复方阿米三嗪滴丸及其制备方法.pdf

本发明公开一种用于亚急性和慢性脑血管机能不全、脑卒中后遗症、老年性轻、中度痴呆和良性记忆障碍及缺血性耳蜗前庭功能失调等治疗的药物复方阿米三嗪滴丸及其制备工艺。复方阿米三嗪滴丸由化学原料药二甲磺酸阿米三嗪(Almitrine Bismesylate)、萝巴新(Raubasine)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。

权利要求书
1.  一种复方阿米三嗪滴丸及其制备工艺，其特征在于由化学原料药二甲磺酸阿米三嗪(Almitrine Bismesylate)、萝巴新(Raubasine)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：
二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新二者重量之和∶滴丸基质＝1∶1～1∶9。

2.  根据权利要求1所述的复方阿米三嗪滴丸，其原料药为复方药物成分，由二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新二种药物组成。两种原料药的重量比为：
            二甲磺酸阿米三嗪∶萝巴新＝3∶1

3.  根据权力要求1、2所述的复方阿米三嗪滴丸，其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。

4.  根据权力要求1、2和3所述的复方阿米三嗪滴丸，其特征在于制备方法如下：
取二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新，分别粉碎并过筛，二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新按重量比3∶1混合均匀，再按二种原料药重量之和与滴丸基质的重量比为1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

说明书复方阿米三嗪滴丸及其制备方法
技术领域
本发明属制药技术领域，特别涉及一种由化学原料药物二甲磺酸阿米三嗪(Almitrine Bismesylate)、萝巴新(Raubasine)与滴丸基质配制而成的复方阿米三嗪滴丸及其制备方法。
背景技术
随着世界老龄化社会的到来，老年性记忆减退、老年性痴呆症等患病人数在我国呈上升趋势，是继心血管病、脑血管病和癌症之后，危害老人健康的“第四大杀手”。国内外的大量研究资料表明，每十个老年人中就有一个患有不同程度的老年痴呆症状。这不仅为社会带来了巨大的压力，还造成了沉重的经济负担，严重影响到人们的健康和生活质量。
由二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新组成的复方制剂可用于治疗老年痴呆症和良性记忆障碍等，为抗缺氧药，主要通过阿米三嗪发挥药理作用。二甲磺酸阿米三嗪，化学名称为2，4-双(烯丙氨基)-6-〔4-(对氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基-S-三嗪二甲磺酸盐。作用于颈动脉体化学感受器，兴奋呼吸，从而加强肺泡-毛细血管的气体交换，增加动脉氧分压和血氧饱和度，继而增加对脑组织的供氧量，改善和增进脑功能。萝巴新，化学称为(19α)-16，17-双脱氢-19-甲基噁育亨烷-16-羧酸甲酯。为脑代谢改善药，可提高脑血管机能不全者的脑神经元线粒体呼吸控制率，改善微循环，增强阿米三嗪的作用强度和作用维持时间。两者合用，可使脑皮质氧分压增高，增加脑组织氧含量，改善脑组织对葡萄糖的提取和利用，恢复有氧代谢，增加细胞的能量供应，从而使脑功能得到改善和加强。临床上主要用于亚急性和慢性脑血管机能不全、脑卒中后遗症、老年性轻、中度痴呆和良性记忆障碍及缺血性耳蜗前庭功能失调等。
目前临床上应用的复方阿米三嗪口服制剂主要为片剂。由于常规片剂制备工艺技术及剂型所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，吸收差，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥，在储存期间易于裂片、变色、吸潮等，质量不稳定。同时也难以适应吞咽有困难的患者。本发明的复方阿米三嗪滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的缺陷，为临床治疗提供一种生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，携带和服用方便的复方阿米三嗪滴丸及其制备工艺。
本发明的特征在于由化学原料药二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：
二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新二者重量之和∶滴丸基质＝1∶1～1∶9
两种原料药的重量比为：
              二甲磺酸阿米三嗪∶萝巴新＝3∶1
本发明可通过以下技术方案实现：
取二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新，分别粉碎并过筛，二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新按重量比3∶1混合，再按二种原料药重量之和与滴丸基质的重量比为1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。
利用本发明的方法制备的滴丸，其有益效果是：
1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新在水中不溶，而药物的吸收速率随分散度的增加而提高。复方阿米三嗪滴丸是采用固体分散技术，将在水中难溶的药物与滴丸基质熔融后，通过滴制和骤冷凝固，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中。由于药物的总面积增大，药物以微晶或无定型的微粒释出，因此药物溶解加快，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用。
2.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择，方便了吞咽困难的患者。如采用舌下含化给药，与唾液接触后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过作用，而且达到了起效迅速，提高生物利用度，降低副作用的目的。
3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。
4.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。
5.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。
具体实施方式
一.原辅料药
复方阿米三嗪滴丸原料药为二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新。
二甲磺酸阿米三嗪化学名称为2，4-双(烯丙氨基)-6-〔4-(对氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基-S-三嗪二甲磺酸盐。
二甲磺酸阿米三嗪分子式：C26H29F2N7·2CH3SO3H
二甲磺酸阿米三嗪分子量：669.77
萝巴新化学名称为(19α)-16，17-双脱氢-19-甲基噁育亨烷-16-羧酸甲酯。
萝巴新分子式：C21H24N2N3
萝巴新分子量：352.43
辅料为滴丸基质聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂。
二.制备方法
取二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新，分别粉碎并过筛，二甲磺酸阿米三嗪与萝巴新按重量比3∶1混合均匀，再按二种原料药重量之和与滴丸基质的重量比为1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。
三.具体实施例
以下通过实施例进一步可说明本发明，但不受实施例限制。
实施例1：本实施例通过二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新与单一基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为指标，观察药物与单一基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表1。
        表1  药物与单一基质配方试验(药物均为1份)

注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为3～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，3、4、5、7、8、9、10号试验各项指标较好，即药物与基质比例为1∶2～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为3、4、8、9号试验，即药物与基质比例为1∶3～5。
实施例2：本实施例通过二甲磺酸阿米三嗪、萝巴新与混合基质配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察药物与混合基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表2。
          表2  药物与混合基质配方试验(药物均为1份)

  3  聚乙二醇4000∶聚乙二醇  6000＝1∶3(9份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++  4  聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉  钠＝1∶0.3(1份)  ++  ＜10  +++  ＜15  ++  5  聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉  钠＝1∶0.3(3份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++  6  聚乙二醇6000∶羧甲基淀粉  钠＝1∶0.3(9份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++  7  聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶    0.2(1份)  +++  ＜10  ++  ＜15  ++  8  聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶    0.2(3份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++  9  聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶    0.2(9份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++  10  聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单  硬脂酸脂＝1∶0.1(1份)  ++  ＜10  +++  ＜15  ++  11  聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单  硬脂酸脂＝1∶0.1(3份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++  12  聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单  硬脂酸脂＝1∶0.1(9份)  +++  ＜10  +++  ＜15  +++
注：1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9、11、12号试验各项指标都较好，即药物与基质比例为1∶1～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、5、8、11号试验，即药物与基质比例为1∶3。
实施例3：本实施例通过选用不同的冷却剂，冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油，单一基质选用聚乙二醇6000，混合基质选用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表3。
        表3  选用不同冷却剂的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，1、2号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂时，较为优选的冷却剂是二甲基硅油。
实施例4：本实施例通过选用不同的冷却剂温度，冷却剂的温度分别为35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，温度误差±2℃，基质选用聚乙二醇6000，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，以二甲基硅油为冷却剂，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表4。
           表4  选用不同冷却剂温度的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，3、4、5号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂温度时，较为优选的冷却剂温度为15℃～0℃
实施例5：本实施例通过选用不同的滴头温度，滴头的温度分别保持在75℃，85℃，95℃，温度误差＜3％，单一基质选用聚乙二醇6000，混合基质选用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表5。
        表5  选用不同滴头温度的试验(药物∶基质＝1∶3)

注：1.冷却温度为8～5℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，3、4号试验各项指标较好，即选用上述不同的滴头温度时，较为优选的滴头温度为85℃。