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1、(10)申请公布号 CN 102827048 A (43)申请公布日 2012.12.19 CN 102827048 A *CN102827048A* (21)申请号 201110163041.9 (22)申请日 2011.06.17 C07C 323/66(2006.01) C07C 319/14(2006.01) C07J 31/00(2006.01) (71)申请人 石药集团中奇制药技术(石家庄)有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市黄河大道 226 号 (72)发明人 刘洋 李明花 王宝玮 刘亚英 (54) 发明名称 一种氟维司群的中间体及其制备方法和用途 (57) 摘要 本发。
2、明涉及医药化学领域， 具体涉及一种新 的化合物 - 对甲苯磺酸 -9-(4， 4， 5， 5， 5- 五氟戊 巯基 ) 壬醇酯， 它是制备氟维司群的一种中间 体， 本发明还涉及该化合物的制备方法， 以及利用 该化合物制备氟维司群的方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 11 页 1/2 页 2 1. 一种化合物， 其特征在于具有下式 CE02 所示结构 ： 2.一种制备如权利要求1所述的式CE02所示化合物的方法， 其特征在于以壬二醇与对 甲苯磺酰氯反应得到式 CE01 所示化。
3、合物 ； 再与五氟戊硫醇反应， 即得式 CE02 所示化合物 ： 3.如权利要求2所述的制备式CE02所示化合物的方法， 其特征在于由壬二醇和对甲苯 磺酰氯反应制备式 CE01 所示化合物时是在碱性环境下进行的。 4. 如权利要求 2 所述的制备式 CE02 所示化合物的方法， 其特征在于式 CE01 所示化合 物与五氟戊硫醇反应制备式 CE02 所示化合物时是在碱性环境下进行的。 5.一种由式CE02所示化合物制备氟维司群的方法， 其特征在于以式CI03a所示化合物 与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI04a 所示化合物， 经还原反应得到式 CI 05a 所示化合 物， 再经氧化反应得。
4、到氟维司群， 权 利 要 求 书 CN 102827048 A 2 2/2 页 3 6.一种如权利要求5所述的由式CE02所示化合物制备氟维司群的方法， 其特征在于式 CI03a 所示化合物与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI 04a 所示化合物时是在碱性环境下 进行的。 7.一种如权利要求5所述的由式CE02所示化合物制备氟维司群的方法， 其特征在于式 CI03a 所示化合物与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI04a 所示化合物时加入硼烷。 8.一种如权利要求5所述的由式CE02所示化合物制备氟维司群的方法， 其特征在于以 式 CI04a 所示化合物， 经还原反应得到式 CI05。
5、a 所示化合物时， 将 CI04a 溶于溶剂， 加入三 乙基硅烷， 三氟化硼乙醚溶液反应， 得到式 CI 05a 所示化合物。 权 利 要 求 书 CN 102827048 A 3 1/11 页 4 一种氟维司群的中间体及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及医药化学领域， 具体涉及一种氟维司群的中间体及其制备方法和用 途。 背景技术 0002 氟维司群， 分子式为 C32H47F5O3S， 化学名称为 7-9-(4， 4， 5， 5， 5- 五氟戊亚磺酰 基 ) 壬烷基 雌甾 -1， 3， 5-(10)- 三烯 -3， 17- 二醇， 结构式如下 ： 0003 0004 氟维司群 。
6、0005 主要用于抗雌激素疗法治疗无效、 雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治 疗。 0006 由于在许多乳腺癌患者中均发现有雌激素受体， 且这些肿瘤的生长受到雌激素的 刺激。因此， 目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的浓度。氟维司群是一类新型的雌 激素受体抑制剂， 不但可以与雌激素受体竞争性结合， 还可以阻断雌激素受体， 抑制其与雌 激素的结合， 并激发受体发生形态改变， 降低雌激素受体浓度从而使肿瘤细胞受到损害， 达 到治疗目的。氟维司群因其良好的疗效和较小的副作用， 在医药化学领域得到广泛应用。 0007 本发明中关于一些缩写的解释 ： 0008 MOMCl ： 氯甲基甲醚 ； 00。
7、09 PCC ： 氯铬酸吡啶盐 ； 0010 Ts ： 对甲苯磺酰基 ； 0011 DIPEA ： N， N- 二异丙基乙胺 ； 0012 LDA ： 二异丙基氨基锂 ； 0013 DIAD ： 偶氮二甲酸二异丙酯。 0014 氟维司群的制备一般分为两部分， 一是母核的合成， 二是在母核的 7 位上引入侧 链 ： 9-(4， 4， 5， 5， 5- 五氟戊亚磺酰基 ) 壬烷基。 0015 一、 对于母核的合成， 如专利 EP0138504、 JP1985097995、 US4659516， 是以 17b- 羟 基雌甾 -4， 6- 二烯 -3- 酮以及五氟戊硫醇为主要合成原料， 经取代、 氧化。
8、、 还原等 12 步反应 制备氟维司群， 但是所用主要原料中的 17b- 羟基雌甾 -4， 6- 二烯 -3- 酮来源极为困难， 且 工艺复杂繁琐， 不能广泛应用于氟维司群的生产中。 0016 中国专利CN1479746公开了 “制备7-取代抗雌激素的方法和中间体” ， 使用的是如 说 明 书 CN 102827048 A 4 2/11 页 5 下结构的氟维司群中间体， 但仍需要不易获得的原料 17b- 羟基雌甾 -4， 6- 二烯 -3- 酮来合 成该中间体。 0017 0018 可见上述母核的合成方法并不适用于氟维司群的广泛生产。 0019 WO2009039700 公开了以下式化合物 4。
9、 为母核， 接上侧链 5， 再经还原、 脱保护和氧 化反应得到氟维司群。该母核可由易得的雌二醇为原料， 经 3 步反应后制得。 0020 0021 Steroids.71(2006) 第 335 页公开了与化合物 4 类似的下式化合物 CI03a 的制备 方法。 0022 0023 可见按照上述方法获得氟维司群的母核已经并非难事。 0024 但值得注意的是， 无论是由上述的化合物4还是CI03a进一步制备氟维司群时， 不 仅需要引入侧链， 还需要脱去保护基 -THP 或 -MOM， 并且还原。 0025 据 Steroids.71(2006) 第 334-342 页， 由化合物 4 经与 HC。
10、l 和 THF 反应后得到化 合物 6， 再于二氯甲烷中与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚反应得到化合物 14。需要两步反应 才能完成脱去保护基并且还原。 0026 说 明 书 CN 102827048 A 5 3/11 页 6 0027 而 J.Org.chem.Vol.64， No.22， 1999 第 8110 页由化合物 10 制备 11 时， 仅仅利用 三乙基硅烷和三氟化硼乙醚经一步反应， 就得到了脱去保护基且被还原的产物 11。 0028 0029 可见脱去保护基和还原这两个过程， 对于不同反应物而言， 有的需要两步完成， 有 的仅需要一步即可， 而这种区别可能主要决定于引入的侧链的情况。。
11、 0030 二、 对于引入的侧链， 中国专利 CN1564812 公开了主要用于合成氟维司群结构式 中的侧链部分。其中流程图 3 公开了下式所示的用于引入侧链的溴化物的制备方法， 以壬 二醇为起始原料， 经过 6 步反应才能制得。并且在 CN1564812 公开的溴化物的制备方法中， 需要用到氢溴酸、 三苯基磷和液溴等昂贵和危险试剂， 在生产中应尽量避免使用。 氢溴酸对 皮肤、 眼有腐蚀作用， 吸入体内有毒， 有强腐蚀性。 液溴助燃， 具强腐蚀性、 强刺激性， 可致人 体灼伤， 为强氧化剂 ； 与易燃物 ( 如苯 ) 和可燃物 ( 如糖、 纤维素等 ) 接触会发生剧烈反应， 甚至引起燃烧 ； 。
12、和氢、 甲烷、 硫磺、 锑、 砷、 磷、 钠、 钾及其它金属粉末剧烈反应， 甚至引起燃烧 爆炸 ； 与还原剂能发生强烈反应 ； 能腐蚀大多数金属及有机组织。 0031 0032 WO2005077968 说明书第 31 页公开了以五氟戊硫醇为起始物， 经 4 步反应制备下 式所示的用于引入侧链的碘化物的制备方法。该方法中， 除两种主要原料五氟戊硫醇与 9- 溴 -1- 壬醇外， 使用的特殊试剂较多， 包括 DIAD、 三苯基磷、 叔丁醇钠、 甲磺酸酐、 硫代苯 甲酸、 碘化钠等。且主要原料 9- 溴 -1- 壬醇价格远高于壬二醇。而本发明中 CE02 的制备 只需用到五氟戊硫醇、 壬二醇和对甲。
13、苯磺酰氯， 成本大大降低。 0033 说 明 书 CN 102827048 A 6 4/11 页 7 0034 WO2009039700 公开的氟维司群的制备方法， 引入的侧链也是上述所述的碘化物。 0035 可 见，从 2005 年 公 开 的 CN1564812 和 WO2005077968，到 2009 年 公 开 的 WO2009039700， 虽然都使用了溴化物和碘化物作为引入氟维司群侧链的中间体， 但始终未 能获得制备侧链中间体的简便方法。 0036 因此， 在氟维司群的制备过程中， 如何利用简便的方法获得用以在母核上引入侧 链的化合物， 仍是迫切需要解决的问题。 发明内容 003。
14、7 现有技术虽然提供了用以引入氟维司群侧链的中间体， 如背景技术 “二” 中所述的 溴化物和碘化物， 但是未能提供一种简便易行的、 用以制备上述中间体的方法。 0038 本发明针对上述缺陷， 提供了一种新的化合物， 对甲苯磺酸 -9-(4， 4， 5， 5， 5- 五 氟戊巯基 ) 壬醇酯， 具有下式 CE02 所示结构 ： 0039 0040 该化合物经与氟维司群母核 CI03a 反应制备氟维司群。 0041 0042 本发明还提供了一种制备式 CE02 所示化合物的方法， 其中以壬二醇与对甲苯磺 酰氯反应制备式CE01所示化合物 ； 再与五氟戊硫醇反应， 即得式CE02所示化合物。 CE0。
15、2的 制备方法与背景技术 “二” 中所述的溴化物和碘化物的制备方法相比， 步骤由 6 步或 4 步减 少到 2 步， 极大地简化了工艺操作。并且在制备过程中， 不需要使用现有技术公开的如氢溴 酸、 液溴或 9- 溴 -1- 壬醇等昂贵和危险的试剂。 0043 0044 其中， 由壬二醇和对甲苯磺酰氯反应制备式 CE01 所示化合物时是在碱性环境下 进行的。 0045 提供碱性环境的碱选自但不限于以下一种或两种以上的混合物 ： 碳酸钠、 碳酸钾、 说 明 书 CN 102827048 A 7 5/11 页 8 三甲胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 二甲氨基吡啶(DMAP)， 1， 8-二氮。
16、杂双环5.4.0十一 碳 -7- 烯 (DBU)， N- 甲基吗啉等。 0046 反应溶剂选自但不限于以下一种或两种以上的混合溶剂 ： 二氯甲烷、 氯仿、 1、 2- 二氯乙烷、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 正戊烷、 正己烷、 正庚烷、 环己烷、 二氧六环、 石油醚、 乙醚、 叔丁基醚、 乙二醇二甲醚， 乙二醇二乙醚， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙 酰胺等。反应温度 ： -10至 150， 反应时间 ： 0.5 至 48 小时。 0047 式CE01所示化合物与五氟戊硫醇反应制备式CE02所示化合物时是在碱性环境下 进行的。 0048 提供碱性环境的碱选自但不限。
17、于以下一种或两种以上的混合物 ： 氢氧化钠、 氢氧 化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钡、 氢氧化钙、 碳酸钠、 碳酸钾、 三甲胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡 啶、 二甲氨基吡啶 (DMAP)， 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 (DBU)， N- 甲基吗啉等。 0049 反应溶剂选自但不限于以下一种或两种以上的混合溶剂 ： 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 正戊烷、 正己烷、 正庚烷、 环己烷、 二氧六环、 石油醚、 乙醚、 叔丁基醚、 乙二醇二甲 醚， 乙二醇二乙醚， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等。反应温度 ： -10至 150， 反应时间。
18、 ： 0.5 至 48 小时。 0050 本发明还提供一种由式 CE02 所示化合物制备氟维司群的方法。 0051 其中以式 CI03a 所示化合物与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI04a 所示化合物， 经还原反应得到式 CI05a 所示化合物， 再经氧化反应得到氟维司群。 0052 0053 其中， 式 CI03a 所示化合物与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI04a 所示化合物时 是在碱性环境下进行的。 0054 提供碱性环境的碱选自但不限于以下一种或两种以上的混合物 ： 甲醇钠、 甲醇钾、 甲醇锂、 乙醇钠、 乙醇钾、 乙醇锂、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇锂、 正丁醇钠。
19、、 正丁醇钾、 正丁 醇锂、 异丁醇钠、 异丁醇钾、 异丁醇锂、 叔戊醇钠、 叔戊醇钾、 叔戊醇锂、 氢化钠、 氢化钾、 氢化 锂、 氨基钠、 氨基钾、 氨基锂、 三苯基甲基钠、 三苯基甲基钾、 三苯基甲基锂、 甲基亚硫酰基甲 基钠、 甲基亚硫酰基甲基钾、 甲基亚硫酰基甲基锂、 二异丙基胺钠、 二异丙基胺钾、 二异丙基 说 明 书 CN 102827048 A 8 6/11 页 9 胺锂、 六甲基二硅基胺钠、 六甲基二硅基胺钾、 六甲基二硅基胺锂、 四甲基哌啶钠、 四甲基哌 啶钾、 四甲基哌啶锂、 异丙基环己基胺钠、 异丙基环己基胺钾、 异丙基环己基胺锂等。 0055 其中， 式 CI03a 。
20、所示化合物与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI04a 所示化合物时 加入硼烷。所用硼烷选自但不限于以下一种或两种以上的混合物 ： 三甲基硼烷、 三乙基硼 烷、 三丙基硼烷、 三丁基硼烷、 二乙基甲氧基硼烷、 二乙基(3-吡啶基)硼烷、 三(五氟苯基) 硼烷等。 0056 其中， 式 CI03a 所示化合物与式 CE02 所示化合物反应得到式 CI04a 所示化合物时 所用反应溶剂选自但不限于以下一种或两种以上的混合溶剂 ： 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 叔丁基醚、 乙二醇二甲醚， 乙二醇二乙醚等。反应温度 ： -20至 150。 0057 其中， 以式 CI04a 所示化合物， 经还原。
21、反应得到式 CI05a 所示化合物时， 将 CI04a 溶于溶剂， 加入三乙基硅烷， 三氟化硼乙醚溶液反应， 得到式 CI05a 所示化合物。 0058 其中， 以式 CI05a 所示化合物经氧化反应制备氟维司群时所用的氧化体系为含有 以下一种或两种以上氧化剂的体系 ： 双氧水、 脲双氧水、 过氧叔丁醇、 过氧乙酸、 三氟过氧乙 酸、 间氯过氧化苯甲酸、 过氧十二酸、 四氧化二氮、 次氯酸钠、 高碘酸钠、 二氯碘苯、 二乙酰基 碘苯、 亚碘酰苯或过一硫酸氢钾。 具体实施方式 0059 以下实施例是对本发明的具体说明， 不应对本发明的范围构成限制。 0060 实施例 1、 CE02 的制备 00。
22、61 第一步 ： CE01 的合成 0062 0063 1， 9- 壬二醇 2.0g 溶于二氯甲烷中， 加入 2.9mL 吡啶， 7.15g 对甲苯磺酰氯， 室温下 反应 30 小时。停止反应， 蒸掉部分溶剂， 加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌至不再产生气体， 二氯 甲烷萃取， 有机相合并蒸干， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液蒸干， 加入无水乙醚， 产生大量白 色固体， 过滤， 滤液蒸干得到白色固体 3.6g。核磁共振和质谱检测结果如下 ： 0064 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 1.18-1.20(d， J 8.0Hz， 6H)， 1.26-1.27(d， J 7.0Hz， 4H)。
23、， 1.60-1.63(t， J 7.5Hz， 4H)， 2.45(s， 6H)， 4.01(s， 4H)， 7.33-7.35(d， J 8.5Hz， 4H)， 7.78-7.79(d， J 8.0Hz， 4H). 0065 MS ： 469.0M+H+， 491.5M+Na+ 0066 第二步 ： CE02 的合成 0067 说 明 书 CN 102827048 A 9 7/11 页 10 0068 取 CE01 样品 3.0g 溶于丙酮， 加入 1.7g 无水碳酸钾， 1.32mL 五氟戊硫醇， 于 65 下回流反应 30 小时， 停止反应， 过滤掉不溶物， 滤液蒸干， 硅胶柱层析分离 。
24、( 石油醚乙酸 乙酯 10 1) 得到淡黄色油状物 1.6g。核磁共振和质谱检测结果如下 ： 0069 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 1.24-1.30(m， 18H)， 2.44(s， 3H)， 2.49-2.52(m， 4H)， 4.02(m， 2H)， 7.33-7.35(d， J 8Hz， 2H)， 7.78-7.79(d， J 8.5Hz， 2H). 0070 MS ： 491.4M+H+， 514.6M+Na+ 0071 实施例 2、 CE02 的制备 0072 取 CE01 样品溶于丙酮， 加入氢氧化钠， 五氟戊硫醇， 回流反应， 停止反应， 过滤掉 不溶物， 。
25、滤液蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状产物。 0073 实施例 3、 CE02 的制备 0074 取 CE01 样品溶于丙酮， 加入氢氧化钾， 五氟戊硫醇， 回流反应， 停止反应， 过滤掉 不溶物， 滤液蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状产物。 0075 实施例 4、 CE02 的制备 0076 取 CE01 样品溶于四氢呋喃， 加入无水碳酸钾， 五氟戊硫醇， 回流反应， 停止反应， 过滤掉不溶物， 滤液蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状 产物。 0077 实施例 5、 CE02 的制备。
26、 0078 取 CE01 样品溶于乙腈， 加入无水碳酸钾， 五氟戊硫醇， 回流反应， 停止反应， 过滤 掉不溶物， 滤液蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状产 物。 0079 实施例 6、 CI04a 的制备 0080 CI03a 样品溶于乙醚中， 室温搅拌， 加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液， 反应 10 分钟 ； 加入三乙基硼的四氢呋喃溶液， 反应 1 小时 ； 将 CE02 溶于乙醚中， 加入体系， 反应 30 分钟 ； 再加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液， 室温搅拌 48 小时。停止反应， 用水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相合并蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚乙。
27、酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状液体 CI04a。 0081 实施例 7、 CI04a 的制备 0082 CI03a 样品溶于四氢呋喃中， 室温搅拌， 加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液反应 ； 加入 三乙基硼的四氢呋喃溶液反应 ； 将 CE02 溶于四氢呋喃中， 加入体系反应 ； 再加入叔丁醇钾 的四氢呋喃溶液， 室温搅拌。停止反应， 用水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相合并蒸干， 硅胶柱 层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状液体 CI04a。 0083 实施例 8、 CI04a 的制备 0084 CI03a 样品溶于乙醚中， 加入叔丁醇钠的四氢呋喃溶液， 搅拌反应 30 分钟 。
28、； 加入三 乙基硼的四氢呋喃溶液， 搅拌反应1小时 ； 将CE02溶于乙醚中， 加入体系， 搅拌反应1小时 ； 说 明 书 CN 102827048 A 10 8/11 页 11 再加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液， 升至室温搅拌。 停止反应， 用水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机 相合并蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状液体 CI04a。 0085 实施例 9、 氟维司群的制备 0086 CI01a 的合成 0087 0088 称取 6.5g 雌二醇搅拌溶解于四氢呋喃中， 搅拌下加入 DIPEA， 冰水浴冷却下滴加 MOMCl。升至室温反应 1h 后， 加热回流反应。
29、 20h， 冷却至室温， 过滤除去不溶物。滤液浓缩， 加入饱和氯化铵溶液， 乙醚萃取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 滤液 浓缩， 加入石油醚， 硅胶辅助过滤除去不溶物与有色杂质， 滤液浓缩得油状物8.15g。 核磁共 振和质谱检测结果如下 ： 0089 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 0.81(s， 3H)， 1.20-1.22(m， 1H)， 1.32-1.51(m， 5H)， 1.56-1.64(m， 1H)， 1.65-1.74(m， 1H)， 1.85-1.86(m， 1H)， 1.98-2.00(m， 1H)， 2.01-2.13(m， 1H。
30、)， 2.14-2.22(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.83-2.85(m， 2H)， 3.37(s， 3H)， 3.47(s， 3H)， 3.59-3.63(t， J 8.5Hz， 1H)， 4.65-4.66(d， J 3.5Hz， 2H)， 5.14(s， 2H)， 6.76-6.77(d， J 2.0Hz， 1H)， 6.81-6.84(m， 1H)， 7.19-7.21(d， J 9.0Hz， 1H). 0090 MS ： 361.3M+H+， 399.3M+Na+ 0091 CI02a 的合成 0092 0093 称取 1.2g 叔丁醇钾溶解于四氢呋喃中，。
31、 冷却至 -80， 加入 LDA 溶液， 搅拌。加入 含 0.81g CI01a 的四氢呋喃溶液， 搅拌。加入硼酸三甲酯反应， 体系呈混浊。加入 30双氧 水， 室温搅拌， 冷却， 加入硫代硫酸钠溶液， 搅拌后静置分层。乙酸乙酯萃取三次， 无水硫酸 钠干燥。滤液浓缩至粘稠， 加入石油醚， 冷却析出白色固体 0.46g。核磁共振和质谱检测结 果如下 ： 0094 1H NMR(DMSO-d6， 500MHz) ： 0.74(s， 3H)， 1.21-1.34(m， 6H)， 1.45-1.49(m， 2H)， 1.62-1.64(m， 1H)， 1.86-1.88(m， 1H)， 1.98-2.。
32、03(m， 2H)， 2.18-2.25(m， 2H)， 3.25(s， 3H)， 3.35(s， 3H)， 4.56-4.60(dd， J1 13.0Hz， J2 6.5Hz， 3H)， 5.13-5.13(m， 2H)， 说 明 书 CN 102827048 A 11 9/11 页 12 5.22-5.24(d， J 6.5Hz， 1H)， 6.81-6.83(dd， J1 8.5Hz， J2 2.5Hz， 1H)， 7.16(m， 2H). 0095 MS ： 399.3M+Na+ 0096 CI03a 的合成 0097 0098 将 1.13gCI02a 溶于二氯甲烷中， 分三批加入 。
33、PCC 及少量硅藻土， 机械搅拌 6 小时。 停止反应， 蒸干溶剂， 加入乙醚溶解， 有大量不溶物， 用硅藻土层过滤， 滤液浓缩蒸干， 加入 石油醚乙醚 1 1 溶液洗涤， 直到将剩余物洗成分散状固体， 过滤弃之。所有上清液合 并蒸干得到黄色油状物 1.03g。核磁共振和质谱检测结果如下 ： 0099 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 0.82(s， 3H)， 1.33-1.35(m， 5H)， 1.59-1.61(m， 2H)， 1.92-1.95(m， 1H)， 2.04(s， 1H)， 2.05-2.12(m， 1H)， 2.17-2.23(m， 1H)， 2.35-2.3。
34、9(m， 1H)， 2.43-2.49(m， 1H)， 2.71-2.75(dd， J1 17Hz， J2 3.0Hz， 1H)， 3.37(s， 3H)， 3.46(s， 3H)， 4.65-4.66(m， 2H)， 5.19(s， 2H)， 7.20-7.22(dd， J18.5Hz， J22.5Hz， 1H)， 7.34-7.36(d， J 8.5Hz， 1H)， 7.69-7.70(d， J 2.5Hz， 1H). 0100 MS ： 375.9M+H+， 397.7M+Na+ 0101 CI04a 的合成 0102 0103 CI03a 8.0g 溶于乙醚中， 室温搅拌， 加入叔丁醇。
35、钾的四氢呋喃溶液反应 ； 加入三 乙基硼的四氢呋喃溶液， 反应 ； 将 10.07g CE02 溶于乙醚中， 加入体系， 反应 ； 再加入叔丁醇 钾的四氢呋喃溶液， 室温搅拌。反应完全后， 用水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相合并蒸干， 硅 胶柱层析分离 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1) 得到淡黄色油状液体 7.6g。核磁共振和质谱 检测结果如下 ： 0104 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 0.81(s， 3H)， 1.17-1.42(m， 12H)， 1.50-1.61(m， 10H)， 1.86-1.89(m， 2H)， 2.00-2.18(m， 6H)， 2.36-2.46。
36、(m， 1H)， 2.48-2.51(t，J 7.0Hz， 2H)， 2.57-2.60(t， J 7.0Hz， 2H)， 3.38(s， 3H)， 3.49(s， 3H)， 3.51-3.67(m， 2H)， 4.64-4.68(dd， J1 10.0Hz， J2 2.0Hz， 2H)， 5.202(s， 2H)， 7.18-7.21(dd， J1 8.5Hz， J2 2.5Hz， 1H)， 7.32-7.34(d， J 8.5Hz， 1H)， 7.67(d， J 3.0Hz， 1H). 说 明 书 CN 102827048 A 12 10/11 页 13 0105 MS ： 694.1M+。
37、H+. 0106 CI05a 的合成 0107 0108 1.5g CI04a 溶于二氯甲烷， 加入三乙基硅烷， 滴加三氟化硼乙醚溶液， 反应过夜。 停止反应， 用碳酸钾水溶液缓慢淬灭， 加入乙醚， 搅拌， 分液， 水相用乙醚萃取， 有机相合并 用水及饱和食盐水洗， 蒸干得到黄色油状物 1.0g。核磁共振和质谱检测结果如下 ： 0109 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 0.780(s， 3H)， 1.00-1.03(m， 1H)， 1.18(s， 2H)， 1.25(s， 10H)， 1.29-1.47(m， 8H)， 1.55-1.62(m， 4H)， 1.73-1.74(d。
38、， J 8.5Hz， 1H)， 1.86-1.92(m， 3H)， 2.10-2.20(m， 3H)， 2.28-2.33(m， 2H)， 2.48-2.51(t， J 7.5Hz， 2H)， 2.57-2.60(t， J 7.5Hz， 2H)， 2.69-2.73(d， J 17Hz， 1H)， 2.84-2.88(dd， J1 17Hz， J2 5.5Hz， 1H)， 3.73-3.77(t， J 8.5Hz， 1H)， 6.54-6.55(d， J 2.5Hz， 1H)， 6.62-6.64(dd， J1 8.5Hz， J2 2.5Hz， 1H)， 7.14-7.16(d， J 8.5H。
39、z， 1H). 0110 MS ： 608.0M+NH4+， 629.9M+K+. 0111 氟维司群的合成 0112 说 明 书 CN 102827048 A 13 11/11 页 14 0113 CI05a 2.4g 溶于二氯甲烷中， 加入 0.32g 间氯过氧化苯甲酸， 搅拌反应至转化完 全， 用硫代硫酸钠溶液淬灭， 二氯甲烷萃取， 有机相合并蒸干， 硅胶柱层析分离 ( 石油醚 乙酸乙酯 1 1) 得到白色固体 0.35g。核磁共振和质谱检测结果如下 ： 0114 1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 0.780(s， 3H)， 1.00-1.03(m， 1H)， 1.19-1。
40、.49(m， 19H)， 1.58-1.65(m， 2H)， 1.71-1.77(m， 3H)， 1.89-1.92(d， J 12.5Hz， 1H)， 2.10-2.19(m， 3H)， 2.23-2.32(m， 3H)， 2.64-2.68(m， 2H)， 2.72-2.87(m， 4H)， 3.42(br， 1H)， 3.73-3.76(t， J 8.5Hz， 1H)， 6.55-6.56(d， J 2.0Hz， 1H)， 6.62-6.65(dt， J1 8.5Hz， J2 2.5Hz， 1H)， 7.12-7.13(d， J 8.5Hz， 1H). 0115 MS ： 607.6M+H+， 630.1M+Na+。 说 明 书 CN 102827048 A 14 。