CN93100560.4
1993.01.16
CN1074370A
1993.07.21
终止
无权
专利权的终止(未缴年费专利权终止)申请日:1993.1.16公告日:1998.10.21|||授权|||公开|||
A61K31/22
日本农药株式会社;
庭野吉巳; 古贺裕康; 林正博; 金井和夫
日本东京都
1992.01.17 JP 027143/92
中国国际贸易促进委员会专利代理部
吴大建
一种伤口愈合促进剂，它包括1，3-二硫酚-2-亚甲基丙二酸二异丙酯作为有效成分，而且它用来促进伤口愈合是有效的。此伤口愈合促进剂适于局部使用。
1、一种使伤口加速愈合的组合物，它包括作为有效成分的1，3-二硫酚-2-亚甲基丙二酸二异丙酯。
本发明涉及一种局部应用的使伤口加速愈合的组合物，它包括1，3-二硫酚-2-亚甲基丙二酸二异丙酯（以下指malotilate）作为有效成分。 伤口是指因外科切口，胃肠道损坏或溃疡引起的表面组织损伤，热、紫外线或化学物质引起的灼伤，切除，撕裂伤，切断术，因受压引起的称作“褥疮”或卧疮的损伤，糜烂，等等以及感染。特别是那些将要接受外科手术的病人，他们的体能在大多数情况下要减弱。因此希望积极和直接地加速伤口愈合，而不仅依靠伤口的自然愈合。生成褥疮，不仅病人本人要遭受痛苦，而且为治愈伤口需花费一大笔钱。随着老年人的增多，这将成为一个严重的社会问题。伤口的愈合一般取决于因细胞增长而引起的新的连结组织和上皮组织的形成，而在治愈伤口的过程中，刺激和促进细胞分化或细胞增长进程的药物，被认为对治疗是非常有效的。 那些已知的，表现出促进伤口愈合活性的有效成分有：芦荟的提取物，抗菌素，抗炎剂，血管舒缓素，腺嘌呤，烟硷酸，尿囊素，维生素A，锌，C-AMP衍生物（日本专利申请公开号107935/1988），外源的DNA（日本专利申请公开号505888/1988），等等。为了改进这些作为有效成分的药物的可吸收性，主要趋势是改进药物制剂。随着近年更多地披露皮肤组织学上的研究结果，一种使 用上皮增长因子（b-EGF）使手术后的伤口愈合的尝试也已经报道（日本专利申请公开号106823/1991）。 通过口服给药时，仅仅一部分化学物质对伤口部位有治愈效果。这样表现出效果是很难的。此外，还要考虑可能引起的副作用。因此，希望在治疗中使用这样一些药物，它们作为治愈伤口的局部药直接用于皮肤上。然而，已知的可局部使用以使伤口愈合的仅有几种药物，故治愈皮肤上的伤口是困难的。 众所周知，本发明的malotilate，当口服时表现出加速伤口愈合的活性〔Journal of Showa Medical Association Vol.42，No.3，293-300（1982）〕。但是，该效果要想等同于市场上可购的Solcoseryl，其用量为Solcoseryl的1000倍，这意味着该效果离实际应用水平相差甚远。仔细考虑，这种药无望于外部使用。 在实际情况下，本发明者对各种药物局部使用的伤口治愈效果进行了研究。发现当malotilate局部使用时，且其用量为Solcoseryl的3/50至1/5倍即表现出治愈伤口效果等于或超过市场上可购得的Solcoseryl，而当口服时其效果是未曾预料的。于是，完成了本发明。 本发明涉及一种使伤口加速愈合的组合物，它包括作为有效成分的malotilate。 为了局部使用配方malotilate，本发明的加速伤口愈合的组合物可以被制成各种适用于局部使用的形式，例如，酏剂，乳剂，软膏，乳油，洗液，泥敷剂，等等。主药中本发明化合物的用量适当地选自以下范围，一般为主药的0.01至50%，优选的是0.05 至10%，更优选的是0.1至3%。根据需要，本发明的伤口愈合促进剂组合物还可包含杀菌剂，抗炎剂，其它伤口愈合促进剂，等等。 其次，本发明可参考实施例进行解释，但并不限于这些实施例。除非另有说明，实施例中的“份”是指重量。 实施例1 Malotilatc 0.1-3.0份 聚乙二醇400 48.5-49.95份 聚乙二醇4000 48.5-49.95份 混合上面组分后，加热熔融。溶液冷却后得到软膏。 实施例2 Malotilate 0.1-3.0份 十八烷醇 5.0份 十六烷醇 5.0份 中级脂肪酸三甘油酯 10.0份 豆蔻酸异丙酯 5.0份 多乙氧基醚60 4.0份 脱水山梨（糖）醇单硬脂酸酯 1.0份 P-氧代苯甲酸甲酯 0.14份 P-氧代苯甲酸丙酯 0.06份 二丁基羟基甲苯 0.02份 提纯的水 平衡用量 上述组分以常用方法处理。 试验实施例1 夹住小鼠的背部，通过切除背部皮肤（从表皮至皮下组织），使每只动物形成两个环形切除状伤口（1Cm直径）。伤口形成一天之后，本发明的化合物（包含0.1，0.3和1.0%）的乳油制剂以60mg/部位/天的剂量施加于伤口。作为参考，市场上可购得的5%Solcoreryl软膏（Tobishi Co.，Ltd.）被同样施加于伤口。在第5天，6天和7天，观察伤口部位，用图象分析仪（image Processor TVIP-5100，Olympus Optical Co.，Ltd.）对伤口区域的面积进行计算。与此同时，用光学显微镜对伤口皮肤进行病理组织学观察。 表1 试验分组 伤口的特定面积（％） 自开始使用之 后的第5天 自开始使用之 后的第6天 自开始使用之 后的第7天 未处理的对照组 81 73 57 赋形剂对照组 76 55 31 5.0% Solcoseryl 67 40 21 0.1% Malothilate 75 43 23 0.3% Malothilate 65 34 15 1.0% Malothilate 62 37 19 由表1可清楚地看出，本发明的malotilate乳油在任何浓度都能促进受伤口面积的减少，且其效果比作为参考的Solcoseryl软膏要好。此外，在病理组织学观察上，血管生成，表皮分化和角质化，以及在真皮和真皮组织中肉芽组织的形成，与对照组相比都被加速了。 试验实施例2 将加热至240℃的硝酸钠和硝酸钾（7∶3）混合物施加于小鼠的腹部皮肤上20秒钟，产生Ⅲ级严重皮肤灼伤（每只灼伤1.7Cm直径）。本发明化合物（包含0.1，0.3和1.0%）的聚乙二醇软膏，自产生灼伤当天起以240mg/部位/天的剂量连续施加于伤口上。作为对照，市场上可购得的二丁基环腺苷酸（DBcAMP）的聚乙二醇软膏（包含3%）同样被施加于伤口上。然后，随着时间的推移观察伤口部位，并用图象分析仪（image Processor TVIP-5100，Olympus Optical Co.，Ltd.）计算伤口区域的面积。结果如表2所示。 表1 试验分组 伤口的特定面积（％） 自开始使用之 后的第7天 自开始使用之 后的第10天 自开始使用之 后的第13天 未处理的对照组 114 102 60 赋形剂对照组 107 95 58 3.0% DBcAMP 96 83 58 0.1% Malothilate 92 77 50 0.3% Malothilate 93 77 50 1.0% Malothilate 88 78 50 由表2清楚地说明，本发明的malotilate乳油以任何浓度使用都加速了伤口面积的缩小，并且比作为对照药物的DBcAMP的效果更好。 如上所述，与作为对照的市场上可购得的药物相比，本发明的化合物malot ilate在较低的用量就能促进伤口的愈合，作为伤口愈合促进剂是有效的。
本发明涉及一种局部应用的使伤口加速愈合的组合物，它包括1，3-二硫酚-2-亚甲基丙二酸二异丙酯（以下指malotilate）作为有效成分。
伤口是指因外科切口，胃肠道损坏或溃疡引起的表面组织损伤，热、紫外线或化学物质引起的灼伤，切除，撕裂伤，切断术，因受压引起的称作“褥疮”或卧疮的损伤，糜烂，等等以及感染。特别是那些将要接受外科手术的病人，他们的体能在大多数情况下要减弱。因此希望积极和直接地加速伤口愈合，而不仅依靠伤口的自然愈合。生成褥疮，不仅病人本人要遭受痛苦，而且为治愈伤口需花费一大笔钱。随着老年人的增多，这将成为一个严重的社会问题。伤口的愈合一般取决于因细胞增长而引起的新的连结组织和上皮组织的形成，而在治愈伤口的过程中，刺激和促进细胞分化或细胞增长进程的药物，被认为对治疗是非常有效的。
那些已知的，表现出促进伤口愈合活性的有效成分有：芦荟的提取物，抗菌素，抗炎剂，血管舒缓素，腺嘌呤，烟硷酸，尿囊素，维生素A，锌，C-AMP衍生物（日本专利申请公开号107935/1988），外源的DNA（日本专利申请公开号505888/1988），等等。为了改进这些作为有效成分的药物的可吸收性，主要趋势是改进药物制剂。随着近年更多地披露皮肤组织学上的研究结果，一种使 用上皮增长因子（b-EGF）使手术后的伤口愈合的尝试也已经报道（日本专利申请公开号106823/1991）。
通过口服给药时，仅仅一部分化学物质对伤口部位有治愈效果。这样表现出效果是很难的。此外，还要考虑可能引起的副作用。因此，希望在治疗中使用这样一些药物，它们作为治愈伤口的局部药直接用于皮肤上。然而，已知的可局部使用以使伤口愈合的仅有几种药物，故治愈皮肤上的伤口是困难的。
众所周知，本发明的malotilate，当口服时表现出加速伤口愈合的活性〔Journal of Showa Medical Association Vol.42，No.3，293-300（1982）〕。但是，该效果要想等同于市场上可购的Solcoseryl，其用量为Solcoseryl的1000倍，这意味着该效果离实际应用水平相差甚远。仔细考虑，这种药无望于外部使用。
在实际情况下，本发明者对各种药物局部使用的伤口治愈效果进行了研究。发现当malotilate局部使用时，且其用量为Solcoseryl的3/50至1/5倍即表现出治愈伤口效果等于或超过市场上可购得的Solcoseryl，而当口服时其效果是未曾预料的。于是，完成了本发明。
本发明涉及一种使伤口加速愈合的组合物，它包括作为有效成分的malotilate。
为了局部使用配方malotilate，本发明的加速伤口愈合的组合物可以被制成各种适用于局部使用的形式，例如，酏剂，乳剂，软膏，乳油，洗液，泥敷剂，等等。主药中本发明化合物的用量适当地选自以下范围，一般为主药的0.01至50%，优选的是0.05 至10%，更优选的是0.1至3%。根据需要，本发明的伤口愈合促进剂组合物还可包含杀菌剂，抗炎剂，其它伤口愈合促进剂，等等。
其次，本发明可参考实施例进行解释，但并不限于这些实施例。除非另有说明，实施例中的“份”是指重量。
实施例1
Malotilatc 0.1-3.0份
聚乙二醇400 48.5-49.95份
聚乙二醇4000 48.5-49.95份
混合上面组分后，加热熔融。溶液冷却后得到软膏。
实施例2
Malotilate 0.1-3.0份
十八烷醇 5.0份
十六烷醇 5.0份
中级脂肪酸三甘油酯 10.0份
豆蔻酸异丙酯 5.0份
多乙氧基醚60 4.0份
脱水山梨（糖）醇单硬脂酸酯 1.0份
P-氧代苯甲酸甲酯 0.14份
P-氧代苯甲酸丙酯 0.06份
二丁基羟基甲苯 0.02份
提纯的水 平衡用量
上述组分以常用方法处理。
试验实施例1
夹住小鼠的背部，通过切除背部皮肤（从表皮至皮下组织），使每只动物形成两个环形切除状伤口（1Cm直径）。伤口形成一天之后，本发明的化合物（包含0.1，0.3和1.0%）的乳油制剂以60mg/部位/天的剂量施加于伤口。作为参考，市场上可购得的5%Solcoreryl软膏（Tobishi Co.，Ltd.）被同样施加于伤口。在第5天，6天和7天，观察伤口部位，用图象分析仪（image Processor TVIP-5100，Olympus Optical Co.，Ltd.）对伤口区域的面积进行计算。与此同时，用光学显微镜对伤口皮肤进行病理组织学观察。
表1 试验分组 伤口的特定面积（％） 自开始使用之 后的第5天 自开始使用之 后的第6天 自开始使用之 后的第7天 未处理的对照组 81 73 57 赋形剂对照组 76 55 31 5.0% Solcoseryl 67 40 21 0.1% Malothilate 75 43 23 0.3% Malothilate 65 34 15 1.0% Malothilate 62 37 19
由表1可清楚地看出，本发明的malotilate乳油在任何浓度都能促进受伤口面积的减少，且其效果比作为参考的Solcoseryl软膏要好。此外，在病理组织学观察上，血管生成，表皮分化和角质化，以及在真皮和真皮组织中肉芽组织的形成，与对照组相比都被加速了。
试验实施例2
将加热至240℃的硝酸钠和硝酸钾（7∶3）混合物施加于小鼠的腹部皮肤上20秒钟，产生Ⅲ级严重皮肤灼伤（每只灼伤1.7Cm直径）。本发明化合物（包含0.1，0.3和1.0%）的聚乙二醇软膏，自产生灼伤当天起以240mg/部位/天的剂量连续施加于伤口上。作为对照，市场上可购得的二丁基环腺苷酸（DBcAMP）的聚乙二醇软膏（包含3%）同样被施加于伤口上。然后，随着时间的推移观察伤口部位，并用图象分析仪（image Processor TVIP-5100，Olympus Optical Co.，Ltd.）计算伤口区域的面积。结果如表2所示。
表1 试验分组 伤口的特定面积（％） 自开始使用之 后的第7天 自开始使用之 后的第10天 自开始使用之 后的第13天 未处理的对照组 114 102 60 赋形剂对照组 107 95 58 3.0% DBcAMP 96 83 58 0.1% Malothilate 92 77 50 0.3% Malothilate 93 77 50 1.0% Malothilate 88 78 50
由表2清楚地说明，本发明的malotilate乳油以任何浓度使用都加速了伤口面积的缩小，并且比作为对照药物的DBcAMP的效果更好。
如上所述，与作为对照的市场上可购得的药物相比，本发明的化合物malot ilate在较低的用量就能促进伤口的愈合，作为伤口愈合促进剂是有效的。
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一种伤口愈合促进剂，它包括1，3-二硫酚-2-亚甲基丙二酸二异丙酯作为有效成分，而且它用来促进伤口愈合是有效的。此伤口愈合促进剂适于局部使用。。
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