螺环凝血酶受体拮抗剂.pdf

本文公开下式杂环-取代的三环，或所述化合物、异构体或外消旋混合物的可药用盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，点线为任选的键或没有键，当化合价要求允许时导致双键或单键，其中An、En、Mn、Un、Gn、Jn、Kn、R9、R10、R11、R32、R33、B和Het如本文定义的，其余取代基如在说明书中所定义，以及公开含有它们的药用组合物和通过施用所述化合物治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关疾病的方法。与其它心血管药剂的联合也是要求保护的。

权利要求书
1.  通过结构式I表示的化合物：

式I
或所述化合物的可药用盐，其中
表示双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当R10相连的碳是双键的一部分时R10不存在；
B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6、-C(O)NR6、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，且R12和R12a独立选自氢、烷基和卤素；
A，E，G，J，K，M和U独立选自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和条件是A，E，G，J，K，M和U的选择不导致氧或硫原子的相邻，且在所述的氧、氮或硫原子之间至少存在一个碳原子；
每个n为0、1或2，条件是n变量不能全部为0，且n变量的总数不能超过7；
Het为5至14个原子的单-、双-或三环杂芳香基团，包含1至13个碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子，条件是在杂芳香基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立选自以下基团：氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16和-SR16的取代基取代的芳基；  或任选被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟基烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或杂芳基；其中在Het环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环；
R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或
当R1和R2连于氮上时，一起形成4至10个原子的单或双环杂环，带有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和的杂原子，条件是S和O环原子彼此不相邻，其中所述的杂环是未取代的或，被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代；
R6为氢、烷基或苯基；
R7为氢或烷基；
每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；
每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5与它们所连的氮可以一起形成环，其中所述的由R4和R5形成的环任选被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或
R13和R14一起形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述的杂螺环含有2至5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；
R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28- C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟基烷基；
R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一个或两个选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2的部分取代的烷基；或
R18和R19与它们连接的氮一起形成4至10个原子的单或双环杂环，含有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和的杂环原子，条件是S和O原子彼此不相邻，环是未取代的，或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基取代；
R21为1至3个部分，每个R21独立选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或两个相邻的R21部分可以形成亚甲二氧基；
R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；
R23为其中R35和R36独立选自氢、烷基和R37-取代的烷基，其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R23为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2的取代基取代的环烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基；
R24、R25和R26独立选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；
R27为1至3个部分，每个R27选自氢、烷基和环烷基，其中R27任选被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；
R28和R29独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环烷基和卤代烷基；或
R28和R29一起形成有3-6个环原子的螺环或杂螺环；
R32和R33独立选自氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环-烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或
R32和R33结合在一起形成如下的环结构Q，

其中R9为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；
Q为稠合的R-取代的芳基、R-取代的杂芳基、R-取代的含有1-3个选自O、S、S(O)、S(O)2和NR22的杂原子的4-8个原子的杂环，条件是S和O相互不相邻；或
Q为
或
R10和R11独立选自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧基和硫代烷氧基，条件是当环Q是芳香环且连接R10和R11的碳原子是通过双键连接的时，R10和R11是不存在的；
R为1至5个部分，和每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；
R34为1至3个部分，每个R34独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
R38为1至3个部分，每个R38独立选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和R52-杂芳基；或在相邻的环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧基；
R39为1至3个部分，每个R39独立选自氢、卤素和烷氧基；
R40为1至3个部分，每个R40独立选自氢、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基；
R41为氢、-OH或烷氧基；
R42为1至3个部分，每个R42独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；
R43、R44和R45独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；
R46为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基；
R47为1至3个部分，每个R47独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；
R48为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；
R49和R50独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或R49和R50一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，和与它们连接的氮一起形成环；
R51和R52独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或R51和R52在基团-NR39C(O)R40中，和与它们连接的氮一起形成含有5-8个环成员的环内酰胺；
R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)O R17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟代烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及
R54选自：氢；烷基；氟代烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2的取代基取代的环烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫代烷基和被1至3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰基脲的取代基取代的烷基；
及其可药用盐。

2.  下式中权利要求1的化合物：


3.  下式中权利要求1的化合物：


4.  权利要求1的化合物，其中E为NR54。

5.  权利要求1的化合物，其中E为-C(O)-。

6.  权利要求1的化合物，其中A为-C(R1R2)-。

7.  权利要求1的化合物，其中A为-S(O)2-。

8.  权利要求1的化合物，其中A为C(O)。

9.  权利要求1的化合物，其中A和M各自独立为CH2。

10.  权利要求4的化合物，其中An和Mn中的n为0、1或2。

11.  权利要求1的化合物，其中G或U为N。

12.  权利要求1的化合物，其中R32和R33结合形成环结构Q。

13.  权利要求1的化合物，其中A为N和E为O。

14.  权利要求1的化合物，其中A为O和E为N。

15.  权利要求1的化合物，其中An为-C(R1R2)-、-C(O)-或S(O)2，E为-C(O)-或NR54；Mn为-CH2-；对于An和Mn的n为0、1或2；R32和R33一起形成环结构Q。

16.  权利要求1的化合物，其中An为-C(R1R2)-、-C(O)-或S(O)2；E为-C(O)-或NR54；Mn为-CH2-；对于An和Mn的n为0、1或2。

17.  权利要求1的化合物，其中B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4知n5为0。

18.  权利要求1的化合物，其中Q为

19.  权利要求1的化合物，其中W为被卤素或-CN取代的芳基、杂芳基或芳基。

20.  权利要求1的化合物，其中W为被卤素取代的芳基。

21.  权利要求1的化合物，其中W为

22.  权利要求1的化合物，其中Kn为-CH(CH2CH3)-和n为1。

23.  权利要求1的化合物，其中式I化合物中下列环部分


24.  权利要求1的化合物，其中Jn为-CH2-，其中n为1。

25.  权利要求1的化合物，其中R9、R10和R11为H。

26.  权利要求1的化合物，其中式I化合物中下列环部分

Q为
W为
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0；
Jn为-CH2-，其中n为1和
R9、R10和R11为H。

27.  具有下式的权利要求1的化合物：


28.  包含有效量权利要求1的化合物和可药用载体的药用组合物。

29.  抑制凝血酶受体的方法，包含向需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。

30.  治疗下述疾病的方法：血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成中风、血栓栓塞中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾的局部缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、炎症疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎症病症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤、或脊髓损伤或症状或其结果，包含向需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。

31.  权利要求30的方法，其中炎症疾病或病症为过敏性肠综合征、克罗恩病、肾炎或辐射-或化疗-诱导的增生，或胃肠道、肺、膀胱、胃肠道、或其它器官的炎症病症。

32.  权利要求30的方法，其中呼吸道疾病或病症为可逆的气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。

33.  权利要求30的方法，其中癌症是肾细胞癌或血管生成相关的病症。

34.  权利要求30的方法，其中神经变性疾病为帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈症或威尔逊氏病。

35.  权利要求30的方法，进一步包含施用至少两种治疗有效的药物。

36.  治疗以下疾病的方法：血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成中风、血栓栓塞中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、静脉血栓栓塞、激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、炎症疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎症病症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤或脊髓损伤或症状或其结果，包含向需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物与至少一种另外的心血管的药剂相结合。

37.  权利要求36的方法，其中另外的一种或多种心血管药剂选自血栓素A2生合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺苷二磷酸酯抑制剂、环氧合酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中枢肽链内切酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂。

38.  权利要求37的方法，其中另外的一种或多种心血管药剂选自阿司匹林，坎格雷洛、氯吡格雷硫酸氢盐、parsugrel和法安明。

39.  权利要求38的方法，其中另外的心血管药剂为阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐。

40.  权利要求38的方法，其中另外的心血管药剂为阿司匹林和parsugrel。

41.  抑制大麻素受体的方法，包含向需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。

42.  纯化形式的权利要求1的化合物。

43.  被分离形式的权利要求1的化合物。

44.  治疗或预防在患者非恶性的组织中辐射-或化学-诱导毒性的方法，包含施用治疗有效量的权利要求1的化合物。

45.  权利要求44的方法，其中辐射-和/或化学-诱导的毒性是肠纤维化、肺炎、肠粘膜炎、口腔粘膜炎、肠辐射综合征或肠辐射暴露的病理生理学的症状的一种或多种。

46.  对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者减少结构辐射损伤的方法；对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者减少炎症的方法；对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者不良组织重构的方法；或对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者减少纤维增生组织影响的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。

47.  治疗细胞增生病症患者的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。

48.  权利要求47的方法，其中细胞增生病症是胰腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、结直肠癌症、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。

49.  权利要求48的方法，其中神经胶质瘤为间变性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。

说明书螺环凝血酶受体拮抗剂
发明背景
本发明涉及himbacine衍生物，其可以在治疗与血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、脑局部缺血、中风、神经变性疾病和癌症相关的疾病中用作凝血酶受体拮抗剂。凝血酶受体拮抗剂还已知为蛋白酶活化受体-1(PAR-1)拮抗剂。本发明化合物还可以用作大麻素(CB2)受体抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎。本发明还涉及包含所述化合物的药用组合物。
已知凝血酶在不同的细胞类型中具有多种的活性。凝血酶受体已知存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞这样的细胞类型中。因此预期凝血酶受体拮抗剂将会在血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生病症以及其它其中凝血酶和其受体发挥病理作用的病症的治疗中是有用的。
基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究已经鉴定了凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等，J.Med.Chem..39(1996)，4879-4887页中公开了四肽和五肽，是有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在发表于1994年2月17日的WO94/03479中也公开了肽类凝血酶受体拮抗剂。
大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。它们被分为神经元为主的CB1受体和外周为主的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶和Ca+2和K+流发挥它们的生物学作用。由于CB1受体的作用主要与中枢神经系统相关，CB2受体被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症相关的外周作用。由此，选择性CB2受体结合剂预期在控制与以下相关的疾病上具有治疗效用：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症，和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，Molecular Pharmacology.63(4)，(2003)，908.)。
Himbacine，为下式的哌啶生物碱

已经鉴定为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-himbacine的全合成在Chackalamannil等，J.Am.Chem.Soc，118(1996)，p.9812-9813上公开。
取代的三环凝血酶受体拮抗剂在US6,063,847，US6,326,380和U.S.序列号09/880222(WO01/96330)和10/271715中公开。
发明概述
本发明涉及下式I表示的化合物

式I
或所述化合物的可药用盐，其中
表示双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当R10相连的碳是双键的一部分时R10不存在；
B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，且R12和R12a独立选自氢、烷基和卤素；
A，E，G，J，K，M和U独立选自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和条件是A，E，G，J，K，M和U的选择不导致氧或硫原子的相邻，且在所述的氧、氮或硫原子之间至少存在一个碳原子；
每个n为0、1或2，条件是n变量不能全部为0，且n变量的总数不能超过7；
Het为5至14个原子的单-、双-或三环杂芳香基团，包含1至13个碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子，条件是在杂芳香基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立选自以下基团：氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16和-SR16的取代基取代的芳基；或任选被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟基烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或杂芳基；其中在Het环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环；
R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或
当R1和R2连于氮上时，一起形成4至10个原子的单或双环杂环，带有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和的杂原子，前提是环原子S和O彼此不相邻，其中所述的杂环是未取代的或，被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代；
R6为氢、烷基或苯基；
R7为氢或烷基；
每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；
每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5与它们所连的氮可以一起形成环，其中所述的由R4和R5形成的环任选被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或
R13和R14一起形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述的杂螺环含有2至5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；
R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟基烷基；
R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一个或两个选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2的部分取代的烷基；或
R18和R19与它们连接的氮一起形成4至10个原子的单或双环杂环，含有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2.和的杂环原子，条件是S和O原子互相不相邻，环是未取代的，或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基取代；
R21为1至3个部分，每个R21独立选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或两个相邻的R21部分可以形成亚甲二氧基；
R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；
R23为其中R35和R36独立选自氢、烷基和R37-取代的烷基，其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R23为烷基；卤代烷基；烯基；卤素烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2的取代基取代的环烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基；
R24、R25和R26独立选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；
R27为1至3个部分，每个R27选自氢、烷基和环烷基，其中R27任选被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；
R28和R29独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环烷基和卤代烷基；或
R28和R29一起形成螺环或有3-6个环原子的杂螺环；
R32和R33独立选自氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环-烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或
R32和R33结合在一起形成如下的环结构Q，

其中
R9为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；
Q为稠合的R-取代的芳基、R-取代的杂芳基、R-取代的含有1-3个选自O、S，S(O)，S(O)2和NR22的杂原子的4-8个原子的杂环，条件是S和O彼此不相邻；或
Q为
或
R10和R11独立选自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧基和硫代烷氧基，条件是当环Q是芳香环且连接R10和R11的碳原子是通过双键连接的时，R10和R11是不存在的；
R为1至5个部分，和每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；
R34为1至3个部分，每个R34独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
R38为1至3个部分，每个R38独立选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和R52-杂芳基；或在相邻的环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧基；
R39为1至3个部分，每个R39独立选自氢、卤素和烷氧基；
R40为1至3个部分，每个R40独立选自氢、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基；
R41为氢、-OH或烷氧基；
R42为1至3个部分，每个R42独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；
R43、R44和R45独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；
R46为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基；
R47为1至3个部分，每个R47独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；
R48为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；
R49和R50独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或R49和R50一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，和与它们连接的氮一起形成环；
R51和R52独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或在基团-NR39C(O)R40中的R51和R52，与它们连接的氮一起形成含有5-8个环成员的环内酰胺；
R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)O R17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟代烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及
R54选自：氢；烷基；氟代烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2的取代基取代的环烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫代烷基和被1至3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰基脲的取代基取代的烷基；
及其可药用盐。
还提供包含至少一种式I化合物和可药用载体的药用组合物。
本发明化合物可以用作凝血酶受体拮抗剂，还已知为PAR-1拮抗剂，或为大麻素(CB2)受体拮抗剂。本发明凝血酶受体拮抗剂化合物可以具有抗血栓形成、抗-血小板凝集、抗-动脉粥样硬化、抗再狭窄、抗凝血和/或抗-炎症活性。本发明的CB2受体抑制剂化合物可以用于治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症病症，和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎。
本发明化合物可以用于治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征(ACS)、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、静脉血栓栓塞、心血管疾病相关的激素替代疗法、弥散性血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经中毒疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、炎症疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎症病症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤，或脊髓损伤或由此导致的症状或结果，以及其它其中凝血酶和其受体发挥病理作用的病症。
特别地，本发明化合物用于治疗急性冠脉综合征、心肌梗塞和血栓形成性中风。
本发明化合物还可以用于治疗或预防与心肺旁路外科手术(CPB)相关的病症的方法中，包含给所述外科手术的主体施用有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂。CPB外科手术包括冠状动脉旁路外科手术(CABG)、心脏瓣膜修复和替换外科手术、心包和大动脉修复外科手术。特别地，本发明涉及与CABG外科手术相关病症的治疗或预防方法，包含给所述外科手术的主体施用有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂。与CABG相关的病症选自出血；血栓形成的血管事件例如血栓症、再狭窄；静脉移植衰竭(vein graft failure)；动脉移植衰竭(artery graft failure)；动脉粥样硬化、心绞痛；心肌局部缺血；急性冠脉综合征心肌梗塞；心力衰竭；心律失常；高血压；短暂局部缺血发作；大脑功能损伤；血栓栓塞中风；脑局部缺血；脑梗塞；血栓性静脉炎；深部静脉血栓症；和外周血管疾病。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于在患者的非恶性组织中治疗和/或预防辐射-和/或化学诱导毒性的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。特别地，辐射-和/或化学-诱导毒性是肠纤维化、肺炎和粘膜炎的一种或多种。在优选的实施方案中，辐射-和/或化学-诱导的毒性是肠纤维化。在另一个优选的实施方案中，辐射-和/或化学-诱导的毒性是口腔粘膜炎。在另一个实施方案中，辐射-和/或化学-诱导的毒性是肠粘膜炎、肠纤维化、肠辐射综合征或肠辐射暴露的病理生理学的症状。
本发明还提供对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者减少结构辐射损伤的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者减少炎症的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者不良组织重构的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供对将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者减少纤维增生组织影响的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。
本发明进一步提供用于治疗正在患病的患者细胞增生病症的方法，包含施用治疗有效量的式I化合物。在一个实施方案中，细胞增生病症是胰腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、结直肠和/或结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一个实施方案中，神经胶质瘤为间变性星形细胞瘤。在另一个实施方案中，神经胶质瘤为多形性成胶质细胞瘤。
如上所使用的术语炎症疾病或病症包括过敏性肠综合征、克罗恩病(crohn’s disease)、肾炎或胃肠道、肺、泌尿器膀胱、胃肠道或其它器官的放疗-或化疗-诱导的增生或炎症病症。术语呼吸道疾病或病症包括可逆的气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。“癌症”包括肾细胞癌或血管生成相关的病症。“神经变性疾病”包括帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症或威尔逊氏病(Wilson’s disease)。
本发明某些实施方案还涉及使用有效量的至少一种式I化合物与一种或多种用于治疗以下疾病的另外的药物联合的方法：血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征(ACS)、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成中风、血栓栓塞中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默病、炎症疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎症病症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤，或脊髓损伤，或由此导致的症状或结果。预期本发明的组合可以用于治疗超过一种所列疾病。
对于治疗和/或预防辐射-和/或化学-诱导的在非恶性的组织中毒性，本发明包括对需要这样治疗的患者施用有效量的一种或多种式I化合物和选自KepivanceTM(palifermin)、L-谷氨酰胺、teduglutide、硫糖铝口腔洗剂、iseganan、乳铁蛋白、美司钠和车轴草因子中的一种或多种辐射-响应修饰剂的联合。
对于治疗细胞增生病症，本发明包括给需要这样治疗的患者施用有效量的一种或多种式I化合物和另一种抗肿瘤药物的联合。在一个实施方案中，其它抗肿瘤药物是替莫唑胺，细胞增生病症是神经胶质瘤。在另一个实施方案中，其它抗肿瘤药物是干扰素，细胞增生病症是黑素瘤。在一个实施方案中，其它抗肿瘤药物是PEG-Intron(peg干扰素α-2b)，细胞增生病症是黑素瘤。
还提供包含在可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物和至少一种另外的心血管药物的联合的药用组合物。
还提供包含在可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物和至少一种辐射-响应修饰剂组合的药用组合物。
还提供包含在可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物和至少一种抗肿瘤药物组合的药用组合物。
进一步预期本发明的联合可以提供为药盒，在单独包装中的药用组合物中包含至少一种式I化合物，和至少一种包含心血管药物、辐射-响应修饰剂或抗肿瘤药物的分离的药用组合物。
详细的描述：
在一个实施方案中，本发明提供结构式I表示的化合物或其可药用盐，其中各种部分如上所述。
对于式I化合物，优选的式I化合物实施方案如下所述：

另外优选的式I化合物实施方案如下所示：

在式I化合物的一个实施方案中，其中E为NR54。
式I化合物的实施方案中，其中E为-C(O)-。
另一个式I化合物的实施方案中，其中A为-C(R1R2)-。
另一个式I化合物的实施方案中，其中A为-S(O)2-。
另一个式I化合物的实施方案中，其中A为C(O)。
另一个式I化合物的实施方案中，其中A和M各自独立为CH2。
另一个式I化合物的实施方案中，其中An和Mn的n为0、1或2。
式I化合物的实施方案中，其中G或U为N。
另一个式I化合物的实施方案中，其中R32和R33结合形成环结构Q。
另一个式I化合物的实施方案中，其中A为N和E为O。
另一个式I化合物的实施方案中，其中A为O和E为N。
另一个式I化合物的实施方案中，其中An为-C(R1R2)-、-C(O)-或S(O)2，E为-C(O)-或NR54；Mn为-CH2-；对于An和Mn的n为0、1或2；和R32和R33结合形成环结构Q。
另一个式I化合物的实施方案中，其中An为-C(R1R2)-、-C(O)-或S(O)2；
E为-C(O)-或NR54；
Mn为-CH2-；和
对于An和Mn的n为0、1或2。
另一个式I化合物的实施方案中，其中B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0。另一个式I化合物的实施方案中，其中Q是
另一个式I化合物的实施方案中，其中W为芳基、杂芳基或被卤素或-CN取代的芳基。
式I化合物另外的实施方案中，其中W为被卤素取代的芳基。
式I化合物另外的实施方案中，其中W为
式I化合物另外的实施方案中，其中Kn为-CH(CH2CH3)-和n为1。
式I化合物另外的实施方案中，其中式I化合物的下列环部分

式I化合物另外的实施方案中，其中Jn为-CH2-，其中n为1。
式I化合物另外的实施方案中，其中R9、R10和R11为H。
式I化合物另外的实施方案中，其中式I化合物的下列环部分

Q是
W是
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0；Jn为-CH2-，其中n为1；和R9、R10和R11为H。
另一个式I化合物的实施方案中，为下列结构化合物

如上所使用的和在本公开的全文中，下列术语除非另有指定，否则将被理解为具有下列含义：
“患者”包括人和动物两者。
“主体”包括哺乳动物和非哺乳动物两种动物。
“哺乳动物”意指人和其它哺乳动物。
不管是否是单独使用术语本身或与其它术语联合使用，除非另有指定，否则应用下列定义。因此，“烷基”的定义应用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等中的“烷基”部分。
“烷基”意指脂肪族烃基团，其可以为直链的或支链的，在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连于线性烷基链上。“低级烷基”意指基团在链中含有约1至约6个碳原子，其可以为直链或支链的。术语“取代的烷基”意指烷基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以为相同的或不同的，每个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如以前描述的。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基(naphthalenylmethyl)。与母体部分的键合是通过烷基。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如以前描述的。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。与母体部分的键合是通过芳基。
“烯基”意指在链中包含一个或多个双键的脂肪族烃基团(直链或支链的碳链)，其可以为共轭的或非共轭的。有用的烯基可以在链中包含2至约15个碳原子，优选的在链中2至约12个碳原子，和更优选的在链中2至约6个碳原子。烯基可以被一个或多个独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基的取代基取代。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-烯基和正-戊烯基。
其中烷基或烯基链中结合两个其它变量，且因此为二价时，分别使用术语亚烷基和亚烯基。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基团，其可以为直链或支链的，在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选的在链中约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连于线性炔基链上。“低级炔基”意指在链中约2至约6个碳原子，其可以为直链或支链的。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基，和癸炔基。术语“取代炔基”意指可以被一个或多个取代基取代的炔基，取代基可以为相同的或不同的，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”意指芳香单环或多环环系统，包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，取代基可以为相同的或不同的，且如本文定义的。合适芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。“亚芳基”意指二价苯基，包括邻位、间位和对位-取代。
“环系统取代基”意指连于芳香或非芳香环系统的取代基，例如替换环系统上的可利用氢。环系统取代基可以为相同的或不同的，每个独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以为相同的或不同的，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”还可以意指单个部分，该单个部分同时替换在环系统上的两个相邻碳原子(在每个碳上一个H)的两个可利用氢。这样的部分的实例为亚甲二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，形成部分例如：
和
术语“Boc”是指N-叔丁氧基羰基。
“环烷基”意指非芳香单-或多环环系统，包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7环原子。环烷基可以被一个或多个“环系统取代基”任选取代，其可以为相同的或不同的，并如上文所定义。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基非限制性实例包括1-十氢化萘基、降莰烷基、金刚烷基等，以及部分饱和的种类，例如茚满基、四氢萘基等。
“环烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的非芳香单或多环环系统，包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可以被一个或多个“环系统取代基”任选取代，其可以为相同的或不同的，并如上文所定义。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降莰烯基。
“环亚烷基”是指相应的二价环，其中与其它基团的连接点包括所有的位置异构体。
“二羟基烷基”是指在两个不同的碳原子上被两个羟基取代的烷基链。
“氟烷基”、“二氟烷基”和“三氟烷基”意指其中末端碳分别被1、2或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。
“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。优选的是氟代、氯代或溴代，更优选的是氟代和氯代。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。
“杂芳基”意指芳香单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，单独的或组合的，条件是环上不包括相邻的氧和/或硫原子。还包括环氮的N-氧化物，以及其中环氮被烷基取代形成季铵的化合物。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可以被一个或多个“环系统取代基”任选取代，其可以为相同的或不同的，并如本文定义的。在杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、二氮杂萘基(例如1，5或1，7)、吡啶并[2，3]咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基、7-氮杂吲哚基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。所有的位置异构体都是预期的，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
术语“杂环”通过上述定义的单环、双环和苯并稠合杂芳基示例说明。Het基团通过碳环成员结合到基团B上，例如Het为2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het环可以在任何可利用的环碳上被基团W取代；1至4个W取代基可以存在在Het环上。
“杂环”或“杂环烷基”意指非芳香饱和单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中在环系统中一个或多个原子单独或组合是非碳元素，例如氮、氧或硫。在环系统不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环含有约5至约6个环原子。在杂环根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。在杂环中的任何-NH可以以被保护的形式存在，例如为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这样的保护也被认为是本发明的一部分。杂环可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，其可以为相同的或不同的，并如本文所定义。杂环的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应当指出在本发明含有杂-原子的环系统中，在N、O或S相邻的碳原子上没有羟基基团，以及在另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，在例如下面的环中：

没有羟基直接连在标记为2和5的碳上。
还应当指出互变异构形式例如如下部分：
和
其在本发明某些实施方案中被认为是等价的。
术语“杂螺环”是指含有3至5个碳原子和1或2个选自N、S和O的杂原子的螺环结构，条件是杂原子是不相邻的。
“烷基氨基”意指其中烷基如以前描述的烷基-氨基。与母体部分的键合是通过氨基。
“烷基氨基烷基”意指其中烷基如以前描述的烷基-氨基-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“烷基环烷基烷基”意指其中烷基和环烷基如以前描述的烷基-环烷基-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“烷基杂芳基”意指其中烷基和杂芳基如以前描述的烷基-杂芳基。与母体部分的键合是通过杂芳基。
“烷基杂环烷基”意指其中烷基和杂环烷基如以前描述的烷基-杂环烷基。与母体部分的键合是通过杂环烷基。
“烷氧基烷基氧基烷基”意指其中烷氧基和烷基如以前描述的烷氧基-烷基-O-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“炔基烷基”意指其中炔基和烷基如以前描述的炔基-烷基-基团。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。与母体部分的键合是通过烷基。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″卤代烷基″意指其中烷基如以前描述的卤代-烷基-基团。与母体部分的键合是通过烷基。合适卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基和二氟甲基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”意指其中杂芳基和烷基如以前描述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
“杂芳基烯基”意指其中杂芳基和烯基如以前描述的杂芳基-烯基。优选的杂芳基烯基含有低级烯基。与母体部分的键合是通过烯基。
“杂环烷基”或“杂环烷基烷基”意指其中杂环和烷基如以前描述的杂环-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“杂环烷基氧基”意指其中杂环烷基如以前描述的杂环烷基-O-基团。与母体部分的键合是通过醚原子。
“杂芳基烷氧基烷基”意指其中杂芳基和烷氧基烷基如上文所述的杂芳基-烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“羟基烷基”意指其中烷基如以前定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种的基团如以前描述的基团。与母体部分的键合是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“氨基烷基”意指其中烷基如以前描述的氨基-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“芳酰基”意指其中芳基如以前描述的芳基-C(O)-基团。与母体部分的键合是通过羰基。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烯基氧基”意指其中烯基如以前描述的烯基-O-基团。与母体部分的键合是通过醚氧。
“炔基氧基”意指其中炔基如以前描述的炔基-O-基团。与母体部分的键合是通过醚氧。
“烷氧基”意指其中烷基如以前描述的烷基-O-基团。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”意指其中芳烷基如以前描述的芳烷基-O-基团。与母体部分的键合是通过氧原子。
“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”意指其中烷基如以前描述的烷基-O-烷基。合适烷基氧基烷基的非限制性实例包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
“芳基氧基”意指其中芳基如以前描述的芳基-O-基团。合适芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基，与母体部分的键合是通过醚氧。
“芳基氧基烷基”意指其中芳基和烷基如以前描述的芳基-O-烷基。合适芳基氧基烷基的非限制性实例包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
“芳基烷氧基烷基”意指其中芳基和烷氧基烷基如以前描述的芳基-烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“芳烷基氧基”意指其中芳烷基如以前描述的芳烷基-O-基团。合适芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
“芳基烯基”意指其中芳基和烯基如以前描述的芳基-烯基-基团。与母体部分的键合是通过烯基。
“烷硫基”意指其中烷基如以前描述的烷基-S-基团。合适烷硫基的非限制性实例包括甲基硫基和乙基硫基。与母体部分的键合是通过硫。
“芳基硫基”意指其中芳基如以前描述的芳基-S-基团。合适芳基硫基团的非限制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。与母体部分的键合是通过硫。
“芳烷硫基”意指其中芳烷基如以前描述的芳烷基-S-基团。合适芳烷硫基的非限制性实例是苄基硫基。与母体部分的键合是通过硫。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“芳基氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。合适芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。与母体部分的键合是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O2)-基团。与母体部分的键合是通过磺酰基。
“环烯基氧基”意指其中环烯基如以前描述的环烯基-O-基团。与母体部分的键合是通过醚原子。
“环烷基烷基”意指其中环烷基和烷基如以前描述的环烷基-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“环烷基氧基”或“环烷氧基”意指其中环烷基如以前描述的环烷基-O-基团。与母体部分的键合是通过醚原子。
“环烷基氧基烷基”意指其中环烷基和烷基如以前描述的环烷基-O-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“卤代烷氧基烷基”意指其中烷氧基烷基如以前描述的卤代烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
“杂环烷氧基烷基”意指其中烷氧基烷基如以前描述的杂环-烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
任选通过表示的双键意指必须至少存在一个单键，但是双键可以存在；当双键存在时，R10不存在。
当R4和R5与它们连接的氮结合形成环时，形成的环为1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基环还可以在4-位被基团R7取代。
上述陈述中，其中例如所述的R4和R5为独立选自取代基组的基团，意指当连于相同的氮时R4和R5独立选择，但是也指当其中R4或R5在分子中变量出现超过一次时，那些情况是独立选择的。类似地，在相同的Q环中，每个R13或R14的出现独立于任何其它R13或R14。本领域那些技术人员将会认识到取代基的大小和性质会影响取代基可以存在的数目。
术语“被取代”意指在指定原子上一个或多个氢被从指定的组中选择的基团替换，条件是指定原子的正常化合价在现存环境下没有被超过，并且取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合得到稳定的化合物时是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指化合物足够牢固，可从反应混合物中经受分离得到有用的纯度，并可配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代”意指被特定的基团、基或部分任选地取代。
对于化合物术语“分离的”或“以分离的形式”是指所述化合物从合成方法或天然来源或其组合中在被分离后的物理状态。对于化合物术语“被纯化”或“以被纯化的形式”是指所述化合物在从纯化方法或本文描述的或对本领域技术人员众所周知的方法中获得后的物理状态，以足够的纯度被本文描述的或技术人员众所周知的标准分析技术所表征。
在式I化合物中结构表示任选的双键，点线是键或不是键，得到双键或单键，只要化合价要求是允许的；条件是当R3连接的碳是双键的一部分时，R3不存在。
还应当指出在本文的文本、方案、实施例和表中任何带有未满足化学价的碳以及杂原子，被假定带有足够数量的氢数以满足化学价。
当化合物中的官能团被称作“被保护”时，意指该基团处于被修饰的形式，当化合物经历反应时在被保护的位点排除不希望的副反应。合适的保护基将会被本领域那些普通技术人员认识到，以及参考标准课本例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当在任何结构或在式I中的任何变量(例如芳基、杂环、R2等)出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每一个其它场合时的定义。
本文中所用的术语“组合物”目的在于包括产品，该产品中包含特定量的特定成分，以及任何从特定量的特定成分组合直接或间接得到的产品。
本发明化合物的前药、溶剂合物和共结晶物也是本文预期的。本文采用的术语“前药”表示为药物前体的化合物，当施用给主体时，通过代谢的或化学的方法经历化学转化得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14，A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中提供，两者在本文引入作为参考。
“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合物。这种物理结合物包含不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到晶体固体的晶体晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物两者。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
共结晶物为通过将活性药物中间体与惰性分子混合形成的晶形超结构，产生混合形式的结晶态。共结晶物经常在二酸例如富马酸、丁二酸等，和碱性的胺例如以本发明化合物I为代表而制备，其取决于共结晶物性质，以不同比例制备(Rmenar，J.F.等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，8456)。
“有效量”或“治疗有效量”意指描述本发明化合物或组合物作为凝血酶受体拮抗剂有效的量，因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用。
式I化合物可以形成的盐也在本发明范围之内。本文提及式I化合物时被理解包括其盐，除非另有指定。本文采用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐。此外，式I化合物同时含有例如但不限于吡啶或咪唑的碱性部分和例如但不限于羧酸的酸性部分两者时，可以形成两性离子(“内盐”)，包括在本文中所用的术语“盐”之内。优选可药用(即无毒、生理学可接受的)盐，尽管其它盐也是有用的。式I化合物的盐可以例如通过将式I化合物与一定量的例如一当量的酸或碱反应而形成，在其中盐沉淀的介质中或在水溶液介质随后冷冻干燥。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(还称为甲苯磺酸盐)等。此外，一般说来被认为适合从碱性药用化合物形成药用盐的酸例如在P.Stahl等Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)中讨论。这些公开均引入本文作为参考。
示范性的碱盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱的盐(例如有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺和与氨基酸的盐例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂例如低级烷基卤代物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤代物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤代物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其它试剂季铵化。
所有这样的酸盐和碱盐都在本发明可药用盐范围之内，所有的酸盐和碱盐对于本发明目的被认为与相应化合物游离形式是等价的。
式I化合物和其盐、溶剂合物、共结晶物和前药可以以它们的互变异构形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构形式预期为本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的那些盐、溶剂合物、共结晶物和前药以及前药的盐和溶剂合物、共结晶物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如那些可能由于各种取代基的不对称碳存在的，包括对映异构体形式(其可能存在甚至不存在不对称碳)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式预期在本发明范围之内，也包括位置异构体(例如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的单个的立体异构体可以例如基本上没有其它异构体，或可以为混合物，例如为外消旋体或所有的其它或选择的其它立体异构体的混合物。根据IUPAC1974 Recommendations定义的，本发明手性中心可以具有S或R构象。
术语“盐”、“溶剂合物”“前药”等使用的目的在于平等应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构、位置异构体和外消旋体的盐、溶剂合物和前药，或本发明化合物的前药。
式I化合物和式I化合物的盐、溶剂合物、共结晶物和前药的多晶形物包括在本发明之中。
本发明的化合物具有药理学的性质；特别地，式I化合物可以为用作凝血酶受体拮抗剂的去甲-闭联himbacine衍生物。
本发明化合物具有至少一个不对称碳原子，因此所有的异构体包括式(I)化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体(其中它们存在)预期为本发明的部分。本发明包括以纯净形式的和混合物形式包括外消旋的混合物的d和1异构体。异构体可以使用常规的技术制备，或者通过反应光学纯或光学富集的原料或分离式I化合物的异构体。异构体还可以包括几何异构体，例如当存在双键时。式(I)化合物的多晶形形式，不管是为晶体或无定形，也预期是本发明的部分。
那些本领域技术人员将会认识到对于一些式I化合物，一种异构体将会显示出比其它异构体更高的药理学活性。
本发明典型优选的化合物具有下列立体化学：

具有该绝对立体化学的化合物是更优选的。
那些本领域技术人员将会认识到对于一些式I化合物，一种异构体将会显示出比其它异构体更高的药理学活性。
本发明化合物一般说来通过下列方法制备。
一些下列化合物、中间体和方法，可以通过在US6,063,847、US6,326,380、US6,645,987、U.S.序列号10/271715中的任何公开方法实施。所有这些引入本文作为参考。
下列为制备原料和式I化合物的实施例。在这些方法中使用下列缩写：
rt    室温
THF   四氢呋喃
Et2O  乙醚
Me    甲基
Et    乙基
EtOAc 乙酸乙酯
BnOCH2Cl苄基氯甲基醚
BuLi  丁基锂
DBAD  二-叔丁基偶氮二羧酸酯
DCE1，2-二氯乙烷
DCM 二 氯甲烷
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO甲基亚砜
HOBT或HOBt羟基苯并三唑
KHMDS双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
LiHMDS或LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
NaB(O2CCH3)3H三乙酰氧基硼氢化钠
PhSeBr苯基硒溴化物
PS聚合物支持的
PS-EDC聚合物支持的二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐
PS-NCO聚合物支持的异氰酸酯
PS-Tris-NH2聚合物支持的三胺
TFA三氟乙酸
Ti(OiPr)4异丙基氧化钛；
TLC薄层色谱法
TMSI三甲基甲硅烷基碘化物或碘代三甲基甲硅烷实验实施例

在本发明中描述的目标的合成以在US6,063,847中描述的三环甲醛2为原料。注意，在WO01/96330中描述的以去甲-闭联himbacine类型化合物为原料，使用类似的化学，本发明权利要求的其它实施方案可以衍生出来。通过Wittig反应将醛(例如，本文下文描述的化合物2)转化为烯烃(参见本文下文描述的化合物3)。LiAIH4-介导的开环后，对伯醇选择性TIPS保护，随后氧化仲醇得到酮(例如本文下文描述的甲基酮4)。酮脱氧以及除去TIPS醚得到通过下文的化合物5示例说明。将醇保护为乙酸酯，经历臭氧解条件得到醛(例如化合物6)。将醛在Emmons-Wadsworth反应条件下转化为烯烃(例如化合物8)。在碱性条件下裂解酯，转化为氨基甲酸酯(例如化合物10)。对实例化合物9的铑介导的分子内氮宾插入得到目标化合物11。
步骤1：

在0℃向甲基三苯基鏻鎓溴化物(50.0g，0.140mol)在300ml THF中的悬浮液中逐滴加入1.8M PhLi在己烷中的溶液(71.5ml，0.129mol)，在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，加入2(25.2g，0.107mol)在130ml THF中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟。，在室温下搅拌1小时，然后用1L NH4Cl水溶液淬灭。蒸发THF，将混合物用4×300ml醚萃取。用2×500ml H2O、500ml盐水洗涤合并的醚层，MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用10∶9 EtOAc∶己烷经色谱分离，得到19.8g3。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)5.51(dt，J＝16.6，10.2Hz，1H)，5.10-5.05(m，2H)，4.69-4.62(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.26(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.11(dt，J＝5.7，10.1Hz，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.79-1.67(m，4H)，1.43(d，J＝5.6Hz，3H)，1.30-1.12(m，3H)，1.07-0.97(m，3H)，0.76-0.67(m，1H)。
步骤2：

在室温下向内酯3(4.75g，20.3mmol)在70ml THF中的溶液中加入1M LiAIH4(20ml，20mmol，1eq.)，混合物在室温下搅拌2小时。通过加入EtOAc淬灭反应，用300ml H2O稀释，用浓H2SO4酸化。将混合物用3×100ml EtOAc萃取，用100ml H2O和盐水各一次洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到二醇的粗品，为树脂状物。
在-40℃向上述二醇在100ml CH2Cl2中的溶液中加入Et3N(4.3ml，30.9mmol，1.5eq.)，随后逐滴加入TIPSOTf(6ml，22.3mmol，1.1eq.)。将混合物搅拌1小时，在此期间使温度升温至0℃。将反应混合物倾入到200ml NaHCO3水溶液中，振摇，分离CH2Cl2层。水层用2×100mlEt2O萃取，合并的有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到8.4醇，为树脂状物。
向上述醇(4.9g，12.4mmol)在40ml CH2Cl2中的溶液中加入NaHCO3(2.1g，25.0mmol，2eq.)和Dess-Martin全碘烷(6.3g，14.85mmol，1.2eq.)，在室温下搅拌混合物1小时。溶液用50ml Et2O和150mlNa2S2O3/NaHCO3水溶液混合物稀释，搅拌直至两层变得澄清。分离有机层，水层用50ml Et2O萃取。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到～5g的4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)5.47(dt，J＝17.0，9.8Hz，1H)，5.03(ddd，J＝17.0，2.2，0.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝10.2，2.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，3.32(t，J＝10.2Hz，1H)，3.24(t，J＝4.8Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.88-1.78(m，2H)，1.64-1.62(m，3H)，1.55-1.45(m，2H)，1.34(q，J＝12.6Hz，1H)，1.23-0.83(m，26H)，0.61-0.52(m，1H)。
步骤3：

向含有在30ml二乙二醇中的酮4(～5g)的烧瓶中加入无水N2H4(2ml，63.7mmol，5eq.)，随后加入粉碎的KOH(3.5g，62.4mmol，5eq.)。在室温下将混合物搅拌约15分钟。然后在～210℃的油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用150ml H2O稀释，用3×50ml Et2O萃取。合并的有机层用2×50ml H2O洗涤，随后用50ml盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。粗品通过快速色谱法纯化，用含5％至10％EtOAc的己烷洗脱得到450mg的5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)5.28(dt，J＝17.0，10.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.86(ddd，J＝17.2，2.4，0.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，1.77-1.55(m，6H)，1.50-1.40(m，3H)，1.23-1.11(m，4H)，0.94-0.78(m，2H)，0.69(t，J＝7.6，3H)，0.67-0.64(m，1H)。
步骤4：

在0℃向5(430mg，1.93mmol)、DMAP(24mg，0.20mmol，0.1eq.)和Et3N(540μl，3.87mmol，2eq.)在10ml CH2Cl2中的溶液中，加入乙酰氯(275μl，3.87mmol，2eq.)，搅拌2.5小时。用100ml Et2O稀释，用2×30ml NaHCO3水溶液、30ml盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到460mg的乙酸酯。
在-78℃将上述产物在10ml CH2Cl2中的溶液用臭氧鼓泡直至兰色持续存在。过量的臭氧用N2鼓泡除去，向该溶液中加入2ml乙酸，2g Zn粉和少量AgNO3晶体。将混合物在0℃在搅拌1小时，通过硅藻土过滤，用Et2O洗涤。滤液用2×30ml H2O、2×30ml NaHCO3水溶液、30ml盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到440mg的6。
1H NMR(400MHz，CDCI3)9.36(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.95(dt，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.70-1.60(m，6H)，1.57-1.46(m，2H)，1.24-1.13(m，4H)11.02-0.82(m，4H)，0.764(t，J＝7.6Hz，3H)。
D步骤5：

在0℃向膦酸盐7(1.07g，3.31mmol，2eq.)在15ml THF中的溶液中加入2.5M BuLi在己烷(1.32ml，3，30mmol，2eq.)中的溶液，搅拌20分钟。向该溶液中加入Ti(OiPr)4(975μl，3.30mmol，2eq.)，随后加入醛6(440mg，1.65mmol)在3ml THF中的溶液。搅拌混合物1小时，倾入到100ml酒石酸钠钾水溶液中。水溶液浆液用3×30ml EtOAc萃取，合并的有机相用30ml盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到残余物。将该残余物通过色谱法纯化得到510mg的8。
MS：m/e436.1(MH+)
步骤6：

在室温下将8(500mg，1.15mmol)、K2CO3(640mg，4.63mmol，4eq.)在10ml MeOH中的混合物搅拌3小时，用100ml NH4Cl水溶液稀释，用3×30ml Et2O萃取。用30ml盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到450mg的9。
MS：m/e394.1(MH+)
步骤7：

在室温下向9(86mg，0.219mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液中加入三氯乙酰基异氰酸盐(39μl，0.327mmol，1，5eq.)，搅拌30分钟。浓缩溶液，溶解在2ml MeOH中，在室温下与6mg K2CO3(0.043mmol，0.2eq.)搅拌1小时。浓缩和色谱法得到90mg的10。
MS：m/e437.1(MH+)
步骤8：

将10(90mg，0.206mmol)、Rh2(OAc)4(4.6mg，5mol％)、PhI(OAc)2(93mg，0.289mmol，1.4eq.)和MgO(19mg，0.471mmol，2.3eq.)在2ml CH2Cl2中的混合物在密封管(浴温～50℃)中加热过夜。混合物冷却至室温，浓缩和通过色谱法纯化得到18mg的11。
MS：m/e435.1(MH+)
本发明进一步的实施方案包括式I化合物与至少一种另外的试剂的给药。预期另外的试剂为原子组成或排列不同于式I化合物的药剂。可以用于与本发明新化合物联合使用的另外的药剂包括具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性的药物。这样的药物在治疗血栓症-相关的疾病上是有用的，所述疾病包括血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成中风、血栓栓塞中风、外周血管疾病、脑局部缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎症病症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤、或脊髓损伤或症状或其结果，以及其它的其中凝血酶和其受体发挥病理作用的病症。
合适的心血管药剂选自血栓素A2生合成抑制剂；血栓素拮抗剂；腺苷二磷酸酯抑制剂；环氧合酶抑制剂；血管紧张素拮抗剂；内皮缩血管肽拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；血管紧张素转化酶抑制剂；中枢肽链内切酶抑制剂；抗凝血剂；利尿剂；血小板凝集抑制剂；和GP IIb/IIIa拮抗剂。
优选与本发明新化合物联合使用的药物类型为血栓素A2生合成抑制剂、GP 11b/111a拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺苷二磷酸酯抑制剂、环氧合酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中枢肽链内切酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂。
特别地，合适的心血管药剂选自阿司匹林、塞曲司特、吡考他胺、雷马曲班、氯吡格雷、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、依普沙坦、替唑生坦、milrinoone、依诺昔酮、卡托普利、依那普利、enaliprilat、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、希美加群(ximelagatran)、磺达肝素(fondaparin)、依诺肝素、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、阿昔单抗、依替巴肽(eptifibatide)、parsugrel和法安明。
尤其优选用于组合使用的是阿司匹林、坎格雷洛、氯吡格雷硫酸氢盐、parsugrel和法安明。
当本发明包含式I化合物和另一个药剂的联合时，两个活性成分可以被同时或相继施用，或可以施用包含在可药用载体中的式I化合物和另一个药剂的单一药用组合物。联合的成分可以单个施用，或在任何常规的剂型例如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、溶液、栓剂、鼻腔喷雾剂等中一起施用。心血管药剂的剂量可以从公开的材料中确定，每剂量范围从1至1000mg。
在本说明书中，术语“至少一种式I化合物”意指在药用组合物或治疗方法中可以使用一种至三种不同的式I化合物。优选使用一种式I化合物。类似地，术语“一种或多种另外的心血管药剂”意指可以与式I化合物联合施用一种至三种另外的药物；优选一种另外的化合物与式I化合物联合施用。另外的药剂可以与提及的式I化合物相继或同时施用。
用于从本发明描述的化合物制备药用组合物，惰性的、可药用载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含从约5至约95百分比的活性成分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以被用于适当口服施用的固体剂型。可药用载体的实例和各种组合物的制备方法可以在A.Gennaro(编辑)，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中找到。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。可以提及的实例为用于胃肠外的水或水-丙二醇溶液注射剂，或用于口服的加入甜味剂和遮光剂的溶液、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液。
适合吸入气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与可药用载体例如惰性的压缩气体例如氮气混合。
还包括固体形式的制剂，其目的在于在使用前短时间转化为用于口服或胃肠外施用的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮输送。经皮组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，可以包括在基质或容器中的经皮贴剂，为本发明的目的在本领域是常规的。
优选化合物被口服施用。
优选的药物制剂以单位剂型形式。在这样的形式中制剂被细分为含有适当量例如有效量的活性成分的合适大小的单位剂量，以实现所需的目的。
在制剂单位剂量中活性化合物的量，根据具体的应用可以从约1mg至约150mg变化或调节，优选从约1mg至约75mg，更优选从约1mg至约50mg。
采用的实际剂量可以依据患者要求和被治疗病症的严重性而变化。对于特定的情形适当剂量方案的确定在本领域的技术之内。为了方便，总日剂量可以分开，在要求的天中分几部分被施用。
本发明化合物和/或其可药用盐施用的量和频率将根据临床医生的判断调节，考虑的因素例如年龄、状况和患者身材大小(size)以及被治疗症状的严重性。对于口服施用典型推荐的日剂量方案范围可以从约1mg/天至约300mg/天，优选1mg/天至75mg/天，以二至四次分开的剂量施用。
当式I分离的化合物和其它试剂以分离的组合物被施用时，它们可以被提供在包含在单独的包装中的药盒中，在一种容器中包含在可药用载体中的式I化合物，以及在分离的容器中包含在可药用载体中的另一个心血管的药剂，式I化合物和其它药剂存在的量使得这样的联合是治疗有效的。当例如各成分必须在不同的时间间隔被施用时，或当它们是不同的剂型时，药盒对于联合施用是有利的。
式I化合物的活性可以通过下列方法确定。
对于凝血酶受体拮抗剂的体外实验方法：
[3H]haTRAP的制备
将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)悬浮在DMF(250μl)和二异丙基乙基胺(10μl)中。将容器连于氚管线上，冷冻在液氮中并排空。然后将氚气(342mCi)加入到烧瓶，在室温下搅拌2小时。在反应完成时，除去过量的氚，反应的肽溶液用DMF(0.5ml)稀释，过滤除去催化剂。用水稀释收集的粗品肽的DMF溶液，冷冻干燥除去不稳定的氚。将固体肽重新溶解在水中，重复冷冻干燥过程。将氚标记的肽([3H]haTRAP)溶解在0.5ml0.1％TFA水溶液中，使用下列条件通过HPLC纯化：柱，VydacTM C18，25cm×9.4mm ID.；流动相，(A)含0.1％TFA的水，(B)含0.1％TFA的CH3CN；梯度，(A/B)经历30分钟从100/0至40/60；流速，5ml/min；检测，在215nm处的UV。通过HPLC分析[3H]haTRAP的放射化学纯度为99％。获得特定活性18.4Ci/mmol的14.9mCi的批次。
血小板膜的制备
使用Natarajan等(Natarajan等，Int.J.Peptide Protein Res.45：145-151(1995))方法的改进方法，使用从North Jersey血液中心(East Orange，NJ)在48小时之内收集获得的20单位血小板浓缩物为原料制备血小板膜。所有的步骤在4℃在经批准的生物危险安全条件下完成。在4℃将血小板在100x g离心20分钟除去红细胞。滗析上清液，在3000xg离心15分钟得到血小板小球。将血小板重新悬浮在10mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl，5mM EDTA中至总体积200ml，在4400xg离心10分钟。该步骤重复另外两次。将血小板重新悬浮在5mM Tris-HCI，pH7.5，5mM EDTA中至最终体积约30ml，在DounceTM均质器中均质化20次冲击。在41,000xg将膜成球，重新悬浮在40-50ml20mM Tris-HCl，pH7.5，1mM EDTA，0.1mM二硫苏糖醇中，以10ml等份冷冻在液体N2中，储存在-80℃。为完成膜制备，将等份熔化，合并，并用Dounce均质器5次冲击均质化。将膜成球，用10mM三乙醇胺-HCl，pH7.4，5mMEDTA洗涤3次，重新悬浮在20-25ml50mM Tris-HCl，pH7.5，10mMmgCl2，1mM EGTA和1％DMSO中。将等份膜冷冻在液体N2中，储存在-80℃，膜稳定至少3个月。20单位血小板浓缩物典型地产生250mg膜蛋白。通过Lowry分析确定蛋白浓度(Lowry等，J.Biol.Chem..193：265-275(1951))。
高通量凝血酶受体放射配体结合分析
使用Ahn等(Ahn等，Mol.Pharmacol.，51：350-356(1997))的凝血酶受体放射配体结合分析的改进方法筛选凝血酶受体拮抗剂。在96孔Nunc板(货号269620)中以最终分析体积200μl完成分析。将血小板膜和[3H]haTRAP分别在结合缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5，10mMmgCl2，1mM EGTA，0.1％BSA)中稀释至0.4mg/ml和22.2nM。将实验化合物的备用溶液(10mM，在100％DMSO中)进一步在100％DMSO中稀释。除非另有指定，否则每个孔加入10μl稀释化合物溶液和90μl放射性配体(最终浓度10nM，在5％DMSO中)，通过加入100μl膜(40μg蛋白/孔)启动反应。结合没有被5％DMSO显著抑制。对化合物在三个浓度(0.1，1和10μM)实验。将板子盖上，在室温下在Lab-LineTM滴定板振荡器中轻轻地涡流混合1小时。将Packard UniFilterTM GF/C过滤板在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡至少1小时。使用Packard FilterMateTM通用收获器收获培养的膜，用300μl冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5，10mMmgCl2，1mM EGTA快速洗涤四次。向每个孔中加入MicroScintTM20闪烁混合剂(25μl)，将板子在Packard TopCountTM微板闪烁计数器中计数。从总结合中减去在过量(50μM)未标记的haTRAP存在下观察的非特异性结合确定特异性结合。从下列关系中计算化合物对[3H]haTRAP与凝血酶受体结合的％抑制率：

材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2是从AnaSpec Inc.(San Jose，CA)定制合成的。这些肽的纯度>95％。氚气(97％)从EG&G Mound，Miamisburg，Ohio购买。气体随后负载和储存在IN/USSystems Inc.中。从Packard Instrument Co.获得Trisorber.MicroScintTM20闪烁混合剂。
大麻素CB2受体结合分析
使用Showalter等(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的方法，经小的改进，完成人大麻素CB2受体结合。所有的分析在最终体积100ul中完成。将实验化合物重新悬浮在DMSO至10mM，然后连续稀释在50mM Tris，pH7.1，3mMmgCl2，1mM EDTA，50％DMSO中。然后将每个稀释样品的等份(10ul)转移至96-孔微滴定板的单个的孔中。将来自人CB2转染的CHO/Ki细胞(Receptor Biology，Inc)重新悬浮在结合缓冲液(50mM Tris，pH7.1，3mM MgCl2，1mM EDTA，0.1％物脂肪酸牛血清白蛋白)中，然后加入到结合反应中(～15ug，在50ul每次分析中)。用加入在结合缓冲液(具体的活性＝180Ci/mmol；New EnglandNuclear，Boston，Mass.)中稀释的[3H]CP-55，940引发反应。在结合反应中的最终配体浓度为0.48nM。在室温下培养2小时后，使用TomTecTMMach3U96-孔细胞收获器(Hamden，Ct)通过预处理的(0.5％聚乙烯亚胺；Sigma P-3143)GF-C过滤板(Unifilter-96，Packard)过滤收获膜。将板子在100ul结合缓冲液中洗涤10次，然后使膜空气干燥。在加入PackardOmniscintTM20闪烁流体后，使用TopCountTM NXT微板闪烁发光计数器(Packard，Meriden，Ct)对膜的放射活性定量。使用PrismTM20b.(GraphPad Software，San Diego，Ca)完成非线性回归分析。
使用上面描述的实验方法，式I代表性的化合物被发现具有凝血酶受体IC50值(即在观察到凝血酶受体被50％抑制时的浓度)为1至1000nM，优选1-100nM，更优选1-20nM。CB2Ki值范围从1至1000nM，优选1-200nM，更优选1-100nM。