶剂中进行， 例如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁基酮、 丙酮、 二丁酮、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸 异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 二氯甲烷、 乙腈、 甲苯、 一氯代苯、 叔丁醇。
13、、 乙二醇二甲醚、 乙 二醇二乙醚、 甲基叔丁基酮、 水， 或它们的混合物。为使反应彻底， 产品纯度高， 优选对芦荟 大黄素 I 溶解度在 25时大于 1g/100ml、 沸点大于 80， 且与水互溶的极性非质子溶剂， 如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙二醇二乙醚、 乙二醇二甲 醚、 二氧六环等。反应后所得大黄酸 II 粗品纯度即可达 98以上， 且芦荟大黄素的残留量 控制在0.5以内， 可直接用于下一步双醋瑞因的合成。 所述氧化反应溶剂与芦荟大黄素用 量比为 1mL/g 20mL/g， 优选 3mL/g 10mL/g。 0015 氧化反应温度。
14、为 80至溶剂回流温度， 反应时间为 1-5 小时， 一般当双氧水滴加 完毕， 反应基本转化完全。反应温度的控制为该氧化反应能否顺利进行的的决定性因素， 温度低于 80或无反应、 或很难引发反应、 或引发反应后不可控， 必须先将反应液加热至 80左右或溶剂回流温度。通过控制双氧水的滴加速度维持反应温度在 100至溶剂回流 温度反应效果最佳。 用TLC或HPLC监控反应进程， 反应时间可控制在1-5小时之内， 一般双 氧水滴加完毕反应也转化完全， 用淀粉碘化钾试纸检查确定反应体系中无过氧化物残留。 0016 该氧化反应结束后， 经过滤、 水洗涤、 干燥得到的大黄酸 II 粗品纯度一般在 98 以。
15、上， 其中芦荟大黄素的残留量控制在 0.5以内， 不需要精制， 可以直接用于下一步的乙 酰化反应制备双醋瑞因 III。 0017 上述制备大黄酸的氧化反应溶剂也可使用非水溶性溶剂体系， 优选如乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯等酯类溶剂， 但所得大黄酸 II 粗品的 H PLC 纯度一般在 87-95左右， 其中芦荟大黄素的残留量在 3-5左右， 需要重结晶精制提高纯 说 明 书 CN 102826996 A 4 3/5 页 5 度才可用于双醋瑞因的合成。其中重结晶溶剂优选 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙 酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜和二。
16、氧六环， 溶剂与芦荟大黄素的用量比为 5mL/g 40mL/g， 优选 8mL/g 20mL/g。一般需重结晶二次可将芦荟大黄素的残留量控制在 0.1 以下。 0018 从大黄酸 II 乙酰化反应制备双醋瑞因 III， 本发明采用常规乙酰反应条件即可， 例如采用以醋酐为酰化剂， 在酸或碱的催化下进行乙酰化反应， 反应完毕过滤， 水洗、 干燥 即得成品。 0019 总之， 采用本发明方法， 工艺过程易于控制， 产物容易纯化， 所用氧化剂环境友好、 廉价易得， 完全避免了含铬氧化剂的使用， 所得大黄酸 II 粗品纯度高， 直接乙酰化即可制 得到高质量的双醋瑞因 III。 0020 需要说明的是 ：。
17、 0021 本发明所述的术语 “芦荟苷” 是指 1， 8- 二羟基 -10-(-D- 吡喃葡萄糖基 )-3- 羟 甲基 -9(10- 氢 )- 蒽酮。 0022 本发明所述的术语 “芦荟大黄素” 是指 1， 8- 二羟基 -3- 羟甲基 -9， 10- 蒽醌。 0023 本发明所述的术语 “大黄酸” 是指 1， 8- 二羟基 -3- 羧基 -9， 10- 蒽醌。 0024 本发明所述的术语 “双醋瑞因” 是指 1， 8- 二乙酰氧基 -3- 羧基 -9， 10- 蒽醌。 具体实施方式 0025 以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案， 但所述实施例不限制本 发明的保护范围。 0026。
18、 一 ) 芦荟大黄素 I 氧化制备大黄酸 II 0027 实施例 1 0028 将芦荟大黄素 (100g) 混悬于 N， N- 二甲基甲酰胺 (1000mL) 的中， 加入钨酸钠 (1g)， 加热至 80左右使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持反应温度在 100左右， 直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转化完全， 淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物残留， 冷却至室温， 过滤 析出的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 101g， HPLC 纯度为 98.8， 收率为 96.2。 0029 实施例 2 0030 。
19、将芦荟大黄素 (100g) 混悬于 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 的中， 加入钨酸 钠 (0.5g)， 加热回流使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (200mL)， 维持反应回流， 直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转 化完全， 淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物残留， 冷却至室温， 过滤析出的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 101g， HPLC 纯度为 98.5， 收率为 96.2。 0031 实施例 3 0032 将芦荟大黄素 (100g) 混悬于 N， N- 二甲基乙酰胺 (1000mL) 的中， 加入钨酸钠。
20、 (2g)， 加热至 80左右使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持反应温度在 100左右， 直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转化完全， 淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤析出 的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 100g， HPLC 纯度为 98.9， 收率为 95.2。 说 明 书 CN 102826996 A 5 4/5 页 6 0033 实施例 4 0034 将芦荟大黄素 (100g) 混悬于 N- 甲基吡咯烷酮 (1000mL) 的中， 加入钨酸钠 (1.5g)， 加热至 8。
21、0左右使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧 水 (500mL)， 维持反应温度在 100左右， 内直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转化完全， 淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤 析出的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 98g， HPLC 纯度为 98.6， 收率为 93.3。 0035 实施例 5 0036 将芦荟大黄素(100g)混悬于乙二醇二甲醚(1000mL)的中， 加入钨酸钠(1.5g)， 加 热至回流使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持 反应回流， 。
22、内直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转化完全， 淀 粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤析出的固体， 水洗， 干燥得大 黄酸 98g， HPLC 纯度为 98.6， 收率为 93.3。 0037 实施例 6 0038 将芦荟大黄素(100g)混悬于乙二醇二乙醚(1000mL)的中， 加入钨酸钠(1.5g)， 加 热至 80左右使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持反应温度在 100左右， 内直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪 至反应转化完全， 淀粉碘化钾试。
23、剂检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤析出的固 体， 水洗， 干燥得大黄酸 98g， HPLC 纯度为 98.6， 收率为 93.3。 0039 实施例 7 0040 将芦荟大黄素 (100g) 悬溶于二氧六环 (1000mL) 的中， 加入钨酸钠 (2g)， 加热至 80左右使芦荟大黄素完全溶解， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持 反应温度在 100左右， 直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转 化完全， 淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤析出的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 98g， HPL。
24、C 纯度为 98.4， 收率为 93.3。 0041 实施例 8 0042 将芦荟大黄素 (100g) 悬溶于乙酸丁酯 (1000mL) 的中， 加入钨酸钠 (2g)， 加热至 80左右， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持反应温度在 100左右， 直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转化完全， 淀粉碘化钾试剂 检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤析出的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 98g， HPLC 纯度为 87.3， 收率为 93.3。 0043 实施例 9 0044 将芦荟大黄素(100g)悬溶于乙酸异丁酯(100。
25、0mL)的中， 加入钨酸钠(2g)， 加热至 80左右， 再向该反应液中缓慢滴加 30wt双氧水 (500mL)， 维持反应温度在 100左右， 直至双氧水滴加完毕， 逐渐有固体析出， TLC 或 HPLC 跟踪至反应转化完全， 淀粉碘化钾试剂 检测反应体系中无过氧化物， 冷却至室温， 过滤析出的固体， 水洗， 干燥得大黄酸 98g， HPLC 纯度为 89.0， 收率为 93.3。 0045 二 ) 大黄酸的精制 0046 实施例 10 0047 将实施例 2 中得到的大黄酸粗品 100g 用 N， N- 二甲基甲酰胺 1200mL 加热溶解， 自 说 明 书 CN 102826996 A 。
26、6 5/5 页 7 然冷去至室温析晶， 过滤， 水洗涤干燥， 得大黄酸精制品 94g， HPLC 纯度 99以上， 其中芦荟 大黄素残留量低于 0.1。 0048 实施例 11 0049 将实施例 7 中得到的大黄酸粗品 100g 用 N， N- 二甲基乙酰胺 1100mL 加热溶解， 自 然冷去至室温析晶， 过滤， 水洗涤干燥， 得大黄酸精制品 84g， HPLC 纯度 99以上， 其中芦荟 大黄素残留量低于 0.1。 0050 实施例 12 0051 将实施例 8 中得到的大黄酸粗品 100g 用二甲基亚砜 1000mL 加热溶解， 自然冷去 至室温析晶， 过滤， 滤渣再重复一次结晶操作，。
27、 过滤， 水洗涤干燥， 得大黄酸精制品 84g， HPLC 纯度 99以上， 其中芦荟大黄素残留量低于 0.1。 0052 实施例 13 0053 将实施例 9 中得到的大黄酸粗品 100g 用 N- 甲基吡咯烷酮 800mL 加热溶解， 自然 冷去至室温析晶， 过滤， 滤渣再重复一次结晶操作， 过滤， 水洗涤干燥， 得大黄酸精制品 84g， HPLC 纯度 99以上， 其中芦荟大黄素残留量低于 0.1。 0054 三 ) 大黄酸 II 乙酰化制备双醋瑞因 III 0055 实施例 14 0056 将实施例 1 制备的 50g 大黄酸混悬于 250mL 乙酸酐中， 再向该溶液中加入等当量 的浓。
28、硫酸， 室温搅拌 2-3h， TLC 或 HPLC 监控至原料消失并完全转化为产物， 过滤， 水洗、 干 燥， 得双醋瑞因 55g， 收率 95， HPLC 纯度 99以上。 0057 实施例 15 0058 将实施例 10 精制得到的 50g 大黄酸混悬于 250mL 乙酸酐中， 再向该溶液中加入等 当量的乙酸钠， 加热回流1-2h， TLC或HPLC监控至原料消失并完全转化为产物， 过滤， 水洗、 干燥， 得双醋瑞因 55g， 收率 95， HPLC 纯度 99以上。 0059 实施例 16 0060 将实施例 13 精制得到的 50g 大黄酸混悬于 50mL 乙酸酐和 500mL 的二甲基甲酰胺 的混合溶剂， 加入催化量的 N， N- 二甲基吡啶， 加热至 80左右搅拌 2-3h， TLC 或 HPLC 监 控至原料消失并完全转化为产物， 过滤， 水洗、 干燥， 得双醋瑞因 56g， 收率 95， HPLC 纯度 99以上。 0061 最后应当说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参 照较佳实施例对本发明进行了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对发明的 技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的精神和范围， 其均应涵盖在 本发明的权利要求范围中。 说 明 书 CN 102826996 A 7 。