治疗微生物感染的利福霉素衍生物.pdf

式(I)的新型利福霉素衍生物(氢醌和相应的醌(C1－C4)形式)或其盐、水合物或前体药物，其中：优选的R包括氢、乙酰基；L是一种连接物，优选的连接基团元素选自1至5个所示基团的任何组合，前提是L不是式(A)，其中R1是H、甲基或烷基。本发明的化合物表现出有价值的抗生素性质。具有这些化合物的制剂可用于控制或预防哺乳动物的感染疾病，所说的哺乳动物既包括人又包括非人哺乳动物。所说的化合物特别是表现出显著的抗细菌活性，尤其是对抗多重耐药性微生物菌株具有抗菌活性。

权利要求书1．具有通式I的化合物(氢醌或相应的醌(C1-C4)形式)或其盐、水合物或前体药物，

其中：优选的R包括氢或乙酰基；L是一种连接物，前提是L不是
其中R1是H、甲基或低级烷基。
2．如权利要求1所述的化合物，其中L是一种包含1至5个下面结构元素的任何组合的连接基团：

并且其中所说的连接基团任选地被1-3个取代基所取代。

3.  一种治疗个体的微生物感染的方法，其包括给所说的个体使用有效量权利要求1所述的化合物。

4.  如权利要求3所述的方法，其中所说的微生物感染是由耐药的细菌造成的。

5.  具有选自下式的结构的化合物：
a.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-利福霉素S：

b.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-利福霉素S：

c.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-利福霉素S：

d.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：

e.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：

f.(R/S)-3-4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

g.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

h.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

i.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

j.3-[5-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-利福霉素S：

k.3-[7-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，7-二氮杂-螺环[4.4]壬-2-基]-利福霉素S：

l.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

m.(R/S)-3-{3-[4-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

n.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

o.(R，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S和(S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

p.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：

q.(R/S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

r.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

s.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

t.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-(N-甲基-氨基)}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

u.(R)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亚氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

v.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：


6.  具有选自下式的结构式的化合物：
a.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

b.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

c.(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

d.(R/S)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-环丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

e.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

f.(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

g.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

h.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

i.(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素SV：

j.(R)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-环丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素SV：


7.  一种具有选自下式的结构式的化合物：
a.3-{[4-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基-亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：

b.(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

c.(S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基-亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

d.(R/S)-3-[(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-甲基]-利福霉素SV：

e.(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

f.(S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV：

g.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV：

h.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-肼基甲基}-利福霉素SV：

i.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-(N-甲基-肼基)-甲基}-利福霉素SV：

j.(R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV(2014)和(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV(2015)：

k.3-{[5-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：

l.(R/S，R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

m.(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

n.(S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：


8.  一种具有选自下式的结构式的化合物：
a.(S)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S：

b.(R)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S：

c.(S)-3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲基]-利福霉素SV：

d.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-利福霉素SV：

e.(R/S)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-利福霉素SV：

f.(S)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素SV：

g.(R)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素SV：

h.3-[2-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸-8-基甲基]-利福霉素SV：

说明书治疗微生物感染的利福霉素衍生物
背景技术
[0001]本申请要求了于2004年7月22日提交的标题为“具有改善的目标选择性的4H-4-氧代喹嗪衍生物”的临时申请序号为60/590,190的US申请的优先权，其全部内容在这里都被引入作为参考。
[0002]本发明一方面涉及一种具有抗微生物活性的新型利福霉素衍生物、包含所说化合物的组合物、以及用于治疗和预防微生物感染的方法。本发明的化合物表现出有效的抗微生物活性并且对耐药的细菌具有改善的活性。本发明的化合物特别是涉及一系列与4H-4-氧代喹嗪甲酸共价连接的利福霉素类物质并且证明其对耐药的细菌具有抗菌活性。
[0003]本发明的化合物在化学上被设计为通过将衍生自利福霉素和4H-4-喹嗪甲酸的杂交的分子化学连接来寻求解决耐药性问题。这些化合物具有通过稳定的二价连接物被连接到一起的有效的抗细菌药效基团。其表现出耐受性频率降低，并且减缓或消除了耐药性的形成。
[0004]利福霉素属于一类有效靶向于细菌RNA聚合酶的抗生素。已经研制了许多半合成的利福霉素衍生物如利福平、rifabutin和rifapetine作为治疗剂并且其目前被用于治疗结核和其它微生物感染(Farr，利福霉素类)。但是，与利福霉素类抗微生物剂有关的一种主要问题是由于RNA聚合酶中的突变而使得形成微生物耐药性的频率很高。因此，仅将利福霉素类物质用于联合治疗中以将这类药物形成的耐药性最小化。
[0005]喹诺酮类物质是一类既靶向于细菌DNA回旋酶又靶向于拓扑异构酶IV的有效抗微生物剂。这些物质已经被广泛用于临床并且是具有覆盖了革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的广谱活性的口服和胃肠外都有效的物质。与喹诺酮类物质有关的一种主要问题是其在一些常见的细菌病原体中迅速形成耐药性。为了寻求解决耐药性问题，引入了新一代喹诺酮类物质并且目前正在对其进行研制。最近又介绍了一系列4H-4-氧代喹嗪化合物(Li，Q.；Mitscher，L.A.；Shen，L.Med.Res.Rev.，2000，20，231-293)。该系列的化合物具有有效的抗微生物活性并且对喹诺酮耐药性具有改善的活性。
[0006]还可参考PCT申请WO 03/045319 A2，其公开了通过将利福霉素与治疗药物相连而形成的利福霉素衍生物以及这些衍生物作为传递治疗药物的载体的应用。但是，该参考文献没有用特定的实施例证明将喹诺酮类物质或4H-4-氧代喹嗪甲酸引入到利福霉素框架中。

概述
[0007]本发明涉及通式I的化合物(氢醌或相应的醌(C1-C4)形式)或其盐、水合物或前体药物：

其中：优选的R包括氢或乙酰基；L是一种连接物，其中优选的连接基团选自1至5个如图1所示结构元素的任何组合，前提是L不是其中R1是H、甲基或烷基。
[0008]这些化合物是新型的并且具有有价值的抗生素性质。其可用于控制或预防哺乳动物(既包括人又包括非人动物)的感染性疾病。其特别是表现出显著的抗细菌活性，尤其是对具有多重耐药性的微生物菌株具有活性。所述化合物也可与显示出协同或加合效应的已知的抗细菌活性物质联合给药。其实例有β-内酰胺类，如头孢曲松；唑烷酮类，如利奈唑胺；抗细菌的肽类，如万古霉素、dalbavancin；和多粘菌素B。
[0009]本发明另一方面包括一种治疗个体的微生物感染的方法；其中所说的个体是动物王国中的任何一类。所说的微生物感染可能是由细菌或微生物造成的。术语“个体”更特定地指的是人和动物，其中所说的动物可以是：宠物(例如猫、狗等)；做工动物(例如马、牛等)；食肉性动物(鸡、鱼、羔羊、猪等)；以及现有技术中已知的所有其它动物。所说的方法包括给患有微生物感染的个体使用有效量一种或多种本发明的化合物。
附图简要描述
[0010]图1表示一组是L的优选结构组分的连接结构元素；
[0011]图2表示制备通式I的化合物的流程图A；
[0012]图3表示制备另一组通式I的化合物的流程图B；
[0013]图4表示制备另一组通式I的化合物的流程图C。
优选实施方案的详细描述：
术语：
[0014]这里所用的术语“烷基”指的是饱和、直链或支链烃基。低级烷基包括C1至C10。优选低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、新-戊基、和正-己基。本发明的烷基可任选地被1-3个取代基所取代。
[0015]这里所用的术语“前体药物”指的是适用于人和动物、具有可接受的毒性、刺激性、过敏反应等、具有合理的效益/风险比例、并且对其所需应用有效的本发明化合物的前体药物。这里所用的术语“前体药物”表示可以在体内转化成上面所定义的有效化合物的化合物。
[0016]这里所用的术语“盐”指的是适用于人和动物、具有可接受的毒性、刺激性、过敏反应等、具有合理的效益/风险比例的这些盐。可药用的盐在现有技术中是众所周知的。所说的盐可以在本发明化合物分离和纯化的最后步骤中在原位进行制备或者可以通过将本发明的化合物与酸或碱进行反应来独立地进行制备。可药用盐的实例有与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、和硫酸或者有机酸如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、或丙二酸形成的氨基的盐。可药用盐的实例有与无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠等形成的酸的盐。其它金属碱包括锂、钾、钙、和镁盐。另外的可药用的盐还包括与反荷离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐、和芳基磺酸盐形成的铵阳离子。
缩写：
[0017]这里所用的缩写具有本领域技术人员已知的含义。具体而言，Ac表示乙酰基，Aoc表示烯丙氧基羰基，Boc表示t-丁氧基羰基，Bn表示苄基，Bu表示丁基，Bz表示苯甲酰基，Cbz表示苄氧基羰基，CDI表示羰基二咪唑，DCM表示二氯甲烷，DMAP表示4-N，N-二甲基氨基吡啶，DME表示1，2-二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺、DMSO表示二甲基亚砜，Et表示乙基，EtOAc表示乙酸乙酯，Me表示甲基，MEM表示2-甲氧基乙氧基甲基，MOM表示甲氧基甲基，NMP表示N-甲基吡咯烷酮，Ph表示苯基，Pr表示丙基，TEA表示三乙胺，TFA表示三氟醋酸，TFAA表示三氟醋酸酐，THF表示四氢呋喃，TMS表示三甲基甲硅烷基，和Ts表示对-甲苯磺酰基。
[0018]本发明的一个实施方案是一系列具有通式I的化合物(醌或氢醌型)或其盐、水合物或前体药物，

其中：优选的R包括氢或乙酰基；L是一种连接物，其中优选的连接基团选自1至5个如图1所示结构元素的任何组合，前提是L不是其中R1是H、甲基或低级烷基。
组合物：
[0019]本发明的化合物是式I的利福霉素衍生物。在一方面，本发明的化合物包含许多不对称中心或几何中心。在一些情况中，可以将一个或多个不对称或几何中心转化成其相反的构型。这些立体异构体都在本发明的范围内。下面的实施例仅仅是为了进行说明，并不是要用其对本发明的范围进行限制。
个体给药：
[0020]本发明的药物组合物包含治疗有效量的与一种或多种可药用载体一起配制的本发明的化合物。可注射的制剂是用适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂根据已知的现有技术来进行制备的。无菌的可注射制剂还可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的注射溶液或乳剂，例如，为位于1，3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可药用基质和溶剂有水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗的氯化钠溶液。此外，还常用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。例如可以通过用截留细菌的滤器进行过滤或者通过在无菌的固体形式的组合物(其可以在使用前被溶解或分散于无菌的水或其它可注射的无菌介质中)中混入灭菌剂来对所说的可注射制剂进行灭菌。为了延长药物的作用，常常希望通过皮下或肌内注射来减缓药物的吸收。可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现这一点。药物的吸收速率则取决于其溶出速率，而其溶出速率又可能取决于结晶大小和晶型。或者，可以通过将所说的药物溶解或混悬于油性基质中来延迟被胃肠外给药的药物的吸收。可以通过形成药物在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还可以通过将药物捕获在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备可注射的储库制剂。
[0021]用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与在环境温度下是固体，但是在机体温度下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔化并释放所说活性化合物的无刺激性的适宜赋形剂或载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合到一起来进行制备。
[0022]用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除所说的活性化合物外，该液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂如，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀释剂外，所说的口服组合物还可包括助剂如润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、矫味剂、和香味剂。
[0023]用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、和颗粒。在该类固体剂型中，将所说的活性化合物与至少一种可药用的惰性赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和下面的赋形剂混合到一起：1)填充剂或膨胀剂如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，2)粘合剂如羧基甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，3)湿润剂如甘油，4)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，5)溶液阻滞剂如石蜡，6)吸收促进剂如季铵化合物，7)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，8)吸收剂如高岭土和皂土，和9)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所说的剂型还可包括缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物还可被用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可以用包衣和壳体如肠包衣以及药物制剂领域中众所周知的其它包衣来对片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂、和胶囊的固体剂型进行制备。其可任选地包含不透明剂并且也可以是仅或者优选地在肠道的某些部分任选地以延迟的方式释放所说的活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。所说的活性化合物还可以为具有一种或多种上述赋形剂的微囊包封形式。
[0024]用于本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。将所说的活性组分在无菌条件下与可药用的载体以及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合到一起。在本发明的范围内还包括眼用制剂、滴眼剂、眼用软膏、粉末和溶液。所说的软膏、糊剂、乳膏和凝胶除本发明的活性化合物外，还可以包含赋形剂如动物和植物脂类、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
[0025]粉末和喷雾除本发明的化合物外，还可包含赋形剂如乳糖、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾还可包含常规推进剂如氯氟烃类。
[0026]经皮贴剂具有可以提供化合物向机体的受控传递的另外的优点。该类剂型可以通过将所说的化合物溶解或分散于适宜的介质中来进行制备。还可以用吸收增强剂来增加所说化合物通过皮肤的通量。可以通过提供一种控速膜或将所说的化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制其速率。
[0027]根据本发明的治疗方法，可以通过以获得所需治疗作用所必需的该类数量和时间给所说的患者使用治疗有效量本发明的化合来治疗或预防患者如人或动物的细菌感染。术语本发明化合物的“治疗有效量”指的是在适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比下足以用于治疗细菌感染的化合物的数量。但是，应当清楚的是，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断的范围内来决定。对于任何特定患者而言，具体的治疗有效的剂量水平将取决于许多因素，包括所治疗的病症和所说病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径、和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物联合或一起使用的药物；以及医学现有技术中众所周知的相似因素。
[0028]以单剂量或分割剂量形式被给药于人或动物的本发明化合物的总日剂量例如可以为0.1至100mg/kg体重，或者优选地为0.25至25mg/kg体重。单剂量组合物可包含该类数量或其约数来构成所说的日剂量。本发明的治疗方案通常包括每天以单剂量或多剂量形式给进行该类治疗的被感染患者使用约10mg至约2000mg本发明的化合物。本发明的化合物可以被口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部、颊给药，或者可以以口服或鼻喷雾形式进行给药。
生物学活性：
[0029]如下那样对典型化合物的抗微生物活性进行分析：通过按照NCCLS指南(National Committee for Clinical LaboratoryStandards 2000)的microbroth稀释法来确定最小抑菌浓度(MICs)，只是所有的培养都是在37℃下进行的。在下面的细菌培养基中对细菌培养物进行试验：金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、和大肠杆菌在Cation-Adjusted Mueller-HintonBroth中进行试验，肺炎链球菌(S.pneumoniae)在补加了1mg/nmL的过氧化氢酶的THY Broth中在5％CO2气氛下进行试验，酿脓链球菌(S.pyogenes)在THY Broth中进行试验，粪肠球菌(E.faecalis)在BHI Broth中进行试验，流感杆菌(H.influenzae)在每5mL补加了0.75μL 1mg/mL NAD和150μL 1mg/ml血色素的BHI Broth中进行试验，和齿垢分支杆菌在Middlebrook Broth加ADC Enrichment中进行试验。本发明实施例化合物的抗微生物活性如下面的表1中所示。
表1.本发明化合物的抗微生物活性(MIC范围，mcg/ml)    生物    利福霉素    实施例4-62    金黄色酿脓葡萄球菌    ATCC29213    Rif-S    0.008    0.008-2    金黄色酿脓葡萄球菌    ATCC29213 RpoBH481Y    Rif-R    ＞64    0.06-＞64    金黄色酿脓葡萄球菌    ATCC29213 RpoBD471Y    Rif-R    8    0.06-32    金黄色酿脓葡萄球菌    ATCC29213 GyrAS84LParCS80F    FQ-R    0.008    0.008-2    表皮葡萄球菌    ATCC12228    Rif-S    0.03    0.004-2    肺炎链球菌    ATCC6303    Rif-S    0.061    0.002-0.25    酿脓链球菌    ATCC19615    Rif-S    0.013    0.002-0.25    粪肠球菌    ATCC29212    Rif-S    0.98    0.06-＞64    流感杆菌    ATCC10211    Rif-S    0.24    0.008-＞64    大肠杆菌    ATCC25922    Rif-S    16    0.03-＞64
[0030]本发明的化合物对许多生物体都表现出有效的活性。最重要的是，本发明的化合物对抗耐利福平的生物体表现出极佳的活性。金黄色酿脓葡萄球菌ATCC 29213 RpoBH481Y是一种在RNA聚合酶中具有突变的耐利福平的菌株。这种突变显著增加了利福平的MIC，将其增加至约＞64μg/ml。本发明的化合物对这种菌株表现出有效的活性，其MIC低至0.06μg/ml。金黄色酿脓葡萄球菌ATCC 29213 RpoBD471Y是由于RNA聚合酶突变而产生的另一种耐利福平的菌株，其对利福平的MIC为8μg/ml。金黄色酿脓葡萄球菌ATCC 29213 GyrAS84LParCS80F是在DNA回旋酶和拓扑异构酶IV中都具有突变的耐喹诺酮的菌株。本发明的化合物对这种菌株表现出有效的活性，其MIC为0.008至2μg/ml。本发明的化合物可以有效地对抗这种耐利福平的菌株，其MICs低至0.06μg/ml。
合成方法
[0031]结合下面的合成流程图可以更好地理解本发明的化合物。图2-9中所示的流程图1至8中的合成方法是为了进行说明，并不是要用其对本发明的范围进行限制。对本领域技术人员而言显而易见的是，本发明的化合物可以用各种合成途径来进行制备，非限制性地包括取代其中适宜的试剂、溶剂或催化剂、改变反应顺序、和改变保护基团。
[0032]如图2所示的流程图A表示了本发明式I化合物的制备。在流程图A中，“L-H”表示一种包含亲核基团如氨基(＞NH)、羟基(-OH)和硫氢基(-SH)的预先进行了偶合的连接物，P1是烷基，P2是一种保护基团如BOC。因此，将利福霉素S(R＝乙酰基)或根据已知方法(例如：)制得的其3-卤代利福霉素衍生物(A1)与用下面的已知方法(例如：Li，Q.；Chu，D.T.W.；等J.Med.Chem.，1996，39，3070-3088)由A3和化合物“P2-L-H”制得的4-氧代喹嗪甲酸衍生物(A2)在水性醇溶剂，如乙醇中，在存在碱如碳酸氢钠的情况下进行偶合，得到本发明的化合物(Ia)。该被保护起来的连接化合物“P2-L-H”是独立制备的，在本发明的独立实施例中表明了其制备。可以用还原剂如抗坏血酸在醇性溶剂，如甲醇中将化合物Ia还原，从而得到化合物Ib。化合物Ia是化合物Ib的醌形式，两种形式都是本发明式I的组分。
[0033]图3中所示的流程图B说明了本发明式I化合物的其它集合的制备。该制备利用3-甲酰基利福霉素或其衍生物B1，将其与如上所述那样制得的4-氧代喹嗪甲酸衍生物B2在存在还原剂如氰基硼氢化钠的情况下在溶剂如甲醇、醋酸或一种混合物中进行反应，得到本发明化式I的化合物Ic。在流程图B中，“L1-H”表示氨基，如-NH2、＞NH，和“L1”是连接基团“L”的一部分。
[0034]图4中所示的流程图C说明了本发明式I化合物另一种集合的制备。该制备也利用3-甲酰基利福霉素或其衍生物C1，将其与由4-氧代喹嗪甲酸衍生物C3(其制备如上所述)制得的肼基-4-氧代喹嗪甲酸衍生物C2偶合。通过用胺化剂如HN2-OSO3H在NaOH水溶液中进行的单步反应或者涉及使用亚硝酸钠在含水酸如HCl中进行亚硝基化然后用一种试剂如锌在醋酸中进行还原的两步反应来完成C3向C2的转化。3-甲酰基利福霉素C1和肼C2的偶合可以在溶剂如甲醇、THF、水、醋酸或其混合物中进行，得到本发明式I的化合物Id。在流程图C中，“L2-H”表示氨基，如-NH2、＞NH，和“L2”是连接基团“L”的一部分。
具体组分
[0035]参考下面的具体实施例可以更好地理解本发明的化合物，这些实施例是本发明实施方案的一些代表，并不是要用其来对本发明进行限制。
[0036]在这些实施例中所用的所有起始材料都购自商业来源或者是根据所公开的方法制得的。涉及对水分和/或氧气敏感的物质的操作都是在氮气气氛下进行的。闪柱色谱是用作为正相吸附剂的硅胶60或者作为反相吸附剂的C18硅胶来进行的。薄层色谱(“TLC”)和制备薄层色谱(“PTLC”)是用购自E.Merck的预先涂好的板来进行的并且通过用紫外线然后用适宜的染色剂进行染色来使斑点显形。核磁共振(“NMR”)色谱是在Varian 400MHz磁共振仪上进行记录的。1H NMR化学位移是用残余溶剂信号(CHCl3＝δ7.26，CH3OH＝δ3.31)作为内标的得自TMS的以份-每百万(parts-per million)(δ)低磁场为单位给出的。以下面的形式将1H NMR信息制表：质子数、多重形(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双双重峰；td，三组双重峰；dt，双三重峰)，以赫兹为单位的偶合常数(J)。在对真信号多重性未拆分的情况中偶尔使用前缀app并且前缀br表示宽信号。电喷射离子化质谱是在Finnegan LCQ advantage光谱仪上进行记录的。
                       实施例1
[0037](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-利福霉素S：

[0038]合成：步骤1.(R/S)-8-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

向进行着搅拌的3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(210mg，1.05mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.80mL，10.4mmol)。在将其在室温下搅拌30分钟后，将该溶液除去溶剂和三氟醋酸。向残余物在乙腈(4.0mL)中的溶液中加入8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(这种化合物是按照Heterocycles，1999，第51卷(6)，1345-1353中所述的操作制得的；210mg，0.65mmol)和NaHCO3(1.2g，14.3mmol)。将该混悬液加热回流3小时。将所得的混合物过滤并将其浓缩。将残余物溶解于DMF中并向其中加入二碳酸二叔丁酯(300mg，1.37mmol)和三乙胺(0.20mL，1.43mmol)。将所得的溶液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到黄色固体形式的标题化合物(153mg，48％)。ESI MS m/z 488.3(M+H+)。
[0039]步骤2.(R/S)-8-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

向得自步骤1的产物(153mg，0.31mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(150mg，3.5mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将该溶液在60℃下加热2小时。将所得的溶液在二氯甲烷和饱和NH4Cl水溶液之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(124mg，87％)。ESIMS m/z 460.1(M+Na+)。
[0040]步骤3.(R/S)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

向进行着搅拌的得自步骤2的产物(124mg，0.27mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.25mL，3.2mmol)。在将其在室温下搅拌1小时后，除去溶剂和三氟醋酸，得到一种黄色固体(127mg，100％)。ESI MS m/z 360.0(M+H+)。
[0041]步骤4.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-利福霉素S：将得自步骤3的产物(12mg，0.025mmol)和3-溴利福霉素S(这种化合物是按照DE 2548128中所述的操作制得的；28mg，0.036mmol)在乙醇(0.6mL)中的溶液中加入三乙胺(30μL，0.21mmol)。将该溶液在室温下搅拌一整夜，然后将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到深褐色固体形式的标题化合物(15mg，57％)。ESI MS m/z 1053.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(s，1H)，13.55(s，1H)，9.06(d，J＝10.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.77(s，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.35(d，J＝10.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.09(d，J＝12.4Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，5.01(d，J＝10.0Hz，1H)，3.92(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87-3.72(m，4H)，3.70-3.52(m，5H)，3.47(brs，1H)，3.10(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.62(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.10(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90-1.65(m，3H)，1.75(s，3H)，1.26-1.14(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-0.94(m，2H)，0.86-0.81(m，3H)，0.70-0.64(m，5H)，0.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
                     实施例2
[0042](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-利福霉素S：

[0043]合成：标题化合物是用与实施例1步骤1-4所述操作相同的操作来进行制备的，只是用(R/S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1039.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.40，13.39(两个单峰，1H)，11.50(brs，1H)，9.15，9.11(两个双重峰，d，J＝10.4Hz，1H)，8.33，8.31(两个单峰，1H)，7.88，7.83(两个单峰，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.35(app d，J＝9.6Hz，1H)，6.23-6.18(m，1H)，6.10(d，J＝12.0Hz，1H)，5.16-5.12(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.69(app s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.04-3.47(m，～6H)，3.18-3.08(m，4H)，3.11(s，3H)，2.69，2.66(两个双重峰，3H)，2.41-2.36(m，1H)，2.31-2.30(两个单峰，3H)，2.24-2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.82-1.70(与Me重叠，m，2H)，1.75(s，3H)，1.24-1.18(m，1H)，1.06，1.05(两个双重峰，J＝6.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，2H)，0.81(d，J＝6.8Hz，2H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68(d，J＝7.2Hz，3H)，0.13，0.09(两个双重峰，J＝6.4Hz，3H)。
                   实施例3
[0044](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-利福霉素S：

[0045]合成：标题化合物是用与实施例1步骤1-4所述操作相同的操作来进行制备的，只是用(R/S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1053.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(～1∶1两种非对映异构体的混合物)(brs，1H)，13.13，13.07(两个单峰，1H)，9.17，9.08(两个双重峰，J＝10.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.74，7.72(两个单峰，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，6.26-6.18(m，1H)，6.10(d，J＝12.8Hz，1H)，5.14-5.08(m，2H)，4.62-4.56(m，1H)，4.08-3.38(m，～9H)，3.12，3.11(两个单峰，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.77，2.75(两个单峰，3H)，2.71，2.68(两个单峰，3H)，2.41-2.36(m，2H)，2.29(s，3H)，2.24-2.18(m，1H)，2.16，2.15(两个单峰，3H)，2.10，2.08(两个单峰，3H)，1.82-1.70(与Me重叠，m，2H)，1.77，1.75(两个单峰，3H)，1.24-1.18(m，1H)，1.06，1.04(两个双重峰，J＝7.6Hz，3H)，1.00-0.92(m，2H)，0.89-0.87(两个双重峰，J＝6.8Hz，3H)，0.81-0.68(m，2H)，0.72，0.63(两个双重峰，J＝6.8Hz，3H)，0.22，0.20(两个双重峰，J＝6.4Hz，3H)。
                     实施例4
[0046](R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：

[0047]合成：步骤1.4-丙烯酰基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯：

在0℃下，向哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(3.9g，21mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入二异丙基乙基胺(3.7mL，21mmol)，然后向其中加入丙烯酰氯(1.8mL，22mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将该混合物在0℃至室温下搅拌18小时。将该混合物用5％HCl水溶液然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并将其浓缩，得到一种澄清的油状物(4.5g，90％)，将其不进行纯化地用于下一步。
[0048]步骤2.(R/S)-4-(1-苄基-吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯：

在室温下，向得自步骤1的产物(～20mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(5.1mL，20mmol)，然后向其中加入三氟醋酸(0.1mL，0.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用饱和NaHCO3溶液进行洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)，得到一种固体(4.0g，60％)。
[0049]步骤3.(R/S)-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯：

在室温下，向进行着搅拌的得自步骤2的产物(500mg，1.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入BH3·THF溶液(1N THF溶液，3.0mL，3.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后将其在回流下加热18小时。除去溶剂，将残余物在20％NaOH水溶液中进行消化。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将所合并的萃取物干燥并将其浓缩，得到一种油状物(400mg，78％)。
[0050]步骤4.(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯：

向进行着搅拌的得自步骤3的产物(400mg，1.1mmol)在醋酸(10mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(100mg)并将该混合物用氢气囊在1atm下氢化18小时。将催化剂滤出，除去溶剂，将残余物在20％NaOH水溶液(少量)和二氯甲烷之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取两次，将所合并的有机萃取物干燥并将其浓缩，得到一种油状物(200mg，65％)。
[0051]步骤5.(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

向8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg，0.37mmol)和得自步骤4的产物(94mg，0.35mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(270mg，3.21mmol)。将该混悬液加热回流5小时。将所得的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到黄色固体形式的标题化合物(124mg，64％)。ESI MS m/z 557.2(M+H+)。
[0052]步骤6.(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

向得自步骤5的产物(124mg，0.22mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(108mg，2.6mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将该溶液在60℃下加热2小时。将所得的溶液在二氯甲烷和饱和NH4Cl水溶液之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(110mg，95％)。ESI MS m/z529.3(M+Na+)。
[0053]步骤7.(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

向进行着搅拌的得自步骤6的产物(110mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.25mL，3.2mmol)。在室温下搅拌1小时，将该溶液除去溶剂和三氟醋酸，得到黄色固体形式的标题化合物(114mg，100％)。ESI MS m/z 429.3(M+H+)。
[0054]步骤8.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：向得自骤7的产物(18mg，0.033mmol)和3-溴利福霉素S(30mg，0.039mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入三乙胺(30μL，0.21mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时并将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到深褐色固体形式的标题化合物(23mg，62％)。ESI MS m/z1122.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.90(brs，1H)，13.28(brs，1H)，9.10(d，J＝10.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.54(s，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.36(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.00-3.85(m，3H)，3.77-3.36(m，～12H)，3.11(s，3H)，3.06(d，J＝10.0Hz，1H)，2.78-2.45(m，6H)，2.63(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.27(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，2.13，2.12(两个单峰，3H)，2.09(s，3H)，1.86-1.70(m，1H)，1.75(s，3H)，1.72-1.68(m，1H)，1.26-1.18(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02-0.95(m，2H)，0.89(d，J＝7.2Hz，3H)，0.72-0.68(m，5H)，0.19(d，J＝6.8Hz，3H)。
                        实施例5
[0055](S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：

[0056]合成：步骤1.(S)-1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

标题化合物是用与实施例4步骤5中所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(S)-3-羟基吡咯烷代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 375.1(M+H+)。
[0057]步骤2.1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

向得自步骤1的产物(156mg，0.42mmol)和1，1′-羰基二咪唑(95mg，0.58mmol)在二氯甲烷(5.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液中加入K2CO3(210mg，1.52mmol)。将所得的混合物在40℃下加热一整夜，然后将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将所得的黄色油状物溶解于THF(6.0mL)中并向其中加入哌嗪(400mg，4.64mmol)。使该溶液在1小时内至50℃，然后将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到黄色固体形式的标题化合物(100mg，50％)。ESI MS m/z 487.1(M+H+)。
[0058]步骤3.1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

向得自步骤2的产物(45mg，0.09mmol)在乙醇(1.6mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(52mg，1.2mmol)在水(0.8mL)中的溶液。将该溶液在60℃下加热1小时并将其冷却至室温。向其中加入三氟醋酸(0.15mL，1.3mmol)并将所得的溶液在二氯甲烷和水之间进行分配。将水相用20％异丙醇的二氯甲烷溶液进行萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到黄色泡沫形式的标题化合物(53mg，100％)，ESI MS m/z 459.1(M+H+)。
[0059]步骤4.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤8所述的方法相同的方法来进行制备的，只是用1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1174.4(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(s，1H)，13.11(s，1H)，9.15(d，J＝10.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.60(s，1H)，7.03(dd，J＝11.2，15.6 Hz，1H)，6.38(d，J＝10.8Hz，1H)，6.19(dd，J＝6.4，16.0Hz，1H)，6.06(dd，J＝1.6，12.4Hz，1H)，5.43(apps，1H)，5.11(d，J＝9.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.19-4.02(m，3H)，3.91(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.73-3.26(m，～12H)，3.11(s，3H)，3.05(d，J＝10.4Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.82-1.76(与Me重叠，m，1H)，1.75(s，3H)，1.69-1.63(m，1H)，1.25-1.19(m，1H)，1.12-1.07(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97-0.91(m，1H)，0.83(d，J＝7.2Hz，3H)，0.73-0.66(m，5H)，0.15(d，J＝7.2Hz，3H)。
                     实施例6
[0060](R/S)-3-4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0061]合成：步骤1.(R/S)-4-[(1-苄氧基羰基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(0.82g，4.1mmol)和吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄酯(0.99mL，4.0mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.8mmol)。在将其在室温下搅拌一整夜后，将该溶液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用水、盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到一种白色固体(1.62g，95％)。
[0062]步骤2.(R/S)-4-[(吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向得自步骤1的产物(130mg，0.30mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中加入30％Pd/C(20mg)。将所得的混合物在1atm下氢化40分钟。滤掉催化剂并除去溶剂，得到一种淡黄色的油状物(～100mg)，将其直接用于下一步。
[0063]步骤3-6.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4的步骤5-8所述的方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-4-[(吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1172.3(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.95(brs，1H)，13.25(s，1H)，9.00(d，J＝10.4Hz，1H)，8.18，8.17(两个单峰，1H)，7.60(s，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.37(d，J＝10.4Hz，1H)，6.17-6.08(m，2H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.08-3.77(m，～9H)，3.48-3.19(m，4H)，3.21-3.16(m，1H)，3.10(s，3H)，3.08-3.03(m，2H)，2.64(s，3H)，2.39-2.27(m，3H)，2.27(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，2.00-1.81(m，2H)，1.74(s，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.54-1.48(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.96(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.68-0.64(m，2H)，0.18(d，J＝6.4Hz，3H)。
                      实施例7
[0064](S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0065]合成：步骤1.(S)-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向哌啶-1，4-二甲酸单-叔-丁酯(1.00g，4.36mmol)和(S)-3-氨基-1-苄基吡咯烷(769mg，4.36mmol)在二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.09g，5.67mmol)和4-二甲基氨基吡啶(80mg，0.65mmol)。在将其在室温下搅拌一整夜后，将该溶液用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干燥。将该粗品的固体用乙醚进行研磨，得到白色固体形式的纯品(1.42g，84％)。
[0066]步骤2.(S)-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(醋酸盐)：

向得自步骤1的产物(600mg，1.55mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入醋酸(0.46mL)和30％Pd/C(70mg，0.20mmol)。将所得的混合物在50psi氢下氢化16小时。将催化剂滤出并除去溶剂。得到淡黄色油状物形式的产物(～0.6g)，将其不进行进一步纯化地直接用于下一步。
[0067]步骤3-6.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：标题化合物是用与实施例1步骤5-8所述的方法相同的方法来进行制备的，只是用(S)-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MSm/z 1150.5(M+H+)，1172.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.97(brs，1H)，13.35(s，1H)，8.76(d，J＝10.0Hz，1H)，7.67(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.52(brs，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.25(d，J＝11.0Hz，1H)，6.09-6.04(m，1H)，6.04(d，J＝11.7Hz，1H)，5.10-5.03(m，2H)，4.61(brs，1H)，4.15-3.64(m，7H)，3.54-3.41(m，4H)，3.28-3.21(m，1H)，3.09-2.96(与Me重叠，m，2H)，3.07(s，3H)，2.58(s，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.38-1.56(与4Me重叠，m，8H)，2.22(s，3H)，2.06(s，3H)，2.05(s，3H)，1.74(s，3H)，1.24(s，1H)，1.22-1.18(m，2H)，1.13-1.0 (m，1H)，1.05-1.01(m，1H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，0.90-0.82(m，1H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)，0.65(d，J＝6.3Hz，3H)，0.12(d，J＝6.3Hz，3H)。
                     实施例8
[0068](R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0069]合成：步骤1.(R/S)-4-[(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(269mg，1.34mmol)和哌啶-1，4-二甲酸单叔-丁酯(310mg，1.35mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(390mg，2.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。在将其在室温下搅拌3小时后，将该溶液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种白色固体(550mg，100％)。
[0070]步骤2.(R/S)-哌啶-4-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺：

向进行着搅拌的得自步骤1的产物(550，1.3mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(1.8mL，20.8mmol)。在室温下搅拌30分钟，将该溶液蒸发至干燥，得到一种油状物(～0.6g)，将其不进行纯化地用于下一步。
[0071]步骤3.(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-{[(哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

将得自步骤2的粗品溶解于乙腈(6.0mL)中并向其中加入8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(324mg，1.0mmol)和NaHCO3(500mg，6.0mmol)。将该混悬液加热回流3小时。将所得的溶液在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(560mg，86％)，ESI MS m/z 499.2(M+H+)。
[0072]步骤4.(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-{[(哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

向得自步骤2的产物(560mg，1.1mmol)在乙醇(10.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(490mg，11.7mmol)在水(5.0mL)中的溶液。将该溶液在60℃下加热1小时。在室温下向其中加入三氟醋酸(1.5mL，13mmol)。将所得的溶液在二氯甲烷和水之间进行分配。将水相用20％异丙醇的二氯甲烷溶液进行萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(320mg，61％)，ESI MS m/z 471.1(M+H+)。
[0073]步骤5.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤8所述的方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-{[(哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MSm/z 1186.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体)13.95(brs，1H)，13.33(s，1H)，8.92(d，J＝10.0Hz，1H)，7.93，7.91(两个单峰，1H)，7.59(s，1H)，7.02-6.85(m，2H)，6.32(d，J＝10.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，6.07(d，J＝12.0Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.04-3.19(m，～16H)，3.10(s，3H)，3.08-2.89(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.60(s，3H)，2.46-2.30(m，2H)，2.27，2.26(两个单峰，3H)，2.24-2.12(m，2H)，2.10(s，3H)，2.09，2.08(两个单峰，3H)，2.00-1.70(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.06-1.00(m，5H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.72-0.64(m，5H)，0.18-0.15(m，3H)。
                     实施例9
[0074](R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0075]合成：步骤1.(R/S)-8-{3-[(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

向8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐，102mg，0.22mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中加入醋酸(0.66mL)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(46mg，0.23mmol)和醋酸钠(144mg，1.76mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时并将其冷却至0℃。一次性向其中加入NaBH3CN(32mg，0.51mmol)。将该反应混合物加温至室温，搅拌1.5小时并将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(112mg，94％)。ESIMS m/z  543.2(M+H+)。
[0076]步骤2.(R/S)-8-(3-{[(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

在0℃下，向得自步骤1的产物(42mg，0.078mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入醋酸(0.02mL)和甲醛(37重量％的水溶液，25mg，0.23mmol)，然后加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)并将其在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并将其真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(43mg，98％)。ESI MS m/z：557.2(M+H+)。
[0077]步骤3-4.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤7-8所述的方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-8-(3-{[(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 1150.2(M+H+)，1172.2(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(brs，1H)，13.28(brs，1H)，9.03(d，J＝10.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.46(s，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.28(d，J＝11.0Hz，1H)，6.19-6.12(m，1H)，6.00(d，J＝12.5Hz，1H)，5.05-5.00(m，2H)，4.00-3.68(m，5H)，3.60-3.36(m，4H)，3.34-3.26(m，1H)，3.09(s，3H)，3.08-3.30(m，4H)，2.62-2.60(m，2H)，2.54-2.46(m，2H)，2.40-1.56(与5Me重叠，m，10H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.74(s，3H)，1.40-1.11(与Me重叠，m，2H)，1.34(s，3H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.67-0.63(m，1H)，0.16(d，J＝7.0Hz，3H)。
                     实施例10
[0078](R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0079]合成：标题化合物是用与实施例9所述的方法相同的方法来进行制备的，只是在步骤1中用(R)-(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐代替(R/S)-(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z1150.3(M+H+)，1172.3(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.77(brs，1H)，13.19(brs，1H)，8.92(d，J＝11.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.40(s，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.19(d，J＝11.0Hz，1H)，6.18-6.09(m，1H)，5.90(d，J＝12.5Hz，1H)，4.98-4.92(m，2H)，3.86-3.54(m，5H)，3.44-3.24(m，4H)，3.18-3.12(m，1H)，2.96(s，3H)，2.98-2.76(与Me重叠，m，4H)，2.47(s，3H)，2.38-2.28(m，2H)，2.24-1.30(与5Me重叠，m，10H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，1.96(s，3H)，1.93(s，3H)，1.58(s，3H)，1.16-1.02(m，2H)，0.90-0.76(与Me重叠，m，2H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.71(d，J＝7.0Hz，3H)，0.54(d，J＝7.0Hz，3H)，0.54-0.46(m，2H)，0.01(d，J＝6.3Hz，3H)。
                       实施例11
[0080](R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

[0081]步骤1.(R/S)-1-苄基-吡咯烷-3-甲酸：

向丙烯酸(1.57g，21.8mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(5.5mL，21.5mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入三氟醋酸(50μL，0.65mmol)。将所得的溶在室温下搅拌2小时并将其缩合，得到一种无色的油状物(～4.3g)，将其不进行进一步纯化地用于下一步中。
[0082]步骤2.(R/S)-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲醇：

在0℃下，氢化铝锂溶液(1N THF溶液，22mL)滴加到得自步骤1的无色油状物在无水THF(30mL)中的溶液中。将所得的混合物在2小时内加温至室温并将其小心地用冰水淬熄。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将所合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种无色的油状物(3.6g，两步的收率为88％)，将其直接用于下一步。
[0083]步骤3.(R/S)-甲磺酸1-苄基-吡咯烷-3-基甲酯：

向得自步骤2的产物(583mg，3.05mmol)和三乙胺(0.64mL，4.59mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.26mL，3.34mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到一种黄色的油状物(720mg，88％)，将其直接用于下一步中。
[0084]步骤4.(R/S)-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(1.61g，8.02mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入氢化钠(60％位于矿物油中的溶液，532mg，13.3mmol)，然后在20分钟后，向其中加入得自步骤3的产物(0.72g，2.67mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将所得的混合物在80℃下加热一整夜并将其小心地用水淬熄。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶闪柱色谱进行纯化(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到一种白色固体(0.60g，60％)。ESI MS m/z 375.2(M+H+)。
[0085]步骤5.(R/S)-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向得自步骤4的产物(276mg，0.74mmol)在醋酸(10.0mL)中的溶液中加入30％Pd/C(120mg)。将所得的混合物在50Psi氢化16小时。将催化剂滤出并除去溶剂。得到淡黄色油状物形式的产物(～200mg)，将其直接用于下一步。
[0086]步骤6-9.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤5-8所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1159.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.87，13.86(两个单峰，1H)，13.27(s，1H)，9.07(d，J＝10.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.29(d，J＝10.8Hz，1H)，6.11(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.02(d，J＝12.4Hz，1H)，5.08-5.03(m，2H)，3.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.80-3.12(m，～15H)，3.06(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.58(s，3H)，2.58-2.52(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，2.22(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)，2.07(s，3H)，2.04(s，3H)，2.04-1.98(m，1H)，1.92-1.72(m，3H)，1.70(s，3H)，1.68-1.60(m，1H)，1.22-1.08(m，1H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.90(m，2H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.65-0.58(m，2H)，0.13(d，J＝6.8Hz，3H)。
                      实施例12
[0087](R/S)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-环丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0088]合成：步骤1.4-苄基氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(660mg，3.30mmol)和苯甲醛(0.34mL，3.36mmol)在甲醇(6.0mL)中的溶液中加入醋酸(20μL，0.32mmol)。在15分钟后，一次性向其中加入NaBH3CN(304mg，4.8mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种无色的油状物(0.96g)。
[0089]步骤2.4-(丙烯酰基-苄基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向得自步骤1的产物(0.96g，3.3mmol)和丙烯酸(0.25mL，3.6mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.87g，4.5mmol)，然后向其中加入4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mol)。在将其在室温下搅拌一整夜后，将该溶液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种无色的油状物(～1.0g)。ESI MS m/z 367.1(M+Na+)。
[0090]步骤3.(R/S)-4-[苄基-(1-苄基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向得自步骤2的产物(1.1g，3.2mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(0.84mL，3.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟醋酸(40μL，0.35 mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时并将其缩合，得到一种无色的油状物，将其用硅胶闪柱色谱进行纯化，用2-10％位于二氯甲烷中的甲醇进行洗脱，得到一种白色固体(0.36g，三步的收率为23％)。ESI MS m/z 478.3(M+H+)。
[0091]步骤4：(R/S)-4-{苄基-[1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-环丙基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

将溴化乙基镁(3.0M乙醚溶液，0.64mL，1.92mmol)在THF(5.0mL)中的溶液冷却至-78℃。在其温度低于-70℃的情况下，向这种溶液中滴加异丙醇钛(IV)(0.23mL，0.78mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。在将其搅拌3分钟后，向其中加入得自步骤3的产物(0.36g，0.75mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将所得的溶液加温至室温，加热回流1小时，然后将其冷却至8℃。向其中加入溴化乙基镁(3.0M乙醚溶液，0.53mL，1.59mmol)，然后向其中迅速加入异丙醇钛(IV)(0.20mL，0.68mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(用具有0.5％三乙胺的60％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱)，得到一种淡黄色油状物(190mg，52％)。ESI MS m/z 490.3(M+H+)。
[0092]步骤5.(R/S)-4-(1-吡咯烷-3-基-环丙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向得自步骤4的产物(190mg，0.39mmol)在醋酸(6.0mL)中的溶液中加入30％Pd/C(100mg)。将所得的混合物在50Psi下氢化60小时。将催化剂滤出并除去溶剂。得到淡黄色油状物形式的产物(～120mg)，将其直接用于下一步。ESI MS m/z 310.1(M+H+)。
[0093]步骤6-9.(R/S)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-环丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤5-8所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-4-(1-吡咯烷-3-基-环丙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1184.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.85(s，1H)，13.27(s，1H)，9.06(d，J＝10.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.51(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.32-6.27(m，1H)，6.18-6.12(m，1H)，6.01(d，J＝12.4Hz，1H)，5.07-5.01(m，2H)，3.96-3.84(m，4H)，3.60-3.24(m，～8H)，3.05(s，3H)，3.02-2.89(m，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.59，2.58(两个单峰，3H)，2.32-2.26(m，1H)，2.21(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，2.08，2.06(两个单峰，3H)，2.04(s，3H)，1.90-1.71(m，～6H)，1.69(s，3H)，1.60-1.32(m，2H)，1.19-1.12(m，1H)，1.08-0.98(m，4H)，0.89-0.80(m，5H)，0.67-0.56(m，8H)，0.12-0.10(m，3H)。
                      实施例13
[0094](R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0095]合成：步骤1.(R/S)-1-苄基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯：

向2-三氟甲基-丙烯酸甲酯(957mg，6.21mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-苄胺(1.60mL，6.25mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(20μL，0.18mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟并将其缩合，得到一种无色的油状物(1.74g，98％)，其可在不进行纯化的情况下被用于下一步。
[0096]步骤2.(R/S)-(1-苄基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇：

在-70℃下，将氢化铝锂溶液(1N THF溶液，6.2mL)滴加到得自步骤1的产物(1.74g，6.06mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。将所得的混合物在2小时内加温至-30℃并小心地用冰水将其淬熄。将该混合物用二氯甲烷萃取两次。将所合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到无色油状物(1.47g，94％)，将其直接用于下一步。
[0097]步骤3.(R/S)-1-苄基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-甲醛(carbaldehyde)：

在-70℃下将草酰氯(2.0M二氯甲烷溶液，0.63mL，1.26mmol)滴加到DMSO(0.18mL，2.53mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。在相同的温度下向其中加入得自步骤2的产物(260mg，1.00mmol)在二氯甲烷(2.8mL)中的溶液。将所得的溶液在-70℃下搅拌1.5小时，然后向其中加入三乙胺(0.6mL，4.30mmol)。在不使用冷却浴的情况下继续搅拌15分钟。将该混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种无色的油状物(240mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，7.35-7.27(m，5H)，3.68(d，JAB＝13.2Hz，1H)，3.62(d，JAB＝13.2Hz，1H)，3.12(d，J＝10.8Hz，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.69(d，J＝10.8Hz，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)。
[0098]步骤4：(R/S)-4-[(1-苄基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(250mg，1.25mmol)和得自步骤3的产物(240mg，0.93mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液中加入醋酸(80μL，1.29mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后分三份向其中加入NaBH3CN(150mg，2.39mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶闪柱色谱进行纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一种淡黄色的油状物(350mg，85％)。ESI MS m/z 442.1(M+H+)。
[0099]步骤5.(R/S)-4-[(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

向得自步骤4的产物(240mg，0.54mmol)在醋酸(5.0mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(90mg)。将所得的混合物在氢气囊下在1atm下氢化60小时。将催化剂滤出并除去溶剂。得到淡黄色油状物形式的产物(～120mg)，将其直接用于下一步。
[0100]步骤6-9.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-3-氟甲基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤5-8所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-4-[(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1204.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.87(brs，1H)，13.31(s，1H)，9.18，9.17(两个双重峰，J＝10.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.59(s，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.34(d，J＝10.8Hz，1H)，6.16(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.11-5.07(m，2H)，4.01-3.75(m，～8H)，3.50(s，3H)，3.50-3.38(m，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.11(s，3H)，3.08-2.89(m，4H)，2.70(s，3H)，2.70-2.65(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.27(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.75，1.74(两个单峰，3H)，1.74-1.66(m，2H)，1.42-1.32(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.05-1.00(m，5H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.72-0.67(m，5H)，0.18-0.15(m，3H)。
                     实施例14
[0101](R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

[0102]合成：步骤1.(R/S)-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-吡啶：

向4-乙烯基-吡啶(3.0g，28.5mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(7.3mL，25.3mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.30mL，3.9mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌一整夜并将其缩合。将该残余的油状物用硅胶闪柱色谱进行纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到一种澄清的油状物(～4.5g，66％)。
[0104]步骤2.(R/S)-4-吡咯烷-3-基-哌啶：

将得自步骤1的油状物(320mg，1.34mmol)溶解于醋酸(10mL)和三氟醋酸(1mL)中并向其中加入30％Pd/C(200mg)。将该混合物在40psi下氢化72小时。将催化剂滤出并除去酸。向残余物在THF(7.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(680mg，8mmol)、三乙胺(0.56mL，4mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.47g，6.75mmol)。将该混合物在60℃下在氮气下搅拌18小时。除去THF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离出有机层，将水层用乙酸乙酯进行萃取。将所合并的萃取物用盐水洗涤并将其用Na2SO4干燥。将该溶液缩合并用制备薄层色谱进行纯化(100％乙酸乙酯)，得到澄清的油状物形式的4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(240mg，50％)。ESI MS m/z377.1(M+Na+)。将这种油状物溶解于位于1，2-二氯乙烷(4.2mL)中的三氟醋酸(1.8mL)中。将该混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂并将该残余物(淡褐色糖浆)在不进行纯化的情况下用于下一步。
[0105]步骤3.(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌啶-4-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐，主要)和(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-吡咯烷-3-基-哌啶-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐，次要)：

             主要                                              次要
标题化合物——两种区域异构体的混合物(＞7∶3)是用与实施例11步骤3-4所述方法相同的方法来进行制备的，只是用4-吡咯烷-3-基-哌啶代替哌啶-4-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺。ESI MS m/z414.1(M+H+)。
[0106]步骤4.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：一种独立的区域异构体形式的标题化合物是用与实施例4步骤8所述的方法相同的方法来进行制备的，只是用得自步骤3的产物代替(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1107.5(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，13.29(s，1H)，9.08(d，J＝10.7Hz，1H)，8.24(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.08(m，1H)，6.33(d，J＝10.7Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.3，15.6Hz，1H)，6.04(d，J＝12.4Hz，1H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.90(d，J＝9.2Hz，1H)，3.67-3.24(m，3H)，3.07(s，3H)，3.01(brs，1H)，2.58(s，3H)，2.35(m，1H)，2.24(s，3H)，2.15(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.83(m，4H)，1.72(d，J＝13.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.39(m，1H)，1.04(m，2H)，1.01(d，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(m，2H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.16(d，J＝7.0Hz，3H)。
                    实施例15
[0107]3-[5-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-利福霉素S：

[0108]合成：步骤1.2，5-二苄基-四氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮：

将N-苄基马来酰亚胺(5.0g，26.7mmol)、和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(7.0g，29.4mmol)溶解于甲苯(150mL)中。在室温下，向其中加入三氟醋酸(500μL，6.5mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时，将沉淀滤出(～440mg)。将滤液浓缩并用硅胶柱色谱对其进行纯化(20-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一种白色固体(6.2g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22-7.05(m，8H)，7.01-6.96(m，2H)，4.45(s，2H)，3.95(s，2H)，3.50(d，J＝11.0Hz)，3.37(d，J＝8.8Hz)，3.10(app t，J＝9.1Hz)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ175.8(C＝0)，134.8(Ph)，130.6(Ph)，129.6(Ph)，129.3(Ph)，128.8(Ph)，128.6(Ph)，128.3(Ph)，127.7(Ph)，57.3(CH2)，54.0(CH2)，42.9(CH)，42.6(CH2)。
[0109]步骤2.2，5-二苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯：

2，5-二苄基-四氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(6.0g，18.7mmol)溶解于无水二烷(100mL)中。向其中滴加氢化铝锂(1.0M THF溶液，37.5 mL，37.5mmol)并将所得的澄清溶液在回流下加热20小时。将该反应冷却并通过加入THF/H2O(2∶1/v∶v)将其小心淬熄。将该凝胶状混合物用硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(3×25mL)，然后用MeOH(3×25mL)进行洗涤。将滤液浓缩并用硅胶柱色谱对其进行纯化(20-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一种淡黄色油状物(3.8g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.32(m，8H)，7.30-7.25(m，2H)，3.63(s，2H)，2.77-2.69(brm，2H)，2.66(app t，J＝8.1Hz，4H)，2.37(dd，J＝8.8，3.6Hz，4H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ139.2(Ph)，128.6(Ph)，128.1(Ph)，126.7(Ph)，59.5(CH2)，41.8(CH)。
[0110]步骤3.5-苄基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯：

将2，5-二苄基-2，5-二氮杂二环[3.3.0]辛烷(3.8g，13.0mmol)和10％Pd(OH)2/C(1.0g)溶解于冰醋酸(50mL)中并将其在H2气氛(1.0atm)下搅拌一整夜。用硅藻土将催化剂滤出并将滤液浓缩。将残余物(醋酸盐，3.1g，～11.8mmol)溶解于甲醇-H2O(100mL，3∶1/v∶v)中。用3N NaOH水溶液将该溶液调至pH＝10，然后在室温下向其中加入二碳酸二叔丁酯(10.3g，47.3mmol)。在30分钟后，向其中再加入3N NaOH水溶液以使其pH重新恢复至10，将该溶液在室温下搅拌18小时。将该混合物浓缩并将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层用二氯甲烷进行萃取，将所合并的有机层用MgSO4干燥并对其进行浓缩。将该粗品用硅胶柱色谱进行纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一种无色的油状物(2.2g，35％)。ESI MS m/z 303.1(M+H+)。
[0111]步骤5.六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯：

将5-苄基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯(2.2g，7.3mmol)和10％Pd(OH)2/C(1.0g)溶解于冰醋酸(30mL)中并将其在H2气氛(1.0atm)下搅拌一整夜。用硅藻土将催化剂滤出并将滤液浓缩。在不进行进一步纯化的情况下使用所得的淡黄色玻璃状物(0.98g，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.54-3.39(m，4H)，3.30-3.22(m，3H)，3.15-2.97(m，3H)，1.33(s，9H)；13C NMR(400MHz，CD3OD)：δ162.2(C＝0)，81.4，50.8，44.0，42.3，28.5(t-Bu)。
[0112]步骤6-8.1-环丙基-7-氟-8-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

标题化合物是用与实施例4步骤5-7所述方法相同的方法来进行制备的，只是用六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 372.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.40(d，J＝10.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，3.86(dd，J＝10.3，2.9Hz，2H)，3.66(d，J＝11.0，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.20(s，2H)，3.06(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H，Me)，2.43-2.34(m，1H)，1.29-1.23(m，1H)，1.06(app d，J＝8.1Hz，1H)，0.90(app t，J＝9.5Hz，1H)，0.70(app d，J＝5.1，1H)。
[0113]步骤9.3-[5-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤8所述方法相同的方法来进行制备的，只是用1-环丙基-7-氟-8-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1065.3(M+H+)。
           实施例16
[0114]3-[7-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，7-二氮杂-螺环[4.4]壬-2-基]-利福霉素S：

[0115]步骤1.2，7-二氮杂螺环[4.4]壬烷(二氢溴化物)：

将2，7-二苄基-2，7-二氮杂螺环[4.4]壬烷(这种化合物是按照J.Org.Chem.，1981，46，2757-2764所述的方法制得的；1.8g，5.9mmol)溶解于HBr在醋酸(30％，50mL)中的溶液中并将其在100℃下加热12小时。将该反应冷却并将其真空浓缩至干燥，得到淡褐色固体形式的脱苄基产物(1.4g，82％(以二-HBr盐为基础))。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.51-3.44(m，8H)，2.30-2.12(m，4H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ53.7(CH2)，49.9(C)，46.3(CH2)，35.6(CH2)。
[0116]步骤2.3-[7-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，7-二氮杂-螺环[4.4]壬-2-基]-利福霉素S：标题化合物是用与实施例8步骤3-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用2，7-二氮杂螺环[4.4]壬烷(二氢溴化物)代替哌啶-4-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1079.3(M+H+)。
                      实施例17
[0117](R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

[0118]步骤1.(R/S)-3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯：

将3-吡咯烷-3-基吡啶(1.00g，6.74mmol)吸收于水(10mL)和乙醇(10mL)中。向这种溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.21g，20.24mmol)，然后向其中加入1N NaOH水溶液(6mL)至其pH＝10。将该反应溶液搅拌24小时并将其蒸发至干燥。将产物(1.67g，100％)不进行进一步纯化地进行应用。ESI MS m/z 249.0(M+H+)。
[0119]步骤2.(R/S，R/S)-3-哌啶-3-基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯：

将得自步骤1的产物(1.67g，6.73mmol)溶解于醋酸(1.7mL)和甲醇(17mL)中。向将该溶液中加入氧化铂(IV)(152mgs，0.67mmol)并将所形成的溶液在50psi下氢化60小时。将该反应混合物用硅藻土过滤并用甲醇对其进行洗涤。将滤液减压蒸发，在1N NaOH水溶液(20mL)和乙酸乙酯之间进行分配。将水相再次用乙酸乙酯进行萃取。将所合并的有机相用Na2SO4干燥并将其蒸发，得到所说的产物(～1.0g，60％)，将其不进行纯化地进行使用。ESI MS m/z 254.9(M+H+)。
[0120]步骤3.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤5-8所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S，R/S)-3-哌啶-3-基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1075.6(M-MeOH+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(m，1H)，8.28(s，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，6.82(m，1H)，6.30-6.01(m，2H)，5.50(m，2H)，5.02(m，2H)，4.15-3.05(m，8H)，3.02(m，6H)，2.72(m，3H)，2.60-2.08(m，8H)，2.07-1.80(m，5H)，1.75-1.40(m，4H)，1.34(s，3H)，1.34-1.10(m，6H)，1.18(s，3H)，0.97(m，4H)，0.78(m，4H)，0.62(m，4H)，0.04(m，3H)。
                      实施例18
[0121](R/S)-3-{3-[4-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

[0122]步骤1：(R/S)-8-[4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

[0123]标题化合物是用实施例9步骤1所述的方法来进行制备的(1974)，只是用3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯和用1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸代替(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。
[0124]步骤2-3：(R/S)-3-{3-[4-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：标题化合物是如实施例4中的步骤7-8所述的那样来进行制备的，只是用得自步骤1的产物代替(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 1109.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.86-13.83(m，1H)，9.19(d，J＝9.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.55(两个单峰，1H)，6.92-6.80(m，1H)，6.36-6.00(m，3H)，5.20-5.00(m，2H)，4.08-3.52(m，8H)，3.44(s，3H)，3.08(s，3H)，3.07-3.00(m，3H)，2.77(s，3H)，2.76-2.60(m，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H)，1.80-1.70(与Me重叠，m，2H)，1.71(s，3H)，1.55(s，9H)，1.24-0.04(m，16H)。
                     实施例19
[0125](R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

[0126]合成：步骤1.(R/S)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

标题化合物是如实施例1中的步骤1-3所述的那样来进行制备的，只是用3-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 360.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，3.81(d，J＝11.9Hz，1H)，3.55-3.49(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.87(s，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.77-1.65(m，1H)，1.12-1.05(m，1H)，0.73-0.67(m，1H)。
[0127]步骤2.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：标题化合物是如实施例18所述的那样来进行制备的，只是用(R/S)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 1123.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(四种非对映异构体的混合物)13.90-13.70(m，1H)，9.20-9.12(m，1H)，8.32-8.24(m，1H)，7.72-7.52(m，2H)，7.08-6.80(m，2H)，6.32-6.00(m，2H)，5.16-4.98(m，1H)，4.20-2.70(m，16H)，2.40-1.50(m，28H)，1.47-0.01(m，18H)。
                      实施例20
[0128](S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0129]合成：标题化合物是如实施例18所述的那样来进行制备的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1137.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.33(brs，1H)，9.04(d，J＝11.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.50(s，1H)，7.10-6.90(m，1H)，6.30(d，J＝11.1Hz，1H)，6.11(dd，J＝15.7，5.5Hz，1H)，6.04(d，J＝9.4Hz，1H)，5.08(d，J＝12.6Hz，1H)，5.06(d，J＝11.8Hz，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.76-3.68(m，1H)，3.52-3.36(m，1H)，3.32-3.21(m，1H)，3.07(s，3H)，3.04-2.94(m，2H)，2.59(s，3H)，2.56-2.51(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.23(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.80-1.73(m，4H)，1.70(s，3H)，1.68-1.61(m，2H)，1.32-1.20(m，2H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00-0.93(m，2H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.67(d，J＝7.2Hz，3H)，0.64(m，2H)，0.14(d，J＝7.1Hz，3H)。
                      实施例21
[0130](R，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S和(S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S：

[0131]标题化合物是如实施例18所述的那样来进行制备的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸。用制备薄层色谱对两种非对映异构体进行分离。没有对其立体化学进行定义。ESI MS m/z 1109.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(非对映异构体1)13.69(s，1H)，8.91(d，J＝10.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.48(s，1H)，6.84-6.72(m，1H)，6.19(d，J＝10.2Hz，1H)，6.04-5.95(m，2H)，5.08-5.00(m，1H)，4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，4.00-3.32(m，15H)，2.99(s，3H)，2.96-2.89(m，1H)，2.51(s，3H)，2.28-2.20(brs，1H)，2.14(s，3H)，2.12-2.02(m，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.64(m，5H)，1.61(s，3H)，0.96-0.86(m，5H)，0.74(d，J＝7.1Hz，3H)，0.60-0.52(m，4H)，0.04-0.00(m，3H)；(非对映异构体2)13.90-13.66(s，1H)，8.99(d，J＝9.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(s，1H)，6.96-6.84(m，1H)，6.27(d，J＝11.0Hz，1H)，6.16-6.04(m，2H)，5.20-5.08(m，1H)，5.01(d，J＝10.2Hz，1H)，4.00-3.32(m，15H)，2.99(s，3H)，2.96-2.89(m，1H)，2.51(s，3H)，2.28-2.20(brs，1H)，2.14(s，3H)，2.12-2.02(m，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.64(m，5H)，1.61(s，3H)，0.96-0.86(m，5H)，0.74(d，J＝7.1Hz，3H)，0.60-0.52(m，4H)，0.04-0.00(m，3H)。
                     实施例22
[0132](R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：

[0133]合成：步骤1.(R/S)-4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸苄酯：

标题化合物是如实施例9(1974)的步骤1所述的那样来进行制备的，只是用哌嗪-1-甲酸苄酯和3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯和(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 390.2(M+H+)。
[0134]步骤2：(R/S)-8-[3-(4-苄氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

标题化合物是用与实施例8步骤2-3所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸苄酯代替(R/S)-4-[(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯。
[0135]步骤3.(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸：

将得自步骤2的产物(168mg，0.31mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中。向这种溶液中加入10％Pd/C(100mg)。将这种异质溶液在1atm下氢化2小时。然后，将该反应混合物用硅藻土过滤并用乙醇对其进行洗脱。将滤液真空浓缩，得到一种淡黄色的固体(125mg，100％)。
[0136]步骤4：(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S：标题化合物是用与实施例4步骤8所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸代替(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z1109.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.85(两个单峰，1H)，13.22(s，1H)，9.06(两个双重峰，J＝5.09Hz，1H)，8.22(两个单峰，1H)，7.50(s，1H)，7.24-7.14(m，1H)，6.34(d，J＝10.9Hz，1H)，6.13(dd，J＝15.7，6.3Hz，1H)，6.04(d，J＝12.7Hz，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.02-3.32(m，13H)，3.08(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.88-2.64(m，3H)，2.59(s，3H)，2.58-2.54(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.72(两个单峰，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.09-1.04(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.92-0.87(m，1H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)，0.69(d，J＝7.0Hz，3H)，0.65-0.55(m，2H)，0.17(d，J＝7.0Hz，3H)。
                     实施例23
[0137](R/S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

[0138]合成：标题化合物是如实施例18所述的那样来进行制备的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸和用3-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1123.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.88(brs，1H)，13.20(brs，1H)，9.04-8.96(m，1H)，8.16(两个单峰，1H)，7.54(两个单峰，1H)，7.12-7.00(m，1H)，6.33(app d，J＝10.7Hz，1H)，6.18-6.08(m，1H)，6.06-5.98(m，1H)，5.10-4.94(m，2H)，4.00-3.00(与Me重叠，m，15H)，3.06(两个单峰，3H)，2.74(brs，1H)，2.60(两个单峰，3H)，2.36-1.52(与4Me重叠，m，11H)，2.23(两个单峰，3H)，2.09(brs，3H)，2.06(两个单峰，3H)，1.70(两个单峰，3H)，1.01(app d，J＝7.0Hz，3H)，0.98-0.93(m，2H)，0.85(app d，J＝7.0Hz，3H)，0.69(app d，J＝7.0Hz，3H)，0.64-0.61(m，1H)，0.15(app d，J＝6.3Hz，3H)。
                    实施例24
[0139](R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0140]合成：步骤1：3-(4-氧代哌啶-1-基)-利福霉素S：

向4-哌啶酮单水合物盐酸盐(757mg，4.92mmol)在水(1.0mL)和THF(8.0mL)中的溶液中加入3-溴利福霉素S(1.26g，1.63mmol)。将该溶液在室温下搅拌5小时。然后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱)，得到深褐色固体形式的标题化合物(900mg，70％)。ESI MS m/z 793.1(M+H+)。
[0141]步骤2：(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：向3-(4-氧代哌啶-1-基)-利福霉素S(101mg，0.13mmol)和(R)-8-(3-氨基甲基-环戊基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐，73mg，0.15mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入醋酸(40μL，0.64mmol)，然后向其中加入NaBH(OAc)3(124mg，0.58mmol)。将该溶液在40℃下加热1.5小时。然后，将该反应混合物与二氯甲烷(10mL)和5％K3Fe(CN)6磷酸盐缓冲液(0.2N，PH＝7.4，10mL)一起在室温下搅拌1小时。将分离出来的有机层用水，然后用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到深褐色固体形式的标题化合物(105mg，71％)。ESI MS m/z 1136.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝10.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.35(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.06(d，J＝12.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.88-3.75(m，5H)，3.65-3.57(m，2H)，3.47(brs，1H)，3.41-3.28(m，3H)，3.10(s，3H)，3.06-2.94(m，8H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10-1.98(与Me重叠，m，12H)，2.09(s，3H)，1.85-1.79(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.73(m，1H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66-0.61(m，1H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
                     实施例25
[0142](R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0143]合成：标题化合物是用与实施例21所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1136.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝10.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.35(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.06(d，J＝12.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.88-3.75(m，5H)，3.65-3.57(m，2H)，3.47(brs，1H)，3.41-3.28(m，3H)，3.10(s，3H)，3.06-2.94(m，8H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.10-1.98(m，12H)，1.85-1.79(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.73(m，1H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66-0.61(m，1H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
                     实施例26
[0144](S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0145]合成：标题化合物是用与实施例21所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1136.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝10.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.35(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.06(d，J＝12.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.88-3.75(m，5H)，3.65-3.57(m，2H)，3.47(brs，1H)，3.41-3.28(m，3H)，3.10(s，3H)，3.06-2.94(m，8H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.10-1.98(m，12H)，1.85-1.79(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.73(m，1H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66-0.61(m，1H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
                      实施例27
[0146](S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

[0147]步骤1-3.(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

标题化合物是用与实施例1步骤5-7所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 346.1(M+H+)。
[0148]步骤4.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：标题化合物是用与实施例24所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替(R)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MSm/z 1122.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.90(br s，1H)，13.28(s，1H)，9.05(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.36(d，J＝10.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.00-3.28(m，～15H)，3.10(s，3H)，3.08-3.01(m，2H)，2.68-2.62(与Me重叠，m，1H)，2.64(s，3H)，2.38-2.28(与Me重叠，m，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.08(与2Me重叠，m，1H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，1.85-1.48(m，4H)，1.74(s，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-0.92(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68-0.66(m，2H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
                    实施例28
[0149](R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

[0150]合成：标题化合物是用与实施例24所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替(R)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1122.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.90(brs，1H)，13.28(s，1H)，9.05(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.36(d，J＝10.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.00-3.28(m，～15H)，3.10(s，3H)，3.08-3.01(m，2H)，2.68-2.62(与Me重叠，m，1H)，2.64(s，3H)，2.38-2.28(与Me重叠，m，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.08(与2Me重叠，m，1H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，1.85-1.48(m，4H)，1.74(s，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-0.92(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68-0.66(m，2H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
                    实施例29
[0151](R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S：

[0152]合成：标题化合物是用与实施例24所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-8-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替(R)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1136.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.90(s，1H)，13.30(s，1H)，9.11(d，J＝9.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.42-6.36(m，1H)，6.22-6.16(m，1H)，6.07(d，J＝12.8Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.05-3.32(m，～15H)，3.11(s，3H)，3.10-2.96(m，2H)，2.82-2.64(m，2H)，2.64(s，3H)，2.40-2.06(与3Me重叠，m，4H)，2.28(s，3H)，2.15，2.13(两个单峰，3H)，2.10，2.09(两个单峰，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.85-1.48(与Me重叠，m，4H)，1.76(s，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98-0.86(m，4H)，0.74-0.68(m，5H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
                      实施例30
[0153]3-{[4-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基-亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：

[0154]合成：步骤1-3.1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

标题化合物是用与实施例4步骤5-7所述方法相同的方法来进行制备的，只是用哌嗪-1-甲酸叔-丁酯代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 346.1(M+H+)。
[0155]步骤4.1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(4-亚硝基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

将得自步骤4的产物(96mg，0.21mmol)的混悬液混悬于THF(4.0mL)和DMF(2.0mL)中。在室温下，向该混悬液中加入亚硝酸叔-丁酯(0.1mL，0.84mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌20分钟，其逐渐变成一种澄清的黄色溶液。将该溶液蒸发至干燥，得到一种橙色固体。ESI MS m/z 375.2(M+H+)。
[0156]步骤5：3-{[4-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基-亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：将步骤4中所得的橙色固体混悬于醋酸(2.5mL)和H2O(2.5mL)中。向该混悬液中加入锌粉(64mg，0.98mmol)并将该混合物在室温下搅拌20-30分钟。在此期间，该反应物变成混有一些被混悬的锌粉的澄清溶液。将其用硅藻土过滤以除去未进行反应的锌，用甲醇(5.0mL)对该反应烧瓶和硅藻土进行洗涤。向所合并的甲醇/醋酸/水溶液中加入醋酸钠(～1g)以将其pH调至5-6。向这种溶液中加入3-甲酰基利福霉素SV(104mg，0.13mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌3小时，然后将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到橙色固体形式的标题化合物(97mg，步骤4和5的收率为43％)。ESI MS m/z 1068.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.80(brs，1H)，13.45(s，1H)，13.22(s，1H)，13.05(s，1H)，12.14(s，1H)，9.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，6.62(dd，J＝11.6，14.4Hz，1H)，6.45(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(d，J＝12.8Hz，1H)，5.99(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.12(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，3.81(d，J＝9.6Hz，1H)，3.69(d，J＝4.8Hz，1H)，3.66-3.56(m，4H)，3.55(s，1H)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，3.39-3.28(m，4H)，3.06(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.86(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.25(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.82(s，3H)，1.77-1.71(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.42-1.36(m，1H)，1.06(d，J＝5.2Hz，2H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.72(d，J＝5.2Hz，2H)，0.64(d，J＝6.8HZ，3H)，-0.27(d，J＝6.8Hz，3H)。
                    实施例31
[0157](R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0158]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1151.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.22(brs，1H)，13.19(s，1H)，12.05(s，1H)，9.08(d，J＝10.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，6.59(dd，J＝11.6，15.2Hz，1H)，6.39(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(d，J＝12.4Hz，1H)，5.93(dd，J＝4.8，15.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝6.4，12.4Hz，1H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，3.88-3.68(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，3.49(d，J＝6.8Hz，1H)，3.21-3.09(m，4H)，3.05(s，3H)，3.05-3.01(m，1H)，2.71-2.52(m，10H)，2.42-2.38(m，1H)，2.24(s，3H)，2.22-2.04(与2Me重叠，m，4H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)，1.81(s，3H)，1.76-1.70(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.42-1.26(m，2H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.87(m，2H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.62(m，2H)，0.61(d，J＝7.2Hz，3H)，-0.29(d，J＝6.8Hz，3H)。
                     实施例32
[0159](S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基-亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0160]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1181.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.80(s，1H)，13.41(brs，1H)，13.22(s，1H)，13.00(s，1H)，12.09(s，1H)，9.10(d，J＝10.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，6.59(dd，J＝11.2，15.6Hz，1H)，6.40(d，J＝11.2Hz，1H)，6.21(d，J＝12.4Hz，1H)，5.95(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.10(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.93(d，J＝9.6Hz，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.76-3.48(m，～9H)，3.18-3.02(与Me重叠，m，4H)，3.05(s，3H)，2.65(s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.32-2.28(m，2H)，2.24(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，2.07(app s，6H)，1.81(s，3H)，1.70-1.50(m，4H)，1.38-1.32(m，1H)，1.11-1.06(m，1H)，1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.92(m，1H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71-0.64(m，2H)，0.59(d，J＝7.2Hz，3H)，-0.31(d，J＝7.2Hz，3H)。
                      实施例33
[0161](R/S)-3-[(4-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-甲基]-利福霉素SV：

[0162]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-{3-[(甲基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1179.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.84(s，1H)，13.42(brs，1H)，13.21(s，1H)，11.99(s，1H)，9.05(d，J＝10.4Hz，1H)，8.21(app s，2H)，6.53(dd，J＝11.2，15.6Hz，1H)，6.36(d，J＝11.2Hz，1H)，6.18(d，J＝12.8Hz，1H)，5.90(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.89(d，J＝10.8Hz，1H)，3.81-3.54(m，～8H)，3.52-3.49(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，3.00(s，3H)，3.00-2.96(m，1H)，2.62-2.40(m，～6H)，2.57(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，2.19-2.00(与2Me重叠，m，～4H)，2.04(s，3H)，2.02(s，3H)，1.88-1.70(与Me重叠，m，～3H)，1.76(s，3H)，1.36-1.23(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92-0.88(m，2H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.62-0.57(m，2H)，0.56(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.34(d，J＝7.2Hz，3H)。
                        实施例34
[0163](R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0164]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌啶-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1188.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(s，1H)，13.42(brs，1H)，13.21(s，1H)，11.98(两个单峰，1H)，9.05(两对双重峰，J＝10.4Hz，1H)，8.22-8.18(m，2H)，6.54(dd，J＝11.2，15.6Hz，1H)，6.36(d，J＝11.2Hz，1H)，6.18(d，J＝11.2Hz，1H)，5.90(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.28-4.18(m，3H)，3.78-3.06(m，～15H)，3.00(s，3H)，3.00-2.96(m，1H)，2.56(s，3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.19(s，3H)，2.19-1.70(与3Me重叠，m，～6H)，2.03(s，3H)，2.00(s，3H)，1.76(两个单峰，3H)，1.32-1.18(m，2H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92-0.88(m，2H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62-0.57(m，2H)，0.55(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
                     实施例35
[0165](S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV：

[0166]合成：在0℃下，向(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)(38mg，0.08mmol)在1N NaOH水溶液(0.5mL)中的溶液中加入羟基胺-O-磺酸(14mg，0.12mmol)在水(0.08mL)中的溶液。将该溶液在相同的温度下搅拌3小时。向其中加入醋酸(0.5mL)，然后向其中加入3-甲酰基利福霉素SV(5.0mg，0.007mmol)。在室温下搅拌30分钟，将该溶液在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到橙色固体形式的标题化合物(4.5mg，5％)。ESI MSm/z 1090.6(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(brs，1H)，13.38(brs，1H)，13.16(brs，1H)，12.62(s，1H)，12.06(s，1H)，8.99(d，J＝10.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，6.58(dd，J＝11.6，15.2Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)，6.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.98(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，5.84(app s，1H)，5.09(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.94(d，J＝10.8Hz，1H)，4.14(brs 1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.66(m，3H)，3.56(app s，1H)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.64(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.80(s，3H)，1.76-1.54(m，2H)，1.41-1.35(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71-0.66(m，2H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.28(d，J＝6.4Hz，3H)。
                       实施例36
[0167](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV：

[0168]合成：步骤1.(R/S)-N′-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-N′-(叔-丁氧基羰基)-肼甲酸叔-丁酯：

向进行着搅拌的1-苄基-吡咯烷-3-酮(500mg，2.9mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入肼甲酸叔-丁酯(380mg，2.9mmol)，然后向其中加入醋酸(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，然后向其中加入对-甲苯-4-磺酸单水合物(1.1g，6.0mmol)，然后加入NaBH3CN(200mg，3.18mmol)。当所说的肼都被消耗时，通过加入饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)将该反应熄灭。在真空下除去甲醇并将残余物在二氯甲烷和15％NaOH水溶液之间进行分配。分离出有机层并将水层用二氯甲烷萃取一次。将所合并的萃取物用Na2SO4干燥并将其浓缩，得到一种油状物，将其溶解于THF(15mL)中。向这种溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(932mg，4.35mmol)，将该混合物在室温下搅拌4小时并将其在65℃下加热2小时。将该反应混合物缩合并用硅胶闪柱色谱对其进行纯化(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一种油状产物(500mg，～40％)。
[0169]步骤2.(R/S)-N’-(吡咯烷-3-基)-N’-(叔-丁氧基羰基)-肼甲酸叔-丁酯：

将得自步骤1的油状化合物(500mg，1.7mmol)溶解于醋酸(10mL)中并向其中加入20％Pd(OH)2/C(200mg)。将该混合物在室温下在氢气囊(1atm)下搅拌18小时。将催化剂滤出并在真空下除去醋酸。将残余物在二氯甲烷和15％NaOH水溶液之间进行分配。将水层用二氯甲烷进行萃取，将所合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并将其浓缩，得到一种油状产物(250mg，65％)。
[0170]步骤4-6：(R/S)-1-环丙基-7-氟-8-(3-肼基-吡咯烷-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

标题化合物是用与实施例7步骤5-7所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-N′-(吡咯烷-3-基)-N’-(叔-丁氧基羰基)-肼甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESIMS m/z 361.1(M+H+)。
[0171]步骤7：3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-亚肼基甲基}-利福霉素SV：在0℃下，将得自步骤6的粗产物(三氟醋酸盐，95mg，～0.12mmol)溶解于MeOH(2.0mL)中。向其中加入NaOAc(54mg，0.66mmol)并将其搅拌5分钟。然后，在0℃下一次性向其中加入3-甲酰基利福霉素SV(87mg，0.12mmol)并将该反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。将该混合物在二氯甲烷和水之间进行分配，将分离出来的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在浓缩后，将该粗样品用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到橙色固体(90mg，70％)。ESI MS m/z1090.6(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(brs，1H)，13.38(brs，1H)，13.16(brs，1H)，12.62(s，1H)，12.06(s，1H)，8.99(d，J＝10.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，6.58(dd，J＝11.6，15.2Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)，6.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.98(dd，J＝5.2，14.OHz，1H)，5.84(app s，1H)，5.09(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.94(d，J＝10.8Hz，1H)，4.14(brs，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.66(m，3H)，3.56(app s，1H)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.64(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.80(s，3H)，1.76-1.54(m，2H)，1.41-1.35(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71-0.66(m，2H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.28(d，J＝6.4Hz，3H)。
                       实施例37
[0172](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-肼基甲基}-利福霉素SV：

[0173]合成：标题化合物是用与实施例36所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-苄基-吡咯烷-3-甲醛代替1-苄基-吡咯烷-3-酮。ESI MS m/z 1082.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1两种非对映异构体的混合物)13.78，13.72(两个单峰，1H)，13.36，13.22(两个单峰，1H)，13.11，13.04(两个单峰，1H)，12.69，12.68(两个单峰，1H)，12.02(s，1H)，9.02，8.99(两个双重峰，J＝10.4Hz，1H)，8.38，8.32(两个单峰，1H)，8.14，8.07(两个单峰，1 H)，6.56-5.99(m，1H)，6.41-6.36(m，1H)，6.17(d，J＝13.2Hz，1H)，5.92(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，5.78-5.62(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，3.82-3.24(m，～13H)，3.00，2.99(两个单峰，3H)，2.57，2.56(两个单峰，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.20(s，3H)，2.19-2.06(m，2H)，2.06，2.04(两个单峰，3H)，2.03，2.02(两个单峰，3H)，1.79-1.77(两个单峰，3H)，1.76-1.60(m，2H)，1.38-1.30(m，1H)，0.99-0.90(m，5H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H)，0.70-0.52(m，5H)，-0.34，-0.37(两个双重峰，J＝6.8Hz，3H)。
                       实施例38
[0174](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-(N-甲基-肼基)-甲基}-利福霉素SV：

[0175]步骤1-3.(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)：

标题化合物是用与实施例7步骤5-7所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z360.1(M+H+)。
[0176]步骤4-5.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-亚肼基甲基}-利福霉素SV：标题化合物是用与实施例33步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MSm/z 1082.3(M+H+)。
                        实施例39
[0177](R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV和(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0178]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用得自实施例17步骤4的差向异构体混合物代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。化合物2014：ESI MS m/z 1136.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(s，1H)，13.15(2s，1H)，13.18(s，1H)，13.10(2s，1H)，11.89(s，1H)，9.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.72(s，1H)，6.48(m，1H)，6.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.18(d，J＝12.5Hz，1H)，5.85(dd，J＝5.5，15.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.1，13.5Hz，1H)，4.87(d，J＝9.9Hz，1H)，3.72(d，J＝9.5Hz，1H)，3.58(d，J＝4.6Hz，1H)，3.53-3.20(m，4H)，2.98(s，3H)，2.95(m，1H)，2.72(s，3H)，2.32(m，2H)，2.20(m，2H)，2.16(s，3H)，2.07(m，2H)，2.03(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86(d，J＝7.0Hz，1H)，1.79(m，1H)，1.72(s，3H)，1.65(m，1H)，1.50(m，4H)，1.31(m，1H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，0.80(m，1H)，0.75(d，J＝7.0Hz，3H)，0.63(d，J＝5.7Hz，3H)，0.58(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.32(d，J＝6.9Hz，3H)；化合物2015：ESI MS m/z 1136.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.81(s，1H)，13.43(s，1H)，13.20(s，1H)，13.18(s，1H)，11.97(s，1H)，9.04(d，J＝10.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，6.52(dd，J＝10.8，15.8Hz，1H)，6.32(d，J＝11.8Hz，1H)，6.16(d，J＝13.5Hz，1H)，5.86(d，J＝14.9Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.87(d，J＝11.3Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.70(d，J＝9.4Hz，1H)，3.68-3.40(m，6H)，2.97(s，3H)，2.95(m，1H)，2.56(m，2H)，2.55(s，3H)，2.32(m，1H)，2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82(m，1H)，1.73(s，1H)，1.63(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)，0.80(d，J＝5.2Hz，3H)，0.64(m，1H)，0.55(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
                       实施例40
[0179]3-{[5-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：

[0180]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用1-环丙基-7-氟-8-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1092.4(M+H+)。
                        实施例41
[0181](R/S，R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0182]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S，R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-吡咯烷-3-基-哌啶-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESI MS m/z 1118.5(M+H+)，1150.3(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.94(s，1H)，9.20(m，1H)，8.35(d，J＝7.04Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.54(m，1H)，6.35(m，1H)，6.23(d，J＝12.52Hz，1H)，5.92(m，1H)，5.11(dd，J＝7.04，12.52Hz，1H)，4.95(d，J＝10.95Hz，1H)，3.77(t，J＝7.82Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.53(m，1H)，3.47(m，4H)，3.32(m，1H)，3.04(s，3H)，3.09-3.01(m，3H)，2.77(s，3H)，2.38(m，1H)，2.26(m，1H)，2.21(s，3H)，2.09(m，5H)，2.06(s，3H)，1.90(m，5H)，1.79(s，3H)，1.75-1.50(m，5H)，1.02(m，5H)，0.81(m，3H)，0.69(m，2H)0.64(m，3H)，-0.26(m，3H)。
                        实施例42
[0183](R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基亚氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0184]合成：标题化合物是用与实施例30步骤4-5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸盐)。ESIMS m/z 1138.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(1∶1两种非对映异构体的混合物)13.84(brs，1H)，13.46(brs，1H)，13.22(s，1H)，13.15(brs，1H)，12.05(s，1H)，9.08(d，J＝10.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.24(s，1H)，6.62-6.54(m，1H)，6.42-6.36(m，1H)，6.20(app d，J＝12.5Hz，1H)，5.96-5.88(m，1H)，5.08(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，4.92(d，J＝11.0Hz，1H)，4.04-3.60(m，6H)，3.47(s，3H)，3.24-3.05(m，3H)，3.03(s，3H)，2.80-2.64(m，2H)，2.61(s，3H)，2.60-1.48(与3Me重叠，m，13H)，2.22(s，3H)，2.05(两个单峰，3H)，1.78(s，3H)，1.30-1.04(m，3H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72-0.62(m，2H)，0.58(d，J＝7.0Hz，3H)，-0.32(d，J＝6.3Hz，3H)。
                      实施例43
[0185](S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：

[0186]合成：步骤1.(R)-1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

标题化合物是用与实施例7步骤5所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R)-3-羟基吡咯烷代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z：375.2(M+H+)。
[0187]步骤2.(S)-1-环丙基-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

在0℃下，在氮气气氛下，向得自步骤1的产物(180mg，0.48mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(118mg，0.72mmol)和三苯基膦(188mg，0.72mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加二偶氮二羧酸二异丙酯(0.15mL，0.72mmol)。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌一整夜。将所得的溶液用水稀释并将其用二氯甲烷trice。将所合并的有机层用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色固体形式的标题化合物(133mg，54％)。ESI MS m/z 520.1(M+H+)。
[0188]步骤3.(S)-8-(3-氨基氧基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

向得自步骤2的产物(70mg，0.13mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入单水合肼(0.13mL，2.70mmol)并将其在氮气气氛下在90℃下加热30分钟。将该反应混合物用二氯甲烷稀释。将沉淀滤出并用二氯甲烷对其进行洗涤。将所合并的滤液真空浓缩。将所得的油状物重新溶解于少量二氯甲烷中并滤出不溶的固体。再次将滤液真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(48mg，95％)，将其不进行纯化地用于下一步。ESI MS m/z 390.2(M+H+)。
[0189]步骤4.(S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亚氨基]-甲基}-利福霉素SV：向得自步骤3的产物(48mg，0.12mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(60mg，1.43mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将该混合物在60℃下加热1小时并将其冷却至室温。向该反应混合物加入醋酸(346mg，5.58mmol)，然后再向其中加入3-甲酰基利福霉素SV(24mg，0.033mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌1小时并将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用水、盐水进行洗涤并将其用硫酸钠干燥。将该溶液真空浓缩并将残余物用制备薄层色谱进行纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到橙色固体形式的标题化合物(5mg，4％)。ESIMS m/z 1037.8，1069.6(M+H+)，1091.6(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.16(brs，1H)，13.38(brs，1H)，12.56(s，1H)，11.88(brs，1H)，9.38(d，J＝10.2Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.54(s，1H)，6.84(dd，J＝11.7，14.1Hz，1H)，6.72(d，J＝11.0Hz，1H)，6.46(d，J＝12.5Hz，1H)，6.28(dd，J＝3.9，14.9Hz，1H)，5.38(dd，J＝6.3，12.5Hz，1H)，5.22(d，J＝11.4Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.94-3.76(m，3H)，3.34(s，3H)，3.34-3.30(与Me重叠，m，1H)，2.93(s，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.62-1.50(与4Me重叠，m，10H)，2.51(s，3H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，2.08(s，3H)，1.40-1.30(与Me重叠，m，1H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.12-0.94(与Me重叠，m，1H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)，0.01(d，J＝7.0Hz，3H)。
                     实施例44
[0190](R)-3-{4-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亚氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S：

[0191]合成：标题化合物是用与实施例43所述方法相同的方法来进行制备的，只是在步骤1中用(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和在步骤4中用3-(4-氧代-哌啶-1-基)-利福霉素S代替3-甲酰基利福霉素SV。在用制备薄层色谱进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)后，得到呈绿色固体形式的终产物。ESI MS m/z1136.4(M+H+)，1158.4(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.92(s，1H)，13.15(s，1H)，9.12(d，J＝10.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.59(s，1H)，7.03(dd，J＝11.0，16.4Hz，1H)，6.35(d，J＝11.0Hz，1H)，6.19(d，J＝12.5Hz，1H)，6.03(d，J＝12.5Hz，1H)，5.10(d，J＝9.4Hz，1H)，5.07(dd，J＝4.7，12.5Hz，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，4.02(d，J＝4.7Hz，1H)，3.91(d，J＝9.4Hz，1H)，3.72-3.56(m，4H)，3.50-3.36(m，4H)，3.09(s，3H)，3.07-3.01(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.64(s，3H)，2.56-2.50(m，1H)，2.43-2.30(m，2H)，2.26(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，2.13-2.06(与2Me重叠，m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74(s，3H)，1.69-1.64(m，1H)，1.59(app s，1H)，1.10-1.04(m，1H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95-0.84(与Me重叠，m，2H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72-0.62(与Me重叠，m，2H)，0.68(d，J＝7.0Hz，3H)，0.15(d，J＝7.0Hz，3H)。
                      实施例45
[0192](S)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S：

[0193]合成：向(S)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(25mg，0.053mmol)和3-甲酰基利福霉素SV(50mg，0.068mmol)在甲醇(1.0mL)和醋酸(0.16mL)中的溶液中加入醋酸钠(37mg，0.46mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。向其中加入NaBH3CN(8mg，0.12mmol)并将该混合物在室温下连续搅拌3小时。然后，将该反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。将分离出来的有机层用水洗涤，然后用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到橙色固体形式的标题化合物(40mg，71％)。ESI MS m/z 1069.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.30(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.24(s，1H)，9.13(d，J＝10.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.86(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，6.73(d，J＝10.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(dd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，5.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.40-4.18(m，～7H)，4.02-3.96(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.33(s，3H)，3.03(s，3H)，3.02-2.96(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40-2.00(与3Me重叠，m，3H)，2.36(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12-1.05(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
                       实施例46
[0194](R)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S：

[0195]合成：标题化合物是用与实施例45所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1069.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.30(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.24(s，1H)，9.13(d，J＝10.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.86(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，6.73(d，J＝10.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(dd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，5.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.40-4.18(m，～7H)，4.02-3.96(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.33(s，3H)，3.03(s，3H)，3.02-2.96(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40-2.00(与3Me重叠，m，3H)，2.36(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12-1.05(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
                      实施例47
[0196](S)-3-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲基]-利福霉素SV：

[0197]合成：标题化合物是用与实施例45所述方法相似的方法来进行制备的，只是用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1055.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，6.66(dd，J＝12.5，4.7Hz，1H)，6.28-6.12(m，3H)，4.64-3.80(m，6H)，3.76(d，J＝9.9Hz，1H)，3.36(d，J＝7.0Hz，1H)，3.08(d，J＝10.4Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.72-2.28(m，6H)，2.44-2.36(m，1H)，2.03(s，3H)，1.96-1.76(m，3H)，1.92(s，3H)，1.75(s，3H)，1.47-1.38(m，2H)，1.29(s，3H)，1.22-0.88(m，4H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.74(m，2H)，0.72-0.60(m，2H)，0.65(d，J＝6.3Hz，3H)，-0.30(d，J＝6.3Hz，3H)。
                      实施例48
[0198](R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-利福霉素SV：

[0199]合成：标题化合物是用与实施例45所述方法相似的方法来进行制备的，只是用(R/S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1055.2(M+H+)。
                      实施例49
[0200](R/S)-3-({[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-利福霉素SV：

[0201]合成：标题化合物是用与实施例45所述方法相同的方法来进行制备的，只是用(R/S)-3-甲基氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1069.2(M+H+)。
                  实施例50
[0202]3-[2-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸-8-基甲基]-利福霉素SV：

[0203]步骤1.4-甲氧基羰基亚甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

在室温下，向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(5g，25.1mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入(三苯基亚正膦基)醋酸甲酯(10.5g，31.4mmol)并将该混合物回流一整夜。将该反应混合物冷却至室温并用短硅胶柱垫对其进行过滤(20％乙酸乙酯的己烷溶液)。将滤液真空蒸发，得到一种白色固体(6.2g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.72(s，1H)，3.69(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，2.93(brt，J＝6.4Hz，2H)，2.28(brt，J＝6.0Hz，2H)，1.47(s，9H)。
[0204]步骤2.4-甲氧基羰基甲基-4-硝基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

在室温下，向4-甲氧基羰基亚甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(6.2g，24.3mmol)在硝基甲烷(225mL)中的溶液中加入四甲基胍(1.2mL，9.6mmol)并将该混合物回流一天。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯对其进行稀释和用2N Cl水溶液将其洗涤两次。将有机层用盐水洗涤并用无水MgSO4对其进行干燥。将该溶液真空蒸发并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到所需的产物(3.2g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(brs，2H)，3.70(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.59(s，2H)，1.65-1.62(m，4H)，1.44(s，9H)。
[0205]步骤3.3-氧代-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯：

向4-甲氧基羰基甲基-4-硝基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(1.0g，3.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入阮内Ni(1g)。将所得的混悬液在1atm下氢化一整夜。将该混合物用硅藻土过滤并将其真空蒸发。将残余物用闪柱色谱法进行纯化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到所需的内酰胺(694mg，86％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.54-3.48(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.23(s，2H)，2.26(s，2H)，1.62-1.59(m，4H)，1.45(s，9H)。
[0206]步骤4.2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯：

在0℃下，向3-氧代-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯(3g，11.8mmol)在THF(65mL)中的溶液中加入BH3·THF(1N THF溶液，35mL)并将其搅拌5分钟。将该反应混合物在回流下加热一整夜，然后将其冷却至0℃。将该混合物用甲醇(30mL)熄灭并将其真空蒸发。将残余物溶解于THF(50mL)中并向其中加入1N HCl水溶液(50mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃并用3N NaOH水溶液对其进行酸化。将水相用二氯甲烷萃取两次。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其减压蒸发，得到所需的胺(2.8g，100％)，将其不进行进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.48-3.35(m，4H)，3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.80(s，2H)，1.73(t，J＝6.8Hz，2H)，1.53-1.50(m，4H)，1.44(s，9H)。
[0207]步骤5.8-(8-叔-丁氧基羰基-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸-2-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯：

向2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯(150mg，0.6mmol)在乙腈(5.0mL)中的溶液中加入8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg，0.5mmol)和NaHCO3(300mg，3.6mmol)并将该混合物回流一整夜。将该反应混合物冷却至0℃，用0.5N HCl水溶液(5mL)将其淬熄并将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将所合并的有机层用无水MgSO4干燥并将其减压蒸发。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色固体形式的所需产物(150mg，47％)。ESI MS m/z 528(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝10.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，4.38(q，J＝7.6Hz，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.53-3.51(m，2H)，3.49-3.43(m，4H)，2.58(s，3H)，2.18-2.14(m，1H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.64-1.61(m，4H)，1.45(s，9H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96-0.91(m，2H)，0.62-0.58(m，2H)。
[0208]步骤6.1-环丙基-8-(2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸-2-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸：

向8-(8-叔-丁氧基羰基-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸-2-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg，0.2mmol)在乙醇(6.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(84mg，2mmol)并将其回流1小时。将该反应混合物冷却至0℃并用0.5N HCl水溶液(15mL)将其熄灭。将该溶液用水稀释并将其用二氯甲烷萃取trice。将所合并的有机层用无水MgSO4干燥并将其减压蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(2.0mL)中并向其中加入三氟醋酸(2.0mL)。将该混合物搅拌1小时并将其减压蒸发。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝140∶20∶0.3)，得到黄色固体形式的所需产物(80mg，78％)。ESI MS m/z 528(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.95(d，J＝10.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.57(brs，2H)，3.12(m，4H)，2.53(s，3H)，2.12(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，0.92(brd，J＝7.2Hz，2H)，0.56(brd，J＝4.4Hz，2H)。
[0209]步骤7.3-[2-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，8-二氮杂-螺环[4.5]癸-8-基甲基]-利福霉素SV：向得自步骤6的产物(25mg，0.05mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液中加入3-甲酰基-利福霉素SV(36mg，0.05mmol)、NaOAc(41mg，0.5mmol)和醋酸(0.02mL，0.3mmol)并将其搅拌一小时，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)并将其在室温下搅拌两天。将该反应混合物用20％异丙醇的二氯甲烷溶液稀释和用水对其进行洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并将其减压蒸发。将残余物用制备薄层色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝100∶10∶0.3)，得到呈褐黄色固体形式的所需产物(10mg，18％)。ESI MS m/z 1109(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.9(brs，1H)，9.06(d，J＝10.8Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.98(s，1H)，8.20(s，1H)，6.49-6.17(m，3H)，5.12-4.94(m，3H)，3.92-3.41(m，14H)，3.03(s，3H)，2.64(s，3H)，2.41(m，2H)，2.19-1.83(m，9H)，2.13(s，3H)，2.07(s，3H)，2.05(s，3H)，1.78(s，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89-0.85(m，2H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，0.14(d，J＝14.4Hz，2H)，-0.27(d，J＝6.8Hz，3H)。
                   所引用的参考资料
下面文件的内容各自在这里都被引入作为参考。
                      专利文件
US专利5,786,350。
国际专利申请WO 03/045319 A2
国际专利申请WO 94/280002
                     其它公开物
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