本发明涉及的是皮肤抗衰老领域。具体来说，本发明涉及的是用溶血磷脂酸化合物消除或防止人和哺乳动物皮肤皱纹的新方法。 皮肤经受着许多外来（环境）因素以及内在（衰老）因素的不良作用。通常的外来因素是紫外线辐射的曝晒。无论外来的还是内在的因素的不良作用都导致皮肤产生皱纹。对许多人来说，皮肤的皱纹是青春消逝的信号。因而，在有青春意识的社会中消除皱纹已成为日益壮大的行业。处置方法有从化妆膏和润湿剂直至各种类型的美容手术。
溶血磷脂酸公知可用作食品的乳化剂。1978年8月1日授予Barker和Barabash的U.S.专利No.4，104，403公开了将溶血磷脂酸用作化妆品的乳化剂。公开于1989年7月10日的Asahi Denka Kogyo的日本专利申请NO.1174-355-A公开了将溶血磷脂酸作为经皮吸收增强剂。在Van Corven，E.J.，A.Groenink，K.Jalink，T.Eichholtz和W.H.Moolenaar地“溶血磷脂酸脂诱导的细胞繁殖：由G蛋白质中介的信号通道的辨别和解剖（Lysophosphatidate-Induced Cell Proliferation：Identification and Dissection of Signaling Pathways Mediated by G Proteins），”细胞学（Cell），59卷（1989年10月6日），PP.45-54;Moolenaar，W.H.和E.J.Van Corven的“溶血磷脂酸的生长因素类作用：由G蛋白质中介的有丝分裂信号（Growth Factor-Like Action of Lysophosphatidic Acid：Mitogenic Signalling Mediated by G Proteins）”;1990在细胞学发展中的原致癌基因（1990Protooncogenes in Cell Development），Wiley，Chichester（Ciba Foundation Symposium 150）PP.99-111中公开了某些溶血磷脂酸具有生长因素类活性。
本发明的目的是提供通过在皮肤上局部施用某些化合物来调整人类及哺乳动物皮肤上的皮肤皱纹的方法。
本发明的主题包括调整皱纹的方法，该方法包括在人类或哺乳动物皮肤上局部施用一种组合物，所述组合物包含安全有效量的具有如下结构的溶血磷脂酸化合物或其衍生物：
或它的具有如下结构的环状衍生物：
或它的化妆品可接受的盐，其中-R是非取代或取代的、饱和或不饱和的、直链或支链烃基，该烃基具有12至约23个碳原子;每个-X-独立地是-O-或-S-;Y是-O-或-CH2-。
本文所用的“烃基”是指被取代或未被取代的含碳链，它可以是直链或支链的;饱和的、单不饱和的（即在该链中有一个双或叁键）、或多不饱和的（即，在该链中有两个或更多的双键;在该键中有两个或更多的叁键;在该链中有一个或更多的双键以及一个或更多的叁键）
本文所用的“局部施用”是指在皮肤表层上直接放置或涂抹。
本文所用的“化妆品上可接受的”是指该词所表达的盐、化合物或惰性组分适于与人和低等动物的皮肤接触使用，没有过分的毒性、不相容性、不稳定性、刺激、过敏反应及类似的反应，与适当的收益/风险比相称。
本文所用的“安全有效量”是指在有可靠的化妆品评价条件下，化合物或组合物的量足以在处置条件下明显诱发出确定的改变，但对避免严重付作用来说该量还是充分低的（处于合理的收益/风险比）。化合物或组合物的安全有效量随着具体的处置条件、所处置的病人的年龄和体质条件、所述条件的严重程度、处置的延续时间、并行处置的状态、所采用的具体化合物或组合物、使用的具体的化妆品上可接受的载体、及出诊化妆师的知识和专业技术范围内的类似因素而改变。
本文所用的“抗皱纹剂”是指溶血磷脂酸、或它的化妆品上可接受的盐，如本文以下所限定的那样。
本文所用的“调整皱纹”是指防止、延缓、阻止、或逆转在哺乳动物皮肤上皱纹的形成过程。另一个常与调整皱纹相关的表述是对皮肤的平滑剂感觉。
本文所用的所有百分比均以重量计，除非另外具体标明。
活性剂
本发明包括通过在皮肤上局部施用安全有效量的溶血磷脂酸化合物或具有如下结构的衍生物来调整哺乳动物皮肤上的皱纹的方法，所述结构如下：
或者施用具有如下结构的溶血磷脂酸的环状衍生物：
或者施用它的化妆品上可接受的盐，其中-R是未被取代的或被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链烃基，该烃基具有12至约23个碳原子;每个-X-各自独立为-O-或-S-;-Y-是-O-或-CH2-。
上面的结构（1）是优选的。
优选的-X-是-O-。
优选的-Y-是-O-。
优选的-R直链的。
优选的-R具有约13至约19个碳原子，更优选约13至约17个碳原子。
优选的-R是饱和烃基或有1至约3个双键的不饱和烃基，更优选的是不饱和烃基中有1或2个双键，进一步更优选的是有一个双键，最优选的是-R为饱和的。
优选的-R是未被取代的或被卤素、羟基、苯基、氨基或酰氨基取代;更优选的-R是未被取代的或被卤素或羟基取代;最优选的-R是未被取代的。
特别优选的是RC（O）O-为十四烷基、十六烷酰、十八烷酰、棕榈油酰、油酰或亚油酰（linoleyl）;特别是油酰、十四烷基或十六烷酰。
上面的结构（1）和（2）可以是D或L构型中的任一种，或者可以是D和L的混合物。
溶血磷脂酸化合物的优选的化妆品上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠和钾盐;碱土金属盐，例如钙和镁盐;非毒性的重金属盐;铵盐以及三烷基铵盐，例如三甲基铵和三乙基铵盐。
可用于本发明的方法和组合物中的优选的化合物包括L和D1-油酰丙三醇-3-磷酸酯（油酰溶血磷脂酸）、L和D1-十四酰丙三醇-3-磷酸酯（十四烷基溶血磷脂酸）及L和D1-十六酰丙三醇-3-磷酸酯（十六烷基溶血磷脂酸）和它们的盐及它们的混合物。
实施例1提供了制备可用于本发明的溶血磷脂酸化合物的非限定性实例。
实施例1
制备1-油酰丙三醇-3-磷酸酯
所有的玻璃器皿均是烘干的。在氮气氛下进行反应。向亚磷酸二苯甲酯（78.8毫摩尔，20.67g）在CCL4（300ml）的溶液中缓慢添加在CCL4中的磺酰氯（74毫摩尔，9.99g），添加时将温度保持在16-19℃。添加结束时使氮气猛烈地发泡从该反应混合物中通过达90分钟并将溶剂蒸发。将油状残余物溶于CCL4中，并在0℃将其缓慢添加到1，2-异亚丙基-Sn-丙三醇（Aldrich chem.Co.，45毫摩尔，6.0g）在干燥的吡啶（15ml）中的溶液中。使反应混合物升至室温，并搅拌1小时。将氯化吡啶鎓沉淀物滤出。滤液用氯仿（200ml）稀释。用1N HCL（2×100ml）、含水碳酸氢钠（100ml）和水（100ml）对该有机溶液进行萃取。有机物层用无水硫酸钠干燥并蒸发。该残余物使用50∶50∶1的己烷∶乙醚∶乙酸溶液在硅胶柱上进行色谱分析。该产物是1，2-异亚丙基-3-（0，0-磷酸二苯甲酯）-Sn-丙三醇（1）。
化合物（1）中的异亚丙基的水解通过将该作用物（5g）与四氢呋喃（100ml）、1N HCL（100ml）和甲醇（5ml）的溶液在室温混合2.5小时来实现。在用1N NaOH中和后，将溶剂蒸发并在硅胶柱上纯化产物。该产物是3-（O，O-磷酸二苯甲酯）-Sn-丙三醇（2）。
在0℃于2小时的期间内将油酸酐（11.4毫摩尔，6.2g）和4-N，N-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.57毫摩尔，0.07g）在干燥的二氯甲烷（50ml）中的溶液添加到在二氯甲烷（100ml）中的化合物（2）（11.4毫摩尔，4.0g）中。在室温另外搅拌2小时后，用1N HCL（100ml）对反应混合物进行洗涤并蒸发。将粗产物在硅胶柱上进行纯化，使用己烷∶乙醚∶乙酸为50∶50∶1的溶液（1000ml）进行洗脱，接着用己烷∶乙醚∶乙酸为40∶60∶1的溶液洗脱。该产物是3-（O，O-磷酸二苯甲酯）-Sn-1-油酰丙三醇（3）。
在下一步骤重要的是试剂容器应是绝对干燥的，溴三甲基硅烷应是高纯度的（不含HBr和Br2），并且反应是在惰性气氛下进行。将化合物（3）（4.86毫摩尔，3.0g）溶于干燥、不含醇的氯仿（25ml）中。添加N，O-双（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（Pierce Chem.Co.，14.6毫摩尔，3.75ml），然后添加溴三甲基硅烷（Aldrich chem.Co.，9.8毫摩尔，1.3ml）。在5-10分钟后反应结束。立即将溶剂蒸发。把残余物溶于丙酮（9.5ml）中并用水（0.5ml）处理。将溶剂蒸发。使用4∶1的氯仿∶甲醇将该产物通过硅胶色谱法纯化。该产物为1-油酰丙三醇-3-磷酸酯。
实施例Ⅱ
制备1-O-十六烷酰-1，2-环-Sn-丙三醇磷酸酯
在0℃向1-十六烷酰-Sn-丙三醇（Sigma Chem.Co.，0.76毫摩尔，250mg）溶于干燥的吡啶（5ml）的溶液中添加磷酰氯（1.13毫摩尔，250mg）。在该温度下搅拌30分钟后，添加1M乙酸钠（20ml）并使该混合物在5℃保持一夜。将沉淀的产物滤出并在P2O5上干燥。该产物是1-O-十六烷酰-1，2-环-Sn-丙三醇磷酸盐的钠盐形式：
实施例Ⅲ
制备3-羟基-4-十四烷酰氧化膦酸
由1，2-5，6-二异亚丙基甘露糖醇（7.5g）制备的1，2-异亚丙基-甘油醛（Baer，E. & H.O.L. Fisher，J.Biol.chem.，Vol.128（1939），PP.463-473）与溶于庚烷（150ml）的丁基锂（27.8毫摩尔，11.1ml）及四异丙基亚甲二膦酸（27.6毫摩尔，7.41g）反应（Gupta，A.，K.Sacks，S.Khan，B.E.Tropp & R.Engel，“由酮合成乙烯的膦酸酯的改进方法（An Improved Synthesis of Vinylic Phosphonates from Ketones）”，合成通讯（Synthetie Communications），Vol.10，No.4（1980），PP.299-304）。该产物在硅胶柱上纯化得到不饱和化合物3，4-二羟基丁烯-1-基膦酸二异丙酯，HOCH2-CHOH-CH＝CH-P（O）-（OCH（CH3）2）2，它在大气压下在95%的MeOH（100ml）中使用在活性炭（1.0g）上的10%Pd（OH）2进行加氢。得到的产物是3，4-二羟基丁基膦酸二异丙酯（4）。
化合物（4）（500mg）与十四烷酸酐（2.17g）和脂肪酶在二氯甲烷（50ml）中在室温下搅拌2小时。通过过滤除去酶。将滤液蒸发，该产物3-羟基4-十四烷酰氧化丁基膦酸酯（5）在硅胶柱上使用50∶50∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸进行纯化。把化合物（5）（0.432毫摩尔，0.2g）溶于干燥、不含醇的氯仿（2ml）中。添加N-O-双（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（0.9毫摩尔，0.2ml），接着在1小时的期间内由注射器添加溴三甲基硅烷（1.3毫摩尔，0.17ml）。在6小时后反应结束。将溶剂蒸发。把残余物溶于丙酮（2ml）中并用水（0.2ml）处理。该产物，3-羟基-4-十四烷酰氧化膦酸，在冷却过程中结晶。
本发明的方法优选的包括在哺乳动物皮肤上局部施用一种组合物，该组合物包括一种如上所述的活性抗皱纹剂或活性抗皱纹剂的混合物以及化妆品上可接受的局部用载体。
这里所用的词“化妆品上可接受的局部用载体”是指适于局部施用于人或低级哺乳动物的一种或多种适宜的固体或液体填料稀释剂。化妆品上可接受的局部用载体必须有足够高的纯度，并且毒性足够低以使得它们适于局部施用于进行处置的人或低级动物。安全有效量的载体优选为组合物的约50%至约99.99%，更优选为约90%至99%。
改变这些载体的配方会产生很宽种类的产品，这些产品都属于本发明的范围。
局部用组合物
可用于本发明的局部用组合物可以制成很宽范围类型的产品。这些产品包括但非仅限于洗剂，面霜、海滩用油（beach oil）、凝胶体、棒、喷雾剂、软膏、糊、乳脂冻（mousses）和化妆品。这些类型的产品可包括数种类型的载体体系，这些体系包括但非仅限于溶液、乳液、凝胶体和固体。
配制成溶液的可用于本发明的局部组合物典型的包括一种化妆品上可接受的含水或有机溶剂。词“化妆品上可接受的含水溶剂”和“化妆品上可接受的有机溶剂”是指能使抗皱纹剂在其中分散或溶解并具有可接受的安全性（例如，刺激和敏感特性）的溶剂。水是优选的溶剂。适用的有机溶剂的实例包括：丙二醇、聚乙二醇（200-600）、聚丙二醇（425-2025）、丙三醇、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、丁二醇、以及它们的混合物。这些可用于本发明的溶液优选的含有约0.01%至约20%、更优选约0.1%至约10%的抗皱纹剂，优选的含有约80%至约33.00%、更优选约90%至约%的可接受的含水或有机溶剂。
本发明的含水局部用组合物优选的含有一种钙螯合剂，以防止溶血磷脂酸化合物的不溶性盐沉淀。优选的钙螯合剂包括乙二胺四乙酸（EDTA）和乙二醇双（β-氨基乙基醚）-N，N，N'，N'-四乙酸（EGTA）。
如可用于本发明的局部用组合物配制成气溶胶并以喷雾剂施用于皮肤，则将推进剂添加到溶液组合物中。这里适用的推进剂的实例包括但非仅限于氯代、氟代、和氯-氟代低分子量烃。在这里适用的推进剂的更完全的公开文件可见Sagrin，化妆品科学与技术（Cosmetics Science and Technology），第二版，Vol.2，PP.443-465（1972）。
适用于本发明的局部用组合物可以配制成含有润肤剂的溶液。按这种方式配制的组合物的实例为海滩用油（beach oil）产品。这类组合物优选的含有约0.01%至约20%的抗皱纹剂和约2%至约50%的局部用化妆品上可接受的润肤剂。
这里所用的“润肤剂”是指用于防止或减轻皮肤干燥、以及用于保护皮肤的物质。公知有许多种类的适宜的润肤剂，它们都可在这里使用。Sagarin，化妆品，科学与技术（Cosmetics，Science and Technology），第二版，Vol.1，pp32-43（1972），这里引入作为参考，其中含有许多适用物质的实例。
洗剂可以由溶液载体体系来制备。典型的洗剂含有约0.01%至约20%、优选约0.1%至约10%的抗皱纹剂;约1%至约20%、优选约5%至约10%的润肤剂;约50%至约90%、优选约60%至约80%的水。
由溶液载体体系可配制的另一种类型的产品是面霜。典型的面霜含有约0.01%至约20%、优选约0.1%至约10%的抗皱纹剂;约5%至约50%、优选约10%至约20%的润肤剂;约45%至约85%、优选约50%至约75%的水。
可以由溶液载体体系配制的再另一种类型的产品是软膏。软膏可含有动物或植物油或半固态的烃（含油的）构成的普通基质。软膏还可含有吸收软膏基质，该基质吸收水形成乳液。软膏载体还可以是水溶性的。软膏还可含有约2%至约10%的润肤剂加上约0.1%至约2%的增稠剂。在这里适用的增稠剂的更完全的公开文献可见Segarin，化妆品，科学和技术（Cosmetics，Science and Technology），第二版，Vol.1，PP.72-73（1972）。
如果载体配制成乳液，优选的是载体体系的约1%至约10%、更选约2%至约5%是乳化剂。乳化剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型的。适宜的乳化剂公开于例如以下的文献，1973年8月28日授予Dickert等的U.S.专利3，755，560;1983年12月20日授予Dixon等的U.S.专利4，421，769;以及McCutcheon的洗涤剂和乳化剂（Detergents and Emulsifiers），北美版（North American Edition），317-324页（1986）;上述的公开内容这里引入作为参考。优选的乳化剂是阴离子型或非离子型的，但其它类型的也可以使用。
洗剂和面霜可以配制成乳液以及溶液。典型的这类洗剂包含约0.01%至约20%、优选约0.1%至约10%的抗皱纹剂;约1%至约20%、优选约5%至约10%的润肤剂;约25%至约75%、优选约45%至约95%的水;以及约0.1%至约10%、优选约0.5%至约5%的乳化剂。这类的面霜则典型的含有约0.01%至约20%、优选约0.1%至约10%的抗皱纹剂;约1%至约20%、优选约5%至约10%的润肤剂;约20%至约80%、优选约30%至约70%的水;以及约1%至约10%、优选约2%至约5%的乳化剂。
单相的乳液皮肤保健制品，例如水包油型和油包水型洗剂和面霜在化妆品领域是公知的，并可用于本发明。多相乳液组合物，例如水包油包水型，如1981年3月3日授予Fakuda等的U.S.专利No.4，254，105所公开的，也可用于本发明，该篇专利这里引入作为参考。总的来说，这类单相或多相乳液含有水、润肤剂和乳化剂作为主要组分。
如1990年10月2日授予Figueroa的U.S.专利No.4，960，764所公开的含有硅氧烷包水包油流体乳液组合物的三乳液载体体系也可用于本发明。这个三乳液载体体系优选与约0.01%至约20%、更优选约0.1%至约10%的抗皱纹剂相结合，以得到适用于本发明的局部用组合物。
在局部用组合物中适用的另一种乳液载体体系是微乳液载体体系，这类体系含有约9%至约15%的异三十烷;约25%至约40%的硅油;约8%至约20%的脂肪族醇;约15%至约30%的聚氧乙烯山梨糖醇酐-脂肪酸（商业上以商标名Tweens出售）或其它的非离子型的;以及约7%至约20%的水。这一载体体系优选与约0.1%至约10%的抗皱纹剂相结合。
脂质体制品也是本发明的适用组合物。这类组合物可以按照Mezei和Gulasekharam的“脂质体-局部施药途径的选择性药物输送体系∶胶体剂型（Liposomes-A Selective Drug Delivery System for the Topical Route of Administration：Gel Dosage Form）”，制药学和药理学杂志（Journal of Pharmaceutics and Phamacology）Vol.34（1982），PP.473-474中所述的方法或它的改进方法来制备，即先使抗皱纹剂与磷脂（例如二棕榈酰卵磷脂）、胆固醇和水混合，所述的文献这里引入作为参考。表皮脂类的适于形成脂质体的组合物可以用来取代磷脂。然后将脂质体制剂加入到一种上述的局部用载体体系（例如凝胶体或水包油乳液）中以制备脂质体制品。最终的制品优选的含有约0.01%至约10%、更优选约0.1%至约5%的抗皱纹剂。局部施用的脂质体的其它组合物和化妆上的用途公开在Mezei，M的“用作皮肤药物输送体系的脂质体（Liposomes as a Skin Drug Delirery System）”，制药科学中的课题（Topics inpharmaceutical Sciences）（D.D.Breimer P.Speiset编），Elsevier Science Publishers B.V.New York，NY，1985，PP.345-358中，这里将其引入作为参考。
如果用于本发明的局部用组合物配制成凝胶体或棒状化妆品，可以通过向面霜或洗剂制品中添加一种适当数量的增稠剂（如前面所公开的）来配制这类组合物。
适用于本发明的局部用组合物还可以配制成化妆品类产品，如粉底霜。
用于本发明的局部用组合物除上述的组分外还可含有很多种类的在局部用组合物中通用的辅助油溶性物质和/或水溶性物质，这些物质以现有技术的数量添加。
在可用于本发明的组合物中还可存在各种水溶性的物质。这些物质包括湿润剂、蛋白质和多肽、防腐剂和碱性试剂。此外，在这里适用的局部用组合物可含有通用的化妆辅助剂，例如染料、遮光剂（例如二氧化钛）、颜料和香料。
用于本发明的局部用组合物还可含有安全有效量的强化渗透剂（penetration enhancing agent）。强化渗透剂优选的数量是占组合物的约1%至约5%。适用的强化渗透剂的实例的一部分公开于1985年8月27日授予Cooper的U.S.专利4，537，776;1985年11月12日授予Cooper等的U.S.专利4，552，872;1985年12月10日授予Cooper的U.S.专利4，557，934;1978年12月19日授予Smith的U.S.专利4，130，667;1976年12月2日授予Rhaadhyaksha的U.S.专利3，989，816;1977年4月12日授予DiGinlio的U.S.专利4，017，641;和1990年9月4日授予Cooper，loomans和Wickett的U.S.专利4，954，487。其余的在本发明中适用的强化渗透剂公开于Cooper，E.R.的“癸基甲基亚砜在皮肤渗透中的影响（Effect of Deeylmethylsulfoxide on Skin Penetration）”，表面活性剂的溶液行为（Solution Behavior of Surfactants）Vol.2（Mittal和Fendler编），Plenum Publishing Corp.，1982，PP.1505-1516;Mahjonr，M.，B.Manser，Z.Rashidbaigi和M.B.Fawzi的“蛋黄卵磷脂和商品大豆卵磷脂对体外皮肤渗透的影响（Effect of Egg Yolkleichins and Commercial Soybean Lecthins on In Vitro Skin Permeation of Drugs）”，受控释放杂志（Journal of Controlled Release），Vol.14（1990），PP.243-252;Wong，O.，J.Huntington，R.Konishi，J.H.Rytting和T.Higuchi的“不饱和环状脲作为新的无毒生物可降解的经皮渗透强化剂（Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers）I：合成（Synthesis）”，制药科学杂志（Journal of Pharmaceutical Sciences）Vol，77，No.11（1988年11月），PP.967-971;Williams，A.C.和B.W.Barry的“皮肤渗透强化作用的萜烯和脂类-蛋白质-分配理论（Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement）”，制药研究（Phar-maceutical Research），Vol，8，No.1（1991），PP.17-24;和Wong，O.，J.Huntington，T.Nishihata和J.H.Rytting的“新的N，N-＝烃基取代的氯基乙酸烃基酯作为经皮渗透强化剂（New Alkyl N，N-Dialkyl-Substituted Amino Acetates as Transdermal Penetration Enhancers）”，制药研究，Vol，6，No.4（1989），PP.286-295中。上述文献这里引入作为参考。
在用于本发明的组合物中还可以包括其它通用的皮肤保健产品添加剂。例如，可以使用胶原、透明质酸、弹性蛋白、水解产物、樱草油、西蒙得木油（jojoba oil）、经皮生长因素、大豆皂草苷、粘多糖、和它们的混合物。
在用于本发明的组合物中还可以包括各种维生素。例如，可以使用维生素A、和它的衍生物，维生素B2，维生素H，泛酸（Pantothenic），维生素D，和它们的混合物。
清洗组合物
用于本发明的皮肤清洗组合物除抗皱纹剂外还含有化妆品上可接受的表面活性剂。词“化妆品上可接受的表面活性剂”所指的表面活性剂不仅是有效的皮肤清洗剂，而且使用时没有不当的毒性、刺激性、过敏反应，以及类似的效应。再有，该表面活性剂必须能够与抗皱纹剂充分混合，并且这种混合不应产生以致于显著降低组合物消除或防止皮肤皱纹的效力的影响。
用于本发明的皮肤清洗组合物优选含有约0.01%至约20%、更优选为约0.1%至约10%的抗皱纹剂，并优选的含有约1%至约90%、更优选为约5%至约10%的化妆品上可接受的表面活性剂。
皮肤清洗组合物的物理形态不是严格的。组合物可以例如配制成卫生间用块状物、液体、软膏、或乳脂冻。卫生间用块状物是最优选的，因为这种形态的清洗剂是洗涤皮肤时最通用的。
用于本发明的组合物中的表面活性剂组分选自阴离子型、非离子型、两性离子型、两性的表面活性剂以及这些表面活性剂的混合物。对于洗涤剂领域的技术人员来说这样的表面活性剂是公知的。
用于本发明的清洗组合物还可任选地含有在皮肤清洗组合物中通用的物质，其含量为现有技术的添加量。
组合的活性物质
A.防晒剂和遮阳剂（Sun blocks）
对由曝晒于紫外线而引起的皮肤皱纹的调整可以通过使用抗皱纹剂与防晒剂或遮阳剂的组合物来实现。适用的遮阳剂包括例如氧化锌和二氧化钛。
由紫外线引起的光损害是导致皮肤皱纹的主要原因。因而，为防止皱纹的产生，使抗皱纹剂与URA和/或UVB防晒剂相组合是所需要的。在用于本发明的组合物中包含少量的防晒剂不会大量降低使用者的晒黑反应，但会加强对急性UV损害的直接防护。
很多种类的通用防晒剂适用于与抗皱纹剂组合。Segarin等在化妆品科学和技术（Cosmetics Science and Technology）的第Ⅷ章189页及之后公开了许多适用的试剂。具体的适用防晒剂包括例如：P-氨基苯甲酸、它的盐和它的衍生物（乙基、异丁基、甘油基酯;P-二甲基氨基苯甲酸）;邻氨基苯甲酸酯（即，O-氨基苯甲酸酯;甲基、基、苯基、苯甲基、苯乙基、里哪基、萜品基、和环己烯基酯）;水杨酸酯（戊基、苯基、苯甲基、基、甘油基和二丙二醇酯）;肉桂酸衍生物（基和苯甲基酯，α-苯基肉桂腈（cinnamonitrile）;丁基肉桂酰丙酮酸酯）;二羟基肉桂酸衍生物（繖形酮，甲基繖形酮，甲基乙酰-繖形酮）;三羟基肉桂酸衍生物（七叶亭，甲基七叶亭，瑞香素，以及葡糖苷，七叶苷，瑞香苷）;烃（二苯基-丁二烯，芪）;二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯;萘酚磺酸盐（2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的钠盐）;二羟基-萘甲酸和它的盐;O-和P-羟基联苯基二磺酸盐;香豆素衍生物（7-羟基，7-甲基，3-苯基）;二唑（2-乙酰-3-溴吲唑，苯基苯并噁唑，甲基萘并噁唑，各种芳基苯并噻唑）;奎宁盐（硫酸氢盐，硫酸盐，氯化物，油酸盐，和单宁酸盐）;喹啉衍生物（8-羟基喹啉盐，2-苯基喹啉）;羟基-或甲氧基-取代的二苯酮;尿酸和Vilouric acids;单宁酸和它的衍生物（例如，六乙基醚）;（丁基卡必醇）（6-丙基胡椒基）醚;氢醌;二苯酮（苯酚），磺异苯酮，二羟苯酮，苯并间苯二酚，2，2′，4，4′-四羟基二苯酮，2，2′-二羟基-44′-二甲氧基二苯酮，辛苯酮;4-异丙基二苯甲酰甲烷;丁基甲氧基二苯甲酰甲烷;氰双苯丙烯酸乙酯;和4-异丙基-二-苯甲酰甲烷。
其中，优选的是2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸盐，4，4′-t-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮，辛基-二甲基-P-氨基苯甲酸，二棓酰三油酸盐，2，2-二羟基-4-甲氧基二苯酮，乙基-4-（双（羟基丙基））氨基苯甲酸盐，2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸盐，2-乙基己基水杨酸盐，甘油基-P-氨基苯甲酸盐，3，3，5-三甲基环己基水杨酸盐，甲基氨茴酸盐，P-二甲基-氨基苯甲酸或氨基苯甲酸盐，2-乙基己基-P-二甲基氨基-苯甲酸盐，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，2-（P-二甲基氨基苯基）-5-磺基-benzoxazoic acid和这些化合物的混合物。
在用于本发明的组合物中适用的更优选的防晒剂是2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸盐，丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-P-氨基苯甲酸和它们的混合物。
在所述组合物中还特别适用的是如下述文献公开的防晒剂，该文献为1990年6月26日授予Sabatelli的U.S.专利No.4，937，370和1991年3月12日授予Sabatelli和Spirnak的U.S.专利No.4，999，186，该两篇文献这里引入作为参考。所述文献公开的防晒剂在一个分子中具有两个不同的发色团部分，这两部分表现出不同的紫外线辐射吸收谱。一个发色团部分主要在UVB辐射区域吸收，另一个在UVA辐射区域强烈吸收。
这类防晒剂中优选的部分是4-N，N-（2-乙基己基）甲基氨基苯甲酸的2，4-二羟基二苯酮的酯;N，N-二-（2-乙基己基）-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷的酯;4-N，N-（2-乙基己基）甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷的酯;4-N，N-（2-乙基己基）甲基氨基苯甲酸的2-羟基-4-（2-羟基乙氧基）二苯酮的酯;4-N，N-（2-乙基己基）-甲基-氨基苯甲酸的4-（2-羟基乙氧基）二苯甲酰甲烷的酯;N，N-二（2-乙基己基）-4-氨基苯甲酸的2-羟基-4-（2-羟基乙氧基）二苯酮的酯;和N，N-二-（2-乙基己基）-4-氨基苯甲酸的4-（2-羟基乙氧基）二苯甲酰甲烷的酯和它们的混合物。
在用于本发明的抗皱纹剂组合物中可以使用安全有效量的防晒剂。防晒剂必须是与抗皱纹剂相容的。所述的组合物优选含有约1%至约20%，更优选为约2%至约10%的防晒剂。确切的量随着所选择的防晒剂和所需的阳光防护因素（Sun Proteition Factor）（SPF）而改变。
还可以向用于本发明的任何组合物中添加试剂以改进这些组合物的皮肤直接性，特别是强化它们的抗水洗去性或抗擦去性。能够提供这种益处的优选试剂是乙烯和丙烯酸共聚物。含有这种共聚物的组合物公开于1987年5月5日授予Brock的U.S.专利4，663，157中，这里将该文献引入作为参考。
B.抗炎剂
在用于本发明的优选皱纹调整组合物中，包含有抗炎剂作为与抗皱纹剂一起使用的活性物质。包含抗炎剂增加了组合物调整皱纹的性能。抗炎剂在UVA辐射区有很强的防护作用（虽然它还能提供一定程度的UVB防护）。局部使用抗炎剂降低了由于长期曝晒于UV辐射而产生的光老化过程。（见1989年7月11日授予Bissett，Bush和Chatterjee的U.S.专利4，847，071及1989年7月11日授予Bissett和Chatterjee的U.S.专利4，847，069，这里将该两篇文献引入作为参考。
在用于本发明的组合物中可以添加安全有效量的抗炎剂，优选的添加量是占组合物的约0.1%至约10%，更优选为约0.5%至约5%。在组合物中所用的精确的抗炎剂的数量取决于采用的具体的抗炎剂，因为这类试剂的效力变化很大。
甾族抗炎剂包括但非仅限于，皮质甾类例如皮质醇，羟基氟羟脱氢皮质醇，α-甲基地塞米松，地塞米松磷酸盐，二丙酸氯地米松，戊酸氯氟美松，丙缩羟强龙，氟二羟基甲基孕甾二烯二酮，脱氧皮质酮乙酸乙酯，地塞米松，二氯去氧强的松，双醋二氟松，戊酸二氟米松，fluadrenolone，氟二氯松，氟氢可的松，特戊酸二氟美松，肤轻松（fluosinolone-acetonide）醋酸肤轻松，二氟美松丁基酯（flucortine butylester），氟代皮酮四醇，醋酸氟甲叉龙，丙酮缩氟氢羟龙，氯氟松，氢化可的松乙酸乙酯，氢化可的松丁酸酯，甲基脱氢皮醇，氟羟脱氢皮质醇丙酮化合物，可的松，去氧可的松，flucetonide，氟氢可的松，difluorosone diacetate，fluradreno-lone acetonide，6α-甲-11β-羟孕酮，戊酮缩去炎松（amcinafel），苯乙酮缩去炎松，倍他米松和它的酯的其余部分，氯代脱氢可的松，氯代脱氢可的松乙酸乙酯，氯氟吐龙（clocortelone），clescinolone，二氯去氧强的松，醋丁二氟龙，氟二氯松，9-去氟肤轻松，氟甲孕松（fluoromethalone），醋酸甲氟龙，氟强的松龙，氢化可的松戊酸盐，氢化可的松环戊基丙酸盐，氢可松氨酯，甲基强的松，对氟米松，脱氢皮醇，脱氢可的松，二丙酸氯地米松，氟羟脱氢皮质醇，和它们的混合物都可以使用。适用的优选甾族抗炎剂是氢化可的松。
在组合物中适用的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。这一组所包括的化合物的种类是本领域技术人员公知的。对于非甾族抗炎剂的化学结构、合成、副作用等具体的公开内容，可参见标准的教科书，包括抗炎和治风湿药物（Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs），K.D.Rainsford，Vol.Ⅰ-Ⅲ，CRC Press，Boca Raton，（1985），和抗炎剂，化学和药理学（Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology），1，R.A.Scherrer，等，Academic Press，New York（1974）。
在本发明组合物中适用的具体的非甾族抗炎剂包括但非仅限于：
1）Oxicams，例如Piroxicam，isoxicam，tenoxicam，sudoxicam，和CP-14，304;
2）水杨酸盐，如阿司匹灵，disalcid，扑炎痛，trilisate，safapryn，solprin，二氟苯水杨酸，和fendosal;
3）乙酸衍生物，例如双氯灭痛（didofenac），fenclofenac，消炎痛，苏灵大，甲苯酰吡酸，氧乙酸，乙氧茚乙酸，噻庚乙酸，叠氮吲酸，醋炎痛（acematacin），双苯噻酸;苯酰吡酸钠，氯环茚酸，噁庚乙酸，和felbinac;
4）灭酸盐（fenamates），例如甲灭酸，甲氯灭酸，氟灭酸，氮氟灭酸，和邻甲氯灭酸;
5）丙烯酸衍生物，例如异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，苯噁丙酸，氟联苯丙酸，苯酮苯丙酸，苯氧苯丙酸，联苯丁酮酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，氯咔唑丙酸，oxaprozin，双吡苯丙酸，miroprofen，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸;和
6）吡唑，如苯基保泰松，羟基保泰松，戊烯保泰松，炎爽痛，和三甲保泰松。
也可以采用这些非甾族抗炎剂的混合物、以及这些抗炎剂的化妆品上可接受的盐和酯。例如，etofenamate，氟灭酸衍生物特别适用于局部施用。在非甾族抗炎剂中异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸、Piroxicam和felbinac是优选的;异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，和氟灭酸是最优选的。
另一类在所述组合物中适用的抗炎剂是在1987年11月24日授予Loomans等的U.S.专利No.4，708，966中公开的抗炎剂。该专利公开的这类非甾族抗炎化合物含有特殊取代的苯基化合物，特别是取代的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如，选自4-（4′-phentyn-3′-酮）-2，6-二-叔丁基苯酚;4-（5′-hexynoyl）-2，6-二叔丁基苯酚;4-（（S）-（-）-3′-甲基-5′-hexynoyl）-2，6-二叔丁基苯酚;4-（（R）-（+）-3′-甲基-5′-hexynoyl）-2，6-二叔丁基苯酚;和4-（3′，3′-二甲氧基丙酰）-2，6-二叔丁基苯酚的化合物可用于本发明的方法中;4-（5′-hexynoyl）-2，6-二叔丁基苯酚是最优选的。
再另一类适用于所述组合物中的抗炎剂是那些公开于1990年3月27日授予Mueller的U.S.专利No.4，912，248中的。该专利公开了具有两个或多个手性中心含特殊2-萘基的酯化合物的化合物和非对映的混合物，特别是甲氧萘丙酸酯和甲氧萘丙醇酯化合物。例如，选自（S）-甲氧萘丙酸-（S）-2-丁基酯，（S）-甲氧萘丙酸-（R）-2-丁基酯，（S）-甲氧萘丙醇-（R）-2-甲基丁酸酯，（S）-甲氧萘丙醇-（S）-2-甲基丁酸酯，（S）-甲氧萘丙酸-（S）-2-丁基酯和（S）-甲氧萘丙酸-（R）-2-丁基酯的非对映混合物，以及（S）-甲氧萘丙醇-（R）-2-甲基丁酸酯和（S）-甲氧萘丙醇-（S）-2-甲基丁酸脂的非对映混合物的化合物适用于本发明。
最后，所谓的“天然”抗炎剂适用于本发明的方法。例如，可以使用小烛树蜡、α-红没药醇、芦荟（aloe vera），Manjistha（提取于植物genus Rubia，特别是Rubia Cordifolia）、和Guggal（提取于植物genus Commiphora，特别是Commiphora Mukul）。
适用于本发明的另一种优选组合物含有抗皱纹剂、防晒剂及抗炎剂一起用来调整皱纹，各种成分的添加量为本文上面分别公开的量。
C.抗氧化剂/自由基清除剂
在用于本发明的优选的调整皱纹的组合物中，包含抗氧化剂/自由基清除剂作为与抗皱纹剂一起使用的活性物质。包含抗氧化剂/自由基清除剂增加了组合物调整皱纹的益处。
可以向用于本发明的组合物中添加安全有效量的抗氧化剂/自由基清除剂，优选的量占组合物的约0.1%至约10%更优选约1%至约5%。
可以使用如抗坏血酸（维生素C）和它的盐、生育酚（维生素E）、生育酚山梨酸酯、生育酚的其它酯、丁基化羟基苯甲酸和它们的盐、6-羟基-2，5，7，8，-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸（商业上以商标名Trolox出售）、棓酸和它的烷基酯、特别是棓酸丙酯、尿酸和它的盐和烷基酯、山梨酸和它的盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、胺（例如N，N-二乙基羟胺、氨基-胍）、硫氢化合物（例如谷胱甘肽）及二羟基富马酸和它的盐的抗氧化剂/自由基清除剂。
在用于本发明的优选调整皱纹组合物中，组合物含有防晒剂、抗炎剂和/或抗氧化剂/自由基清除剂中的一种、任两种、或全部三种作为与抗皱纹剂联用的活性物质。包含这些试剂的两种或全部三种与抗皱纹剂联用增加了所述组合物的调整皱纹益处。
D.螯合剂
在用于本发明的优选调整皱纹组合物中，包含螯合剂作为与抗皱纹剂联用的活性物质。这里所用的“螯合剂”是指能够通过形成螯合物从体系中除去金属离子使得金属离子不易参加或催化化学反应的活性剂。包含螯合剂增加了组合物的调整皱纹的益处。
在用于本发明的组合物中可以添加安全有效量的螯合剂，添加量优选是占组合物的约0.1%至约10%、更优选约1%至约5%。在所述组合物中适用的螯合剂公开于申请日为1990年11月27日、申请号为No.619，805 Bissett，Bush和Chatterjee的U.S.专利申请（申请日为1988年10月4日申请号为No.251，910的U.S.专利申请的后续申请）;申请日为1990年4月26日申请号为No.514，892的Bush和bissett的U.S.专利申请;以及申请日为1991年2月25日申请号为No.657，847 Bush，Bissett和Chatterjee的U.S.的专利申请中;这里将该三件专利申请全部引入作为参考。在本发明的组合物中适用的优选螯合剂是糠偶酰二肟和它的衍生物。
在用于本发明的优选的调整皱纹组合物中，组合物含有防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、和/或螯合剂中的一种、任两种、任三种或全部四种作为与抗皱纹剂联用的活性物。包含这些试剂中的两种、三种、或全部四种与抗皱纹剂联用增加了组合物调整皱纹的益处。
E.类视色素
在用于本发明的优选调整皱纹组合物中，含有类视色素、优选视黄酸作为与抗皱纹剂联用的活性物质。包含类视色素增加了组合物调整皱纹的收益。可以向用于本发明的组合物中添加安全有效量的类视色素，添加量优选是占组合物的约0.001%至约2%、更优选约0.01%至约1%。这里所用的“类视色素”包括维生素A或在皮肤上具有维生素A的生物学活性的视黄醇类化合物的所有天然和/或合成类似物以及这些化合物的几何异构体和立体异构体，例如全-反式-视黄酸和13-顺式-视黄酸。
在用于本发明的优选调整皱纹组合物中，组合物含有防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、螯合剂和/或类视色素中的一种、任两种、任三种、任四种、和/或全部五种作为与抗皱纹剂联用的活性物质。包含这些试剂的两种、三种、四种、或全部五种增加了组合物调整皱纹的收益。
在哺乳动物皮肤上调整皱纹的方法
本发明涉及在哺乳动物皮肤上调整皱纹的方法。这类方法包括局部施用安全有效量的抗皱纹剂。抗皱纹剂的用量和施用频度随着主体现存皱纹程度、进一步形成皱纹的速度、以及所需的调整程度而有很大的改变。优选的皱纹调整包括防止或延缓皱纹的形成。更优选的皱纹调整包括消除现存的皱纹。
施用的局部用组合物中的安全有效量的抗皱纹剂一般为每cm2皮肤每次施用约0.001至约2mg，优选为每cm2皮肤每次施用约0.01mg至约1mg。施用优选是从约每月一次至约每天5次，更优选为约每两周一次至每天一次，进一步更优选为约每周一次至约每周3次。
用于在哺乳动物皮肤上调整皱纹的本发明的优选方法包括在皮肤上同时施用安全有效量的抗皱剂以及安全有效量的防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、螯合剂和/或类视色素中的一种或多种。这里所用的“同时施用”或“同时”是指在身体的相同部位的皮肤上在大约同一时间施用试剂。虽然这可以通过在皮肤上独自地施用试剂来实现，但优选是向皮肤上施用包含混合的全部所需试剂的组合物。施用的防晒剂的量优选为每cm2皮肤约0.05mg至约0.5mg。施用的抗炎剂的量优选为每cm2皮肤约0.005mg至约0.5mg，更优选为约0.01mg至约0.1mg。施用的抗氧化剂/自由基清除剂的优选的量为每cm2皮肤约0.01mg至约1.0mg，更优选为约0.05至约0.5mg。施用的螯合剂优选的量为每cm2皮肤约0.001mg至约1.0mg，更优选为约0.01mg至约0.5mg，进一步更优选为约0.05mg至约0.1mg。施用的类视色素的量优选为每cm2皮肤约0.001mg至约0.5mg，更优选为每Cm2皮肤约0.005mg至约0.1mg。施用的抗皱纹剂的量优选为每Cm2皮肤每次施用约0.001mg至约2mg，更优选为每Cm2皮肤每次施用约0.01mg至约1mg。
以下的实例进一步说明和证明本发明范围内的优选实施例。所给出的实例仅出自于说明的目的，不能理解为是对本发明的限定，因为在不超出其实质和范围的条件下可以对这些实例做出许多改变。
实施例Ⅳ
采用通用的混合技术混合以下的组分制备出了普通的局部用组合物。
组分 占组合物的重量百分比
乙醇 99.87
油酰溶血磷脂酸 0.13
该组合物适用于局部作用来调整皮肤皱纹。使用一定量的组合物以在皮肤上涂上约0.02mg/cm2的抗皱纹剂是适当的。
实施例Ⅴ
采用通用的混合技术混合以下的组分制备出了非离子水包油型乳液：
组分 占组合物的重量百分比
去离子水 79.73
丙二醇 3.00
甲氧基肉桂酸辛酯 7.50
十六烷醇 2.50
十八烷醇 2.50
（续上表）
组分 占组合物的重量百分比
聚乙二醇单十二醚十二酸酯23（Laureth23） 2.00
C12-C15醇的苯甲酸酯 2.00
EDTA 0.37
尼泊金甲酯 0.20
尼泊金丙酯 0.10
十四烷基溶血磷脂酸 0.10
该组合物适用于局部使用来调整皮肤皱纹。使用足够量的该组合物以在皮肤上涂上约0.05mg/cm2的抗皱纹剂是适当的。
实施例Ⅵ
采用通用的混合技术混合以下的组分制备出了离子对水包油型乳液。
组分 占组合物的重量百分比
去离子水 78.05
Permulon TR-2（C10-C30丙烯酸酯
共聚物，B.F.Goodrich） 0.30
二（十八烷基）二甲基铵氯化物 0.15
棕榈酰溶血磷脂酸 1.00
4-N，N-（2-乙基己基）甲基氨基苯甲酸的
2-羟基-4-（2-羟基乙氧基）-二苯酮4-酯 4.00
4-N，N-（2-乙基己基）甲基氨基苯甲酸的
4-（2-羟基乙氧基）二苯甲酰甲烷酯 2.00
二甲基异山梨醇 6.00
（续上表）
组分 占组合物的重量百分比
苹果酸二辛酯 6.00
十四烷醇 1.00
十八烷醇 1.00
99%三乙醇胺 0.50
该组合物适用于局部使用来防止由急性或慢性UV曝晒而引起的损害。使用足够量的组合物以在皮肤上涂上约0.2mg/cm2的抗皱纹剂是适当的。
实施例Ⅶ
采用通用的混合技术混合以下的组分制备出了防晒组合物。
组分 占组合物的重量百分比
聚丙二醇15十八烷基醚 15.00
脱水山梨糖醇油酸酯 2.00
甲氧基肉桂酸辛酯 7.50
十四 基溶血磷脂酸 0.50
尼泊金丙酯 0.15
丁基化羟基甲苯 0.05
cyclomethicone 20.00
芝麻油 5.00
矿物油（Blandol） 49.80
该组合物适于局部使用来防止由急性或慢性UV曝晒而引起的损害。使用足够量的组合物以在皮肤上涂上约0.1mg/cm2的抗皱纹剂是适当的。
实施例Ⅷ
组分 占组合物的重量百分比
去离子水 97.63
油酰溶血磷脂酸 2.00
EDTA 0.37
该组合物适于局部使用来调整皮肤皱纹。使用一定量的组合物以在皮肤上涂上约0.5mg/cm2的抗皱纹剂是适当的。
前面已经叙述了本发明的具体实施例，显而易见，本领域的技术人员在不超出本发明实质和范围的条件下对本发明可做出各种改变或改进。在所述的权利要求书中意图覆盖在本发明范围内的所有这类改变。