恢复正常呼吸节律的基于S－亚硝基硫醇的复方药品.pdf

本发明涉及治疗缺乏正常呼吸控制的方法，其包括治疗与睡眠、肥胖、一些药物和其它医学状况相关的呼吸暂停和通气不足。在一方面，本发明涉及通过给予包含两种或者多种化合物的结合的组合物，治疗异常呼吸控制，其中至少一种化合物治疗正常呼吸的缺乏。在一方面，化合物是S－亚硝基化剂。

权利要求书
1.  稳定呼吸节律的治疗性组合物，所述治疗性组合物包括：
a.包含S-亚硝基硫醇第一化合物的第一组分；和
b.包含不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物的第二组分，其中所述第二化合物具有稳定呼吸节律的活性。

2.  稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括向哺乳动物给予权利要求1所述的治疗性组合物。

3.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有稳定呼吸节律能力的化合物。

4.  根据权利要求3的方法，其中所述第二化合物选自碳酸酐酶抑制剂、呼吸刺激剂、麻醉品拮抗剂或激素。

5.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有提高上呼吸道开放性的活性的化合物。

6.  根据权利要求5的方法，其中所述第二化合物选自5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、四环类抗抑郁药、作用于多巴胺的药物或作用于去甲肾上腺素的药物。

7.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有促进苏醒的活性的化合物。

8.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有减少癫痫的活性的化合物。

9.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有通过减少炎症而提高上呼吸道开放性的活性的化合物。

10.  根据权利要求9的方法，其中所述第二化合物选自抗组胺剂、白三烯拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、类固醇或COX-2抑制剂。

11.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有降低呼吸动力的活性的化合物。

12.  根据权利要求11的方法，其中所述第二化合物选自阿片止痛剂、镇静性催眠药或普通麻醉剂。

13.  根据权利要求1的治疗性组合物，其中所述第二化合物是具有提高肺功能的活性的化合物。

14.  根据权利要求13的方法，其中所述第二化合物选自类固醇、支气管扩张剂或抗胆碱药。

15.  根据权利要求1的组合物，进一步包括第三化合物，其中所述第三化合物是S-亚硝基硫醇化合物。

16.  根据权利要求1的组合物，进一步包括第三化合物，其中所述第三化合物不是S-亚硝基硫醇化合物。

17.  稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括向哺乳动物给予权利要求8或9之一所述的治疗性组合物。

18.  稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括向哺乳动物给予权利要求1所述的治疗性组合物，所述方法进一步包括用通气辅助装置治疗所述哺乳动物。

19.  根据权利要求18的方法，其中所述通气辅助装置选自机械通气机、CPAP装置或BiPAP装置。

20.  药物组合物，其包括权利要求1所述的治疗性组合物和药学上可接受的载体。

21.  稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括向哺乳动物给予权利要求13所述的治疗性组合物。

22.  根据权利要求21的方法，其中所述给予的途径选自胃肠外、口服或口腔含化。

23.  根据权利要求22的方法，其中所述胃肠外给予途径选自经皮的、静脉内的、肌肉的或皮内的。

24.  根据权利要求22的方法，其中所述组合物通过至少两种给予途径被给予。

25.  在个体孤束核内的脑干呼吸控制中枢的水平提高每分通气量(VE)的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗性组合物的步骤，所述治疗性组合物包括：
a.包含S-亚硝基硫醇第一化合物的第一组分；和
b.包含不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物的第二组分，其中所述第二化合物具有在孤束核内的脑干呼吸控制中枢的水平提高每分通气量(VE)的活性。

说明书恢复正常呼吸节律的基于S-亚硝基硫醇的复方药品
发明背景
[0001]正常的呼吸控制是复杂的过程，其涉及到身体对化学刺激比如血液、组织和脑中的二氧化碳、pH和氧水平的判读(interpretation)和响应。呼吸控制也受觉醒状态的影响(即，患者是否是醒着的还是睡着的)。在脑髓内存在判读影响呼吸的各种信号以及给执行呼吸工作的肌肉发出命令的呼吸控制中心。重要的肌肉群位于腹、膈、咽和胸。然后，位于中枢和末梢的感受器向脑的中枢呼吸控制区域提供输入信号，该中枢呼吸控制区域能够对变化的氧需求作出反应。
[0002]正常的呼吸节律主要由身体对二氧化碳(CO2)水平变化的快速响应来维持。增高的CO2水平对身体发出信号以便增加呼吸频率和深度来产生较高的氧水平和随后较低的CO2水平。相反，低CO2水平由于对呼吸的刺激缺乏而可能导致呼吸暂停(不呼吸)阶段。这是当人换气过度时所发生的情况。
[0003]除了脑的作用外，呼吸控制还是来自外周化学感受器和中枢化学感受器的反馈的结果——尽管各自的确切作用未知。
[0004]存在许多种以正常呼吸节律的丧失为该疾病的原发特征或者继发特征的疾病。呼吸节律控制的原发丧失的例子是：呼吸暂停(中枢性的、混合性的和阻塞性的，其中呼吸反复停止10到60秒)和先天性中枢通气不足综合症。呼吸节律的继发丧失可能是起因于慢性心肺疾病(如，心力衰竭、慢性支气管炎、肺气肿和临近呼吸衰竭)、过量的体重(如，肥胖-通气不足综合症)、一些药物(如，麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、安眠药、酒精、麻醉性镇痛药)和/或影响神经系统的因素(如，中风、肿瘤、外伤、辐射损伤、ALS)。在慢性阻塞性肺疾病中——其中身体暴露于长期的低水平氧中，身体通过肾脏介导的碳酸氢盐的保留适应于较低的pH，所述碳酸氢盐的保留具有部分中和CO2/pH呼吸刺激的作用。因此，患者必须依赖更低敏的基于氧的系统(oxygen-based system)。
[0005]特别地，在睡眠期间，正常呼吸节律的丧失是普遍状况。睡眠呼吸暂停以频繁的无呼吸期或部分呼吸期为特征。促成这些呼吸暂停的关键因素包括：CO2感受器灵敏度降低、低氧性通气反应灵敏度降低(如对低氧水平的反应降低)和“觉醒”的丧失。总的来说，正常呼吸节律被扰乱，导致低氧(和相关的氧化应激)和最终严重的心血管后果(高血压、中风、心脏病发作)。打鼾具有一些与睡眠呼吸暂停结合的特征。上呼吸道肌肉丧失了它们的张力(tone)，导致与打鼾相关的声音，但也导致可能引起低氧的不足气流。
[0006]对于许多呼吸控制异常的可靠治疗是机械通气或者气道正压通气装置(例如持续气道正压通气装置(CPAP装置)、双相气道正压通气装置(BiPAP装置))。提出了几种药剂作为干涉，以在睡眠相关的呼吸异常中控制呼吸。De Backer提供了综述，并描述了黄体酮(Progestin)、阿米三嗪(Almitrine)和乙酰唑胺(Acetazolmide)(DeBacker WA.1995 Eur.Respir.J.8：1372-1383)。Hudgel和Thanakitcharu也提供了对睡眠异常呼吸的药理治疗的综述并且描述了甲羟孕酮、甲状腺替代、乙酰唑胺、茶碱、三环抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂和可乐定以及其它药物(Hudgel DW和Thanakitcharu S.1998 Am J Respir Crit Care Med 158：691-699)。在2005年，Qureshi和Lee-Chiong提供了对治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的各种医疗选择——包括多种药物治疗——综述。所述药物中的一些包括苯并二氧类、麻醉药、乙酰唑胺、抗抑郁药和作为激动剂、再摄取抑制剂或者拮抗剂影响5-羟色胺的药物(Qureshi A和Lee-Chiong，JR，TL Sem.Resp Crit CareMed 2005；26：96-108)。
[0007]特别地，DeBacker注意到，低剂量的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺似乎发挥有益的作用，该作用与其传统的作为呼吸刺激机制的降低pH作用不相关。在对中枢性呼吸暂停患者的小型的、未控制的临床研究中，发现低剂量的乙酰唑胺降低呼吸暂停的发作，从治疗前的25.5到治疗一个月后的6.8(73％)。在患有显著阻塞性睡眠呼吸暂停的患者中观察到更小的减少(大约25％)。
[0008]最近，Carley和Radulovacki描述了应用5-羟色胺激动剂/拮抗剂的联合来增强喉部的运动张力(motor tone)，该运动张力在阻塞性睡眠呼吸暂停中丧失(Carley和Radulovacki，1999，Am.J.Respir.Crit.Care Med.160：1824-1829)。这种概念目前处于商业开发中，由Organon和Cypress Bioscience组成的合伙企业以及独立团体BTG，plc进行(参见，例如美国专利申请公开号20060039866、20060039867、20060122127)。
[0009]通过表明：通过增加每分通气量，S-亚硝基硫醇信号通路可以被用于对呼吸施加控制，Gaston和Gozal提出了基本上不同的方法(国际专利申请公布WO03/015605，其全部在此被引入作为参考)。他们第一次说明，中枢调节的低氧性通气反应系统在某些S-亚硝基硫醇化合物的控制下。Gaston和Gozal说明了，能够诱导身体对低氧水平触发的典型反应以及其它反应的一组化合物增加了呼吸频率和深度。
[0010]哺乳动物呼吸和根据可获得的氧的量以及身体的需求而改进呼吸的能力对于生存是必需的。存在许多以由于原发或者继发原因丧失呼吸节律为特征的疾病。在美国，对于几种最频发的疾病而受折磨的个体的估计包括，睡眠性呼吸暂停：15-20百万；肥胖-通气不足综合症：5-10百万；慢性心脏病：5百万；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)/慢性支气管炎：10百万；药物诱导的通气不足：2-5百万；以及机械通气撤离：0.5百万。
[0011]呼吸控制是复杂的过程。它涉及呼吸动力(respiratory drive)和气流通过其中的管道的直径。例如，假设动物正通过稻草(麦秆，straw)呼吸。如果所述稻草是干燥的并且壁是硬的，空气将在吸入(负压力)和呼出(正压力)过程中顺利地流动。但是，如果所述稻草变湿，在吸入过程中，其壁坍塌，动物将不能吸入任何空气。这种“湿稻草”例子是对在受睡眠呼吸暂停折磨的患者中所发生的情况的部分描述。当睡眠呼吸暂停患者睡眠时，呼吸驱动力减小并且气道内肌肉张力降低以及在吸气时气道坍塌，导致正常呼吸阻塞。当前对于睡眠呼吸暂停的治疗主要是使用气道正压通气(PAP)装置。对这些装置的依从性通常很差。能够被单独使用、或者作为气道正压通气装置的辅助使用而由此降低维持气道开放性所要求的压力的药品，对于提高对这些PAP装置的依从性或者提供替代的治疗方法将是重要的进步。
[0012]因此，在对CO2和/或氧变化的应答时能够恢复全部或者部分身体的正常呼吸控制系统的复方药品，在降低呼吸控制异常的发生率和严重性方面将是有益的。目前存在对于能够以最小的副作用向患者给予的此类产品的未满足的需要。本发明解决并满足该需要。
发明简述
[0013]本发明包括用于稳定呼吸节律的治疗性组合物，其包括含有S-亚硝基硫醇第一化合物的第一组分和含有不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物的第二组分，其中所述第二化合物具有稳定呼吸节律的活性。
[0014]在一方面，第二化合物选自碳酸酐酶抑制剂、5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、NADPH氧化酶抑制剂、白三烯拮抗剂、COX-2抑制剂和茶碱。在一种实施方式中，碳酸酐酶抑制剂选自乙酰唑胺和托吡酯(topiramate)。在另一种实施方式中，第二化合物是选自米氮平(mirtazipine)和司普替林(setiptiline)的四环抗抑郁药。
[0015]在另一种实施方式中，5-羟色胺激动剂选自米氮平(mirtazapene)、丁螺环酮(buspirone)和5-羟色胺再摄取抑制剂。在一种实施方式中，5-羟色胺拮抗剂是奥丹西隆(ondansetron)。
[0016]在另一种实施方式中，本发明包括NADPH氧化酶抑制剂，其选自乙酰香草酮、4-羟基-3′-甲氧基苯乙酮、N-香草基壬酰胺和星孢菌素(staurosporine)。
[0017]本发明包括稳定哺乳动物呼吸节律的方法，其包括向哺乳动物给予治疗性组合物，该组合物包括含有S-亚硝基硫醇第一化合物的第一组分和含有不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物的第二组分，其中所述第二化合物具有稳定呼吸节律的活性。
[0018]本发明包括进一步含有第三化合物的治疗性组合物，其中所述第三化合物是S-亚硝基硫醇化合物。本发明也包括进一步含有第三化合物的治疗性组合物，其中所述第三化合物不是S-亚硝基硫醇化合物。
[0019]本发明包括含有本文提出的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0020]本发明包括一种稳定哺乳动物呼吸节律的方法，其包括向哺乳动物给予文中所述的治疗性组合物。
[0021]本发明也包括一种稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括向哺乳动物给予权利要求1的治疗性组合物，所述方法进一步包括用通气辅助装置治疗所述哺乳动物。在一种实施方式中，所述通气辅助装置选自CPAP装置和BiPAP装置。
[0022]在本发明的方法中，给药途径选自胃肠外的、口服的和口含的。在一种实施方式中，胃肠外给药途径选自经皮的、静脉内的、肌肉内的和皮内的。在另一种实施方式中，通过至少两种给药途径给予组合物。
[0023]本发明包括在个体孤束核内的脑干呼吸控制中心的水平上增加每分通气量(VE)的方法，该方法包括以下步骤：向个体给予治疗性组合物，该组合物包括含有S-亚硝基硫醇第一化合物的第一组分和含有不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物的第二组分，其中第二化合物具有在孤束核内的脑干呼吸控制中心的水平上增加每分通气量(VE)的活性。

附图简述
[0024]为了说明本发明的目的，在附图中描述了本发明的一些实施方式。但是，本发明不限于在附图中所描述的实施方式的精确的排列和手段。
[0025]图1说明哺乳动物呼吸控制的复杂而相互联系的性质。
[0026]图2包括图2A-2C，说明影响呼吸控制的因素。图2A说明影响正常呼吸控制的因素。正常呼吸驱动可以在一系列状况下运行，而且二氧化碳和氧水平是主要驱动者并以相关的方式作用。图2B说明影响异常呼吸控制的因素。许多因素个别地或者联合地作用，降低了呼吸动力，导致呼吸停止或者不足的呼吸。最终结果是导致心血管、神经和/或代谢后果的低氧。图2C说明，对于异常呼吸控制进行有效的药物疗法所要考虑的因素。通过确定的途径或者通过改善上呼吸道的气流，药物对帮助恢复呼吸驱动是有用的。在本发明的一种实施方式中，最终结果是减少了异常的呼吸(如呼吸暂停、呼吸不足、通气不足)、低氧和相关的后果。
发明详述
[0027]本发明涉及通过结合低氧通气反应控制，经过给予S-亚硝基硫醇和提供优良活性的其它药物治疗睡眠呼吸暂停的联合方法或“多药(multi-drug)”方法。
[0028]本发明提供：包括两种或者多种化合物的组合的组合物可以在呼吸控制异常的治疗中通过在两种或者多种生理学途径上作用而提供增强的效果，其中一种所述途径受用于恢复呼吸节律的S-亚硝基硫醇治疗所影响。在本发明的另一个方面，包括两种或者多种化合物的组合的组合物可以在呼吸控制异常的治疗中通过在相同的生理学途径上作用而提供增强的效果。
[0029]不良的或者不足的呼吸动力导致通气不足，这进一步导致低氧。低氧的主要的初始临床表现是倦睡或者白日睡眠过多。因此，由于担心威胁生命的呼吸抑制和/或负面影响生活质量的白日睡眠过多，导致呼吸动力减小和所引起的低氧的药物有时被限制使用。呼吸动力不足引起的低氧的另一种后果是与更长期心血管和/或代谢后果相关的氧化应激。结合了恢复呼吸节律的化合物与帮助减少氧化应激的药物的组合产品能够提供重要的双重作用模式，以减轻低氧的短期和长期后果。
[0030]如本文所述，包括S-亚硝基硫醇化合物以抵消降低呼吸动力的药物的呼吸抑制作用的复合组合物(combination composition)可以通过帮助维持血液和组织中正常的氧水平，向患者提供益处。作为非限制性例子，向癌症患者给予麻醉性止痛药(narcotic analgesics)(例如，吗啡(morphine)、芬太奴(fentanyl)、羟考酮(oxycodone)、丁丙诺啡(buprenorphine))以减轻疼痛。由于担心呼吸抑制，通常限制其剂量。此外，这些药物带来的甚至部分呼吸抑制也产生低氧并导致可以使人衰弱以及严重降低生活质量的白日睡眠过多。通常的麻醉剂可能产生相似的对呼吸的抑制作用并延迟患者从手术室转移到外科恢复区域。因此，包括S-亚硝基硫醇化合物的复合组合物对于抵消麻醉剂的延迟作用以及对于恢复足够的呼吸驱动以使患者能够独立呼吸是有用的。
[0031]作为另一个非限制性的例子，导致通气不足和低氧的过量的体重可能降低呼吸动力。这种状况被称作肥胖-通气不足综合症。过量的体重也是与睡眠相关的呼吸异常的危险因素。因此，包括S-亚硝基硫醇化合物的复合组合物对于抵消肥胖的呼吸抑制作用是有用的。
[0032]本发明的复方组合物(combination composition)对于增加上呼吸道的肌肉张力、改善通气/灌注匹配(通气/血流比)以及改善促红细胞生成素的产生和其它方面也是有用的。
定义
[0033]如本文所用，每一个下面的术语都具有本部分中与其相关的意义。
[0034]冠词“一个(a)”和“一个(an)”在文中用于指一个或者多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。作为例子，“元素(anelement)”是指一种元素或者多于一种元素。
[0035]术语“大约(about)”将被本领域普通技术人员理解并在其被使用的上下文中一定程度上变化。
[0036]如本文所用，术语“呼吸暂停(apnea)”是指导致间歇性呼吸停止的正常呼吸缺乏。
[0037]“反义(antisense)”具体是指编码多肽的双链DNA分子的非编码链的核酸序列，或者指与非编码链基本上同源的序列。如本文所定义，反义序列是编码多肽的双链DNA分子序列的互补序列。反义序列不必仅对DNA分子的编码链的编码部分互补。反义序列可以互补于编码多肽的DNA分子编码链上指定的调节序列，该调节序列控制编码序列的表达。
[0038]“潮式呼吸(Cheyne-Stokes respiration)”是指以呼吸声音渐增方式为特征的具体呼吸方式，其导致呼吸暂停和/或呼吸不足。这种病况的特点是呼吸变得与血氧水平不协调。
[0039]如本文所用，“内源的(endogenous)”是指来自或者产生于生物体、细胞、组织或者系统内部的任何物质。
[0040]如本文所用，术语“外源的(exogenous)”是指引自或者产生于生物体、细胞、组织或者系统外的任何物质。
[0041]如本文所用，术语“表达(expression)”被定义为由其启动子驱动的特定核苷酸序列的转录和/或翻译。
[0042]如本文所用，术语“表达载体(expression vector)”是指包含编码至少部分能够被转录的基因产物的核酸序列的载体。在一些情况中，RNA分子然后被翻译成蛋白质、多肽或者肽。在其它情况中，例如，在反义分子、siRNA、核酶以及类似物的生成中，这些序列不被翻译。表达载体可以包含各种控制序列，其指在特定的宿主生物中有效地连接的编码序列的转录和可能的翻译所必需的核酸序列。除了控制转录和翻译的控制序列之外，载体和表达载体也可以包含起其它作用的核酸序列。
[0043]“呼吸不足(hypopnea)”在许多方面与呼吸暂停相似，然而，呼吸不完全停止而是部分地停止(即，小于正常呼吸的100％，但是大于正常呼吸的0％)。本文中呼吸不足指“部分呼吸暂停(partialapnea)”，并且可以再分成阻塞型、中枢型或者混合型。
[0044]“分离的核酸(isolated nucleic acid)”是指从其天然存在状态下的侧翼序列中分离的核酸节段或者片段，即，从与该片段通常毗邻的序列移除的DNA片段，即，与在天然存在的基因组中的片段毗邻的序列。该术语也应用于从天然伴随核酸的其它组分中基本上纯化的核酸，其它组分即RNA或者DNA或者蛋白质，其在细胞中与所述核酸天然伴随。因此，所述术语包括，例如，被整合到载体中、自发复制的质粒或者病毒中或者原核生物或真核生物的基因组DNA中的重组DNA，或者作为不依赖于其它序列的独立分子(即，作为由PCR或者限制性内切酶消化产生的cDNA、或基因组片段、或者cDNA片段)存在的重组DNA。其也包含这样的重组DNA，其是编码附加多肽序列的杂合基因的部分。
[0045]如本文所用，术语“调节(modulate)”是指生物学状态的任何变化，即增加、减少及类似变化。
[0046]如本文所用，术语“启动子/调节序列”是指与启动子/调节序列有效相连的基因产物的表达所需的核酸序列。在一些例子中，该序列可以是核心启动子序列，而在其它例子中，该序列也可以包括增强子序列和基因产物表达所需的其它调节元件。启动子/调节序列可以，例如，是以组织特异性方式表达基因产物的启动子/调节序列。
[0047]如本文所用，“治疗有效量(therapeuticallly effectiveamount)”是指足以向被给予该组合物的哺乳动物提供有益效果的治疗性组合物的量。
[0048]“S-亚硝基硫醇途径(S-Nitrosothiol pathway)”，当其在本文中使用时，是指当与血氧水平有关的信息通过S-亚硝基硫醇信号传导传递到脑时所发生的信号传导途径和信号传导机制。
描述
本发明组合物及其用途
[0049]本发明包括用于治疗异常的呼吸控制的组合物和方法。在一种实施方式中，本发明提供用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物。
[0050]在睡眠过程中，呼吸随睡眠阶段或者深度而变化。一些个体停止呼吸短暂间隔。当这种呼吸暂停事件变得更频繁并持续更长时间时，它们能够引起身体氧水平下降，氧水平下降可能干扰睡眠。患者也许不完全苏醒，而是从休息充足的深睡眠阶段醒来，并且因此次日感到疲劳。
[0051]存在两种主要的睡眠呼吸暂停的类型，其可能同时发生。最常见的是阻塞性睡眠呼吸暂停，在其期间，呼吸被大气道的暂时性阻塞——通常在咽喉深处——阻断。这经常发生，因为舌和喉部的肌肉松弛引起大气道关闭。胸和膈的肌肉继续作出呼吸尝试，但是阻塞阻挡了任何气流。在短暂间隔持续数秒到数分钟后，氧水平下降，引起呼吸尝试更加剧烈，这最终打开阻塞并使得气流恢复。这经常伴随大声的打鼾和身体的痉挛而发生，引起患者从深睡眠中醒来。几次呼吸后，氧水平恢复正常，患者回到睡眠状态，大气道的肌肉松弛和阻塞再次发生。于是，该循环在某一睡眠阶段反复重复。大多数患有阻塞性睡眠呼吸暂停的人都打鼾，表明他们的大气道在睡眠中已经部分地被阻塞，但不是所有打鼾的人都患有阻塞性睡眠呼吸暂停。
[0052]睡眠呼吸暂停的较不常见的形式是中枢性睡眠呼吸暂停，如此命名是因为呼吸的中枢控制异常。该控制中心位于脑中，并且它的功能可能被各种因素干扰。不存在气流的阻塞。患有睡眠呼吸停止的患者停止呼吸，因为脑突然不能向胸和膈的肌肉发出信号以保持呼吸。这些患者不通过打鼾和身体痉挛重新开始呼吸，但仅仅在不同间隔开始和停止呼吸。虽然其机制与阻塞性睡眠呼吸暂停不同，但睡眠仍然被阶段性氧下降干扰，并且患者遭受同样的白日症状。
[0053]一些患者也许遭受两种呼吸暂停原因的结合——被称作混合性睡眠呼吸暂停的疾病，也称作“复合睡眠呼吸暂停(complex sleepapnea)”。
[0054]睡眠呼吸暂停应该在这样的个体中被察觉到，该个体被注意到患有过度白日嗜睡和其它上面所述症状，尤其是如果已知他们打鼾和具有休息不足的睡眠。通常，这些患者已经表现出大声打鼾持续多年，更常见为男性，并且注意到白日嗜睡在数月期间已成为进行性问题。较不常见地，他们也许被尿床或者阳痿所烦扰。睡眠问题通常被酒精或者镇静药物加重。它们也更容易被患者的家人和朋友，尤其是同床者注意到。
[0055]本发明的化合物和方法应当被理解，适用于任何其它与S-亚硝基硫醇信号传导途径相关的呼吸控制。即，本发明提供：包括两种或者多种化合物结合的组合物可以在呼吸控制异常的治疗中通过作用于两种或者多种生理学途径而提供增强的效果，其中一种途径被用于恢复呼吸节律的S-亚硝基硫醇治疗影响。
[0056]在本发明的另一方面，包括两种或者多种化合物结合的组合物可以在呼吸控制异常的治疗中通过作用于相同的生理学途径而提供增强的效果。在本发明的一方面，组合物被用于治疗睡眠呼吸暂停。
[0057]根据本发明，用于与S-亚硝基硫醇化合物结合的第二化合物可以针对特定的性质或者活性而选择，如本文详细所述。在本发明的一方面，第三种、第四种或者其它的化合物类似地可以是非S-亚硝基硫醇化合物，其针对特定的性质或者活性而选择，如本文详细所述。下面是这些化合物的非限制性例子，但不应当以任何方式认为只有这些化合物在本发明中有用。本领域技术人员，当具备本公开内容时，将理解：如何鉴别与根据本发明的S-亚硝基硫醇化合物联合使用的第二种(第三种、第四种、第五种、等)化合物。
表1.与根据本发明的S-亚硝基硫醇化合物结合使用的化合物的例子
[0058]a.具有稳定呼吸节律的活性的化合物
i.碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺、托吡酯)
ii.呼吸刺激剂(例如，咖啡因、茶碱，多沙普伦(doxapram))
iii.麻醉品拮抗剂(例如，纳洛酮(naloxone))
iv.激素(例如，甲羟孕酮)
[0059]b.具有通过作用于5-羟色胺、多巴胺(dopamine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)或者GABA，提高上呼吸道开放性的活性的化合物
i.5-羟色胺药物(例如，5HT1A激动剂丁螺环酮、5-羟色胺再摄取抑制剂、5HT3受体拮抗剂如奥丹西隆)
ii.多巴胺和/或去甲肾上腺素药物(例如，ropinerole、米那普仑(milnacipran))
iii.四环类抗抑郁药(例如，米氮平、司普替林)
[0060]c.具有促进觉醒的活性的化合物
i.莫达非尼(Modafinil)、r-莫达非尼、安非他明(amphetamine)
[0061]d.具有减少癫痫发作的活性的化合物
i.唑尼沙胺(Zonisamide)
[0062]e.具有通过减少炎症而提高上呼吸道开放性的活性的化合物
i.抗组胺剂(例如，西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索那丁(fexofenadine))
ii.白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast))
iii.5-脂加氧酶抑制剂(例如，齐留通(zileuton))
iv.类固醇(例如，氟替卡松(fluticasone))
v.COX-2抑制剂
[0063]f.具有降低呼吸动力的活性的化合物，该活性为其主要治疗效果的副作用
i.阿片(Opoid)止痛剂(例如，吗啡、度冷丁(meperidine)、芬太奴、羟考酮(oxycodone)、丁丙诺啡(buprenorphine))
ii.镇静性催眠药(例如，劳拉西泮(lorazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon))
iii.普通麻醉药(例如，三氟溴氯乙烷(halothane)、安氟醚(enflurane)、戊硫代巴比妥(thiopental))
iv.乙醇
[0064]g.具有在疾病如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病中提高肺功能的活性的化合物
i.类固醇(例如，布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松复合剂)
ii.支气管扩张剂(Bronchodilators)(例如，舒喘宁(salbutamol)、沙美特罗)
iii.抗胆碱药(例如，噻托溴铵(tiotropium)、异丙托溴铵(ipatropium))
[0065]h.用于通过机械换气或者正压气道通气进行辅助呼吸的装置
i.机械通气机
ii.CPAP
iii.BiPAP
[0066]在制药工业中复方药物是相当普遍的，并且此类药物的制备和使用已经被本领域技术人员所了解。例如，Advair是类固醇化合物和扩张支气管的化合物的结合，并用于治疗哮喘。
[0067]根据本发明，包含两种或者多种化合物的组合包括，但不限于：S-亚硝基硫醇化合物+乙酰唑胺(和包括托吡酯在内的其它碳酸酐酶抑制剂)、S-亚硝基硫醇化合物+5-羟色胺激动剂药物(例如5HT1A激动剂丁螺环酮、5-羟色胺再摄取抑制剂)、S-亚硝基硫醇化合物+5-羟色胺拮抗剂药物(例如5HT3受体拮抗剂、如奥丹西隆)、S-亚硝基硫醇化合物+四环类抗抑郁剂(例如米氮平、司普替林)、S-亚硝基硫醇化合物+莫达非尼、S-亚硝基硫醇化合物+r-莫达非尼、S-亚硝基硫醇化合物+影响神经细胞对去甲肾上腺素和/或多巴胺的摄取的化合物(例如ropinerole、米那普仑)、S-亚硝基硫醇化合物+唑尼沙胺、S-亚硝基硫醇化合物+刺激脑活性和/或为阿片拮抗剂的药物(例如多沙普仑(doxapram)、纳洛酮(naloxone)、咖啡因)、S-亚硝基硫醇化合物+引起呼吸抑制的麻醉性止痛药(例如吗啡、度冷丁、芬太尼、羟考酮、丁丙诺啡)、S-亚硝基硫醇化合物+引起呼吸抑制的一般麻醉剂(三氟溴氯乙烷、安氟醚、戊硫代巴比妥)、S-亚硝基硫醇化合物+茶碱、S-亚硝基硫醇化合物+类固醇和/或通常用于治疗哮喘或者慢性阻塞性肺疾病的支气管扩张剂(例如布地奈德、氟替卡松、舒喘宁、福莫特罗、沙美特罗/氟替卡松复合剂、噻托溴铵、异丙托溴铵)、S-亚硝基硫醇+抗组胺剂(例如西替利嗪、氮卓斯汀、地氯雷他定、非索那丁)、S-亚硝基硫醇化合物+镇静剂/催眠剂(例如劳拉西泮、唑吡坦、扎来普隆)和与正压气道呼吸装置(包括CPAP和BiPAP)结合的S-亚硝基硫醇化合物。如本文提出的与S-亚硝基硫醇化合物联合使用的其它化合物在美国专利申请公开2006039866中予以描述，以其全部在此引入以作参考。
[0068]在本发明的一种实施方式中，两种或者多种化合物的结合——其中至少一种化合物通过S-亚硝基硫醇途径起作用——将提供叠加的或者协同的作用以恢复正常呼吸节律。在本发明的另一种实施方式中，两种或者多种化合物的结合——其中至少一种化合物通过S-亚硝基硫醇途径起作用——提供抵消另一种可能同时给予或者可能不同时给予的药物的呼吸抑制作用的效果。
[0069]S-亚硝基硫醇化合物或者“SNOs”已经被描述具有各种临床益处。其包括但不限于提高呼吸动力、增加上呼吸道肌肉张力、改进肺部的氧交换(“通气灌注匹配(ventilatory perfusion matching)”)、以及促进促红细胞生成素(EPO)——增加血红细胞产生的天然激素——的产生。增加的EPO产生在具有呼吸问题(以及伴随的低氧)和贫血的患者中可能特别有用。这些状况导致低氧水平和低数量的携带氧的细胞的“双重负作用”(例如早产呼吸暂停、肾透析患者)。
[0070]在本发明的一方面，本发明的化合物以该化合物被给予的形式可用。即，根据本发明的方法，被给予患者的化学结构和化学式的化合物是有效的化合物。在另一方面，本发明的化合物以除给予患者的结构或者化学式之外的形式是有效的。在本发明的这种方面，化合物必须首先被从该化合物被给予患者的形式改变、加入、分解、代谢或者以其它方式修饰。作为非限制性例子，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种这样的化合物。NAC作为前体药物被给予患者，其由机体代谢成S-亚硝基硫醇-N-乙酰半胱氨酸(SNOAC)。例如，SNOAC——代谢后的化合物，然后在调整患者呼吸方面是有效的。参见，例如，国际专利申请公开WO 03/015605，其全部在此引入以作参考。
[0071]在本发明的另一方面，S-亚硝基硫醇化合物是已知S-亚硝基硫醇化合物的类似物、衍生物或者修饰物。作为几个非限制性例子，本发明包括的S-亚硝基硫醇化合物包含N-乙酰半胱氨酸的类似物、N-乙酰半胱氨酸的衍生物、N-乙酰半胱氨酸的修饰物和N-乙酰半胱氨酸的代谢物。
[0072]当具备本文所述的公开内容时，技术人员将理解，S-亚硝基硫醇化合物的类似物和衍生物能够根据本文提出的发明进行制备和使用。技术人员将理解，根据本发明如何鉴别S-亚硝基硫醇化合物的待修饰的部分或多个部分，并且，进一步，如何作出所述修饰。此外，基于本文提出的详述，技术人员将了解怎样分析所述化合物以鉴别具有本发明化合物活性的类似物或者衍生物，所述活性即当与一种或者多种其它化合物结合使用时根据本发明控制呼吸的能力。
[0073]作为非限制性的例子，根据本发明的组合物包括与N-乙酰半胱氨酸结合的乙酰唑胺。在一种实施方式中，根据本发明的组合物包括与N-乙酰半胱氨酸结合的低剂量的乙酰唑胺(例如，250mg/天或者更少)。虽然不期望受任何特定理论限制，但乙酰唑胺与N-乙酰半胱氨酸的结合可以以优良的或者协同的方式作用以恢复正常呼吸节律。乙酰唑胺能够起恢复身体对CO2的敏感度的作用，而N-乙酰半胱氨酸能够起恢复呼吸中枢对低氧水平的敏感度的作用。
[0074]乙酰唑胺已经作为温和的利尿剂(即用于增加尿输出或者帮助治疗高山病)使用多年。乙酰唑胺也被认为通过基于二氧化碳的呼吸驱动途径起作用。它被提出通过降低血液pH起作用，但这也许不是其影响呼吸驱动的唯一途径。呼吸动力的降低可能由二氧化碳组分、氧气组分或者两种组分一起的不良功能引起。这些组分实际上是相互关连的，并且在一种组分上引起作用可能影响另一组分和整个呼吸驱动。
[0075]因此，在本发明的一种实施方式中，在CO2和O2驱动都减少的情况下比如睡眠呼吸暂停时，使用复合组合物以提供临床益处和/或对患者的治疗。即，在一种实施方式中，本发明提供治疗睡眠呼吸暂停的方法。
[0076]传统的想法以前是，治疗所需的乙酰唑胺剂量对于在大量患者中长期使用而言毒性太大。然而，较低剂量的乙酰唑胺，特别是与根据本发明的与一种或者多种其它组分联合，可以足以对呼吸驱动产生期望的效果。由于在较高剂量使用时普遍的副作用，而在低剂量时可以更有效的其它化合物包括但不限于茶碱。
[0077]根据本发明的复合组合物对于治疗任何以缺乏正常呼吸控制为特征的状况是有用的。作为非限制性的例子，所述状况包括，睡眠呼吸暂停(中枢性、混合性和阻塞性，包括但不限于心力衰竭、肾疾病和中风的共存状况)、睡眠异常的呼吸(尤其是伴有打鼾和激醒)、慢性支气管炎、COPD、哮喘、过敏和神经系统疾病(例如中风、肌萎缩性侧索硬化(ALS))。能够用本发明的方法和组合物治疗的其它状况包括，但不限于，打鼾、肥胖-通气不足综合症；早产呼吸暂停；起因于药物(例如麻醉性止痛药、镇静剂、酒精、安眠药、麻醉剂)的呼吸抑制；中枢先天性通气不足综合症；起因于中风、外伤、手术和/或辐射的通气不足，以及对于高海拔的环境适应。
[0078]根据本发明的复方组合物对于在协助治疗利用正压气道通气(PAP)装置可治疗的任何病况中也是有用的，如本文其它地方所描述。
[0079]作为非限制性例子，本发明也可以用于治疗和/或减轻高海拔症状，或者促进对高海拔的环境适应性。遗传多样性在人们怎样对低氧水平作出反应方面起重要作用。一些人通过增加呼吸频率和深度(低氧通气反应)迅速地作出反应，而一些其他人则较缓慢。存在一些这样的情况，其中快速适应的能力是重要的。例如，在高海拔(例如，在阿富汗12,000英尺)快速介入战斗情况的战士需要以最佳性能作战。对低氧缓慢的反应将导致过度疲劳和不良的工作效果。对于战士，这也许是威胁生命的。对于所述极端的高度，情况是非常明确的。在较低的高度如从纽约转移到丹佛(5,000ft)或者长途飞行引起的时差症(座舱压力6,000英尺)也可能具有适用性。
[0080]5-羟色胺激动剂或者再摄取抑制剂化合物(例如，米氮平(Mirtazapine))已经在动物中被证明有助于恢复上呼吸道张力以预防其塌陷。在本发明的一方面，使用SNO/5-羟色胺激动剂复方组合物，其中所述SNO被用于提高呼吸驱动，并且所述5-羟色胺激动剂提高上呼吸道张力以帮助空气流动并帮助预防阻塞。
[0081]在另一种实施方式中，本发明包括SNO与意图降低氧化应激的药物的组合。当身体停止呼吸并且氧水平下降时，存在一系列导致氧化应激的反应，该反应被认为是与睡眠呼吸暂停和其它病况相关的心血管并发症的直接原因。心血管并发症是死亡的主要原因。
[0082]在本发明的一方面，复方组合物包括N-乙酰半胱氨酸，其被用于通过与SNO产生无关的代谢途径减小氧化应激。即，本发明也包括这样的方法和复方组合物，其中N-乙酰半胱氨酸或者另外的含SNO的化合物与其它药物结合以减少氧化应激，所述其它药物为第二SNO或者非SNO化合物，比如，但不限于，乙酰唑胺，其中所述第二化合物起增加呼吸动力的作用。当具备本说明书所提出的公开内容时，本领域技术人员将了解在本发明的方法和组合物中有用的其它组合。
[0083]在另一方面，本发明包括包含SNO化合物和治疗和/或防止哺乳动物中氧化应激的化合物的复方组合物。在一种实施方式中，本发明包括通过给予本发明化合物治疗缺乏正常呼吸的患者的方法。
[0084]在睡眠呼吸暂停中重复充氧模式的频繁低氧/再充氧事件，在一种实施方式中，在选择的脑区域中——在另一种实施方式中包括在觉醒活跃(wake-active)的神经细胞中——诱发NADPH氧化酶和促炎基因表达。在一种实施方式中，缺乏功能性NADPH氧化酶和对NADPH氧化酶的药理抑制被确定为，为间歇性低氧导致的神经行为、氧化还原作用和促炎变化赋予抗性，从而加强了潜在目标以预防在具有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的人中的氧化发病。
[0085]美国专利申请公开20060154856(以其全部在此被引入以作参考)确认NADPH氧化酶为脑中间歇性低氧导致的损伤的重要来源。在另一实施方式中，在患有OSA的人中，NADPH氧化酶活化作用促成与该疾病相关的心血管发病率。因此，对于普遍的异常——睡眠呼吸暂停——的神经行为和心血管发病率，NADPH氧化酶途径是有价值的药理治疗靶。根据本发明的一方面，本发明提供用于治疗对象中睡眠呼吸暂停呼吸不足综合症导致的心血管发病、神经行为发病或其组合的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的含有NADPH氧化酶抑制剂和至少一种其它化合物的组合物。在一种实施方式中，所述至少一种其它化合物是S-亚硝基硫醇信号传导途径的抑制剂。NADPH氧化酶抑制剂包括，但不限于，乙酰香草酮，或者4-羟基-3`-甲氧基苯乙酮、N-香草基壬酰胺和星孢菌素。
[0086]在另一实施方式中，本发明包括SNO与意图减少炎症的药物的结合。例子包括白三烯受体拮抗剂(或者5-脂加氧酶抑制剂)、抗组胺剂或者抗炎药(例如，COX-2抑制剂或者类固醇)。在一方面，本发明包括使用所述结合组合物治疗缺乏正常呼吸的患者的方法。
[0087]伴有睡眠异常呼吸的患者具有引起炎症并降低他们有效地获得空气的能力的湍急气流。如本文其它地方所讨论，SNO化合物提高呼吸驱动并可以增大上呼吸道通道的直径。因此，根据本发明，包含SNO加抗炎化合物的复方组合物对于提供优良的治疗益处是有用的(Goldbart等，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.2005；172：364-370)。
[0088]作为非限制性的例子，利用本发明的组合物和方法，白三烯拮抗剂治疗，将降低由湍急的气流引起的炎症，调节遭受正常呼吸缺乏的患者的呼吸。这是因为扰乱的气流引起炎症，由于所述炎症减小气道通道的尺寸，炎症进一步限制了气流。根据本发明，包含抗炎药的复方组合物产品对于向患有各种形式睡眠异常呼吸的成人和儿科患者提供增加的益处是有用的。
[0089]在本发明的一方面，SNO前体药物(例如N-乙酰半胱氨酸)或者SNO与白三烯拮抗剂(或者5-脂加氧酶氧化酶抑制剂)结合的复方产品对于治疗异常的呼吸控制是有用的，而且同时将与所述呼吸异常相关的炎症降低到最小。
[0090]在本发明的另一方面，本发明包括包含三种或者多种化合物的复方组合物，用于治疗涉及缺乏正常呼吸控制的疾病或者异常。本发明也包括用于治疗哺乳动物的方法，其中所述方法使用包含三种或者多种化合物的复方组合物，用于治疗涉及缺乏正常呼吸控制的疾病或者异常。根据本发明的组合物可以包括一种或者多种SNO化合物。在另一实施方式中，根据本发明的组合物可以包括三种或者多种非SNO化合物。在本发明的复方组合物中有用的化合物在本文其它地方予以详细描述。
[0091]在本发明的另一方面，治疗缺乏正常呼吸的患者的方法包括给予本发明的化合物，如本文所述，并另外使用用于治疗缺乏正常呼吸的装置治疗所述患者。如本文其它地方详细描述，所述装置包括，但不限于，CPAP和BiPAP装置。
药物组合物
[0092]本发明也包括使用合适的蛋白质或肽和/或分离核酸的药物组合物以实践本发明的方法。本文提出的所述组合物和化合物的组合可以单独使用或者与其它化合物结合使用，以在治疗异常呼吸和在治疗睡眠相关的呼吸异常中产生附加的、补充的或者协同的效果。
[0093]在一种实施方式中，对于实践本发明有用的药物组合物可以以递送1ng/kg/天和100mg/kg/天之间的剂量被给予。在另一种实施方式中，对于实践本发明有用的药物组合物可以以递送1ng/kg/天和500mg/kg/天之间的剂量被给予。
[0094]有用的药学上可接受的载体，包括，但不限于，甘油、水、盐水、乙醇和其它药学上可接受的盐溶液，比如磷酸盐和有机酸盐。这些和其它药学上可接受的载体的例子在Remington’s PharmaceuticalSciences(1991，Mack Publication Co.，New Jersey)中予以描述。
[0095]药物组合物可以以灭菌可注射的水或油悬浮液或者溶液的形式被制备、包装或者销售。所述悬浮液或者溶液可以根据本领域已知知识配制，并且，除了有效成分外，还可以包括如本文所述的附加成分，如分散剂、润湿剂或者悬浮剂。所述灭菌可注射制剂例如可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂诸如水或者1，3-丁二醇制备。其它可接受稀释剂和溶剂包括，但不限于，林格溶液、等渗氯化钠溶液和不挥发油如合成的单酸甘油酯或甘油二酯。
[0096]在本发明方法中有用的药物组合物可以以适合经口的、直肠的、阴道的、胃肠外的、局部的、肺部的、鼻内的、口腔的、眼的或者其它给予途径的剂型被给予、制备、包装和/或销售。其它考虑的剂型包括突出的纳米微粒(projected nanoparticles)、脂质体制剂、含有有效成分的再密封红血球(resealed erythrocytes)、以及基于免疫学的剂型。
[0097]本发明的组合物可以通过很多途径给予，其包括，但不限于，经口的、直肠的、阴道的、胃肠外的、局部的、肺部的、鼻内的、口腔的或者眼的给予途径。给予途径(一种或者多种)对于本领域技术人员是容易明白的并将取决于任何数目的因素，所述因素包括待治疗疾病的类型和严重性、待治疗的动物或者人类患者的类型和年龄以及类似因素。
[0098]在本发明方法中有用的药物组合物可以以口服固体制剂、眼剂、栓剂、气雾剂、局部制剂或者其它类似制剂被系统地给予。除了化合物如硫酸肝素，或者其生物学等价物，所述药物组合物可以包含药学上可接受的载体和已知的增强和促进药物给予的其它成分。根据本发明的方法，其它可能的制剂，如纳米微粒、脂质体、再封的红细胞和基于免疫学的系统也可被用于给予化合物。
[0099]利用本文所述任何方法鉴别的化合物，以及所述化合物的组合，可以被配制和给予哺乳动物，用于治疗异常的呼吸控制。
[0100]所述药物组合物可以单独地由有效成分组成，其处于适合向对象给予的形式，或者所述药物组合物可以包括至少一种有效成分和一种或者多种药学上可接受的载体、一种或者多种附加成分或者它们的一些组合。有效成分可以以生理学上可接受的酯或者盐的形式存在于药物组合物中，比如与生理学上可接受的阳离子或者阴离子结合，如本领域所熟知。
[0101]药物局部给予的一个障碍是表皮的角质层。角质层是高度抵抗层，其包括蛋白质、胆固醇、鞘酯类、游离脂肪酸和各种其它脂质，并含有角质化细胞和活细胞。限制化合物穿过角质层的渗透率(通量)的一个因素是能够被负载或者施加到皮肤表面的有效物质的量。每单位面积皮肤上所施加的有效物质的量越大，皮肤表面和皮肤下层之间的浓度梯度越大，有效物质穿过皮肤的扩散力就越大。因此，当所有其它情形等同时，与具有较小浓度的制剂相比，包含较大浓度有效物质的制剂更可能导致有效物质渗透穿过皮肤，并且其量更多和恒定速率更大。
[0102]本文所描述的药物组合物制剂可以通过药理学领域中任何已知或者此后发展的方法制备。总的来说，所述制备方法包括的步骤有：使有效成分与载体或者一种或者多种其它辅助成分组合，然后，如果需要或者期望，使产品成型或者包装成期望的单剂量单位或者多剂量单位。
[0103]虽然本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合凭处方给予人类的药物组合物，但本领域技术人员将理解，所述组合物一般适合用于向各种动物给予。为了使所述组合物适合向各种动物给予而进行的对适合向人类给予的药物组合物的改良是很好理解的，并且动物药理学普通技术工作者能够仅仅运用普通的实验——如果有的话，设计和进行所述改良。本发明的药物组合物所给予的对象被考虑包括，但不限于，人类和其它灵长类，哺乳动物——其包括商业相关哺乳动物如牛、猪、马、羊、猫和狗。
[0104]在本发明方法中有用的药物组合物可以以适合经口的、直肠的、阴道的、胃肠外的、局部的、肺部的、鼻内的、口腔的、眼的、鞘内或者其它给予途径的剂型被制备、包装或销售。其它考虑的剂型包括突出的纳米微球、脂质体制剂、含有活性成分的再封红血球，以及免疫学基础的制剂。
[0105]本发明的药物组合物可以作为单个单位剂量或者作为众多单个单位剂量被大量制备、包装或者销售。如本文所用，“单位剂量(unitdose)”是包含预定量有效成分的药物组合物的个别量。有效成分的量通常等于给予对象的有效成分的剂量，或者该剂量的方便的分数诸如，例如该剂量的一半或者三分之一。
[0106]本发明药物组合物中的有效成分、药学上可接受的载体和任何附加成分的相对量将取决于治疗对象的身份、大小和状况，并进一步取决于该组合物被给予的途径而不同。作为例子，所述组合物可以包括0.1％到100％(w/w)的有效成分。
[0107]本发明药物组合物的控释或者缓释制剂可以利用传统工艺制造。适合用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体或者半液体制剂如擦剂、洗剂、水包油或者油包水乳剂，如霜、软膏或者贴剂，以及溶液或者悬液。可局部给予的制剂可以例如包括从大约1％到大约10％(w/w)的有效成分，尽管有效成分的浓度可以与该有效成分在该溶剂中的溶解度限度一样高。用于局部给药的制剂可以进一步包括一种或者多种本文所描述的附加成分。
[0108]可以使用渗透增强剂(渗透促进剂)。这些物质提高药物穿过皮肤的渗透速率。本领域典型的增强剂包括乙醇、单月桂酸甘油酯、PGML(聚单月桂酸乙二醇酯)、二甲基亚砜以及类似物。其它增强剂包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或者N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0109]用于本发明一些组合物的局部递送的一种可接受的载体可以包含脂质体。脂质体的组成和其用途是本领域已知的(例如，参见Constanza，美国专利6,323,219)。
[0110]要配制的活性化合物的来源一般取决于该化合物的具体形式。小的有机分子和肽基或者寡聚片段能够被化学合成和以适合药物用途的纯的形式提供。天然提取物的产品能够根据本领域已知的工艺被纯化。对于本领域普通技术人员，化合物的重组来源也是可获得的。
[0111]在可选的实施方式中，局部有效的药物组合物可以任选地与其它组分结合，所述其它组分如佐药、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、发泡剂、湿润剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂、防腐剂以及类似物。在另一种实施方式中，穿透或者渗透促进剂被包含在组合物中，相对于没有渗透促进剂的组合物，有效地改善了有效成分进入和穿过角质层的经皮渗透。各种渗透促进剂，包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或者N-甲基-2-吡咯烷酮，是本领域技术人员已知的。在另一方面，组合物可以进一步包括水溶助长剂，其起增加角质层结构的无序的作用，并因此使得穿过角质层的输送增加。各种水溶助长剂如异丙醇、丙二醇或者二甲苯磺酸钠是本领域技术人员已知的。
[0112]局部有效的药物组合物应当以影响期望变化的有效量应用。如本文所用，“有效量”指足以覆盖期望发生变化的皮肤表面区域的量。活性化合物应当以按该组合物的重量体积计从大约0.0001％到大约15％的量存在。更优选地，其应当以该组合物的从大约0.0005％到大约5％的量存在；最优选地，其应当以该组合物的从大约0.001％到大约1％的量存在。可以合成地或者天然地获得所述化合物。
[0113]可以在本发明的组合物中以从大约1到大约99％的浓度(w/v)，应用直接从生物来源制造的液体衍生物和天然提取物。天然提取物和蛋白酶抑制剂所占分数可以具有不同的优选范围，从该组合物的大约0.01％到大约20％，以及更优选地，从该组合物的大约1％到大约10％。当然，本发明活性药物的混合物可以被结合并在同一制剂中共同使用，或者在不同制剂的连续应用中使用。
[0114]本发明的组合物可以包括从该组合物总重量的大约0.005％到2.0％的防腐剂。防腐剂被用于在水凝胶的情况下防止腐败，原因在于反复的患者使用，这时其暴露于环境中的污染物，例如，暴露于空气或者患者的皮肤，包括与用于使用本发明组合物如治疗性凝胶或者乳霜的手指接触。根据本发明，有用的防腐剂的例子包括但不限于选自苄醇、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、咪唑啉基脲(imidurea)和其组合的那些防腐剂。特别优选的防腐剂是大约0.5％到2.0％苄醇与0.05％到0.5％的山梨酸的组合。
[0115]组合物优选地包括抗氧化剂和螯合剂，其抑制水凝胶制剂中本发明使用的化合物的降解。对于一些化合物，优选的抗氧化剂是BHT、BHA、α-生育酚和抗坏血酸，其按重量计在组合物总重量的大约0.01％至0.3％的优选范围内，以及更优选地BHT按重量计在组合物总重量的0.03％到0.1％的范围。优选地，螯合剂以按重量计组合物总重量的0.01％到0.5％的量存在。特别优选的螯合剂包括乙二胺四乙酸盐(例如，乙二胺四乙酸二钠)和柠檬酸，其按重量计在组合物的总重量的大约0.01％到0.20％的重量范围和更优选地在0.02％到0.10％的范围。螯合剂对于鳌合组合物中的金属离子是有用的，所述金属离子对制剂的保存期可能是有害的。BHT和乙二胺四乙酸二钠对于一些化合物分别是特别优选的抗氧化剂和螯合剂，因此其它合适的和等同的抗氧化剂和螯合剂可以被代替，如本领域普通技术人员所知。也可以使用控释制剂并且使用这种制剂的方法是本领域技术人员已知的。
[0116]在一些情况下，待使用的剂型可以被提供为缓慢或者受控制地释放其中的一种或者多种有效成分，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透性体系、多层包被、微粒、脂质体或微球或者其组合，以提供不同比例的期望释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂——包括在此所描述的那些——能够容易地被选择，用于本发明的药物组合物。因此，本发明包括适合用于口头给予的单一单位剂型，比如片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcap)和囊片(caplet)，其适合用于控制释放。
[0117]大多数控释药品具有共同的目的——改进药物疗法，使其优于由其非控制对应物所达到的疗效。理想地，在药物治疗中，优化设计的控释制剂的用途的特征为：采用最小量的药物物质在最短时间量内治愈或者控制病况。控释制剂的优点包括药物长期的活性、减少的给药频率和增加的患者依从性。此外，控释制剂能够被用于影响起效时间或者其它特征，比如药物血液水平，并因此可以影响副作用的发生。
[0118]大多数控释制剂被设计为最初释放快速产生期望治疗效果的药物量，并且逐渐地和持续地释放药物的其它量以在长期时间阶段内维持该水平的治疗效果。为了维持体内药物的这一恒定水平，该药物必须以这样的速率从剂型释放——替代被代谢和从体内排泄的药物量。
[0119]有效成分的控制释放可以被各种诱因刺激，例如，pH、温度、酶、水或者其它生理条件或者化合物。在本发明的上下文中，术语“控释组分(controlled-release component)”在此被定义为促进有效成分控制释放的一种或者多种化合物，其包括，但不限于，聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体或微球或者其组合。
[0120]可以利用传统方法制备液体悬浮液，以获得有效成分在水性载体或油性载体中的悬浮液。水性载体包括，例如，水和等渗盐水。油性载体包括，例如，杏仁油、油酯、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，分馏的植物油，和矿物油如液体石蜡。液体悬浮液可以进一步包括一种或者多种附加成分，其包括，但不限于，悬浮剂、分散剂或者湿润剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。油性悬浮液可以进一步包括增稠剂。已知的悬浮剂包括，但不限于，山梨醇糖浆、氢化可食用脂肪、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散剂或者湿润剂包括，但不限于，天然存在的磷脂如卵磷脂，烯化氧与脂肪酸、长链脂族醇、源自脂肪酸和己糖醇的部分酯或者源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(分别地例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。已知的乳化剂包括，但不限于，卵磷脂和阿拉伯树胶。已知的防腐剂包括，但不限于，甲基-对羟基苯甲酸酯、乙基-对羟基苯甲酸酯或正丙基-对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖和糖精。已知用于油性悬浮液的增稠剂包括，例如，蜂蜡、硬石蜡和十六烷醇。
[0121]有效成分在水或者油溶液中的液体溶液可以以与液体悬浮液基本相同的方式被制备，主要区别是有效成分是溶解于而不是悬浮于溶剂中。本发明的药物组合物的液体溶液可以包括关于液体悬浮液所描述的每种组分，理解为悬浮剂将不一定帮助有效成分在溶剂中溶解。水溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油溶剂包括，例如，杏仁油、油酯、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，分馏的植物油，和矿物油如液体石蜡。
[0122]本发明药物制剂的粉末和颗粒制剂可以利用已知方法制备。所述制剂可以直接给予对象，用于例如形成片剂、填充胶囊，或者通过向其添加水性或油性载体制备水性或油性悬浮液或者溶液。每种所述制剂可以进一步包括一种或者多种分散剂或湿润剂、悬浮剂和防腐剂。其它的赋形剂如填充剂和甜味剂、矫味剂或者着色剂，也可以被包括在这些制剂中。
[0123]本发明的药物组合物也可以以水包油乳液或者油包水乳液的形式被制备、包装或者销售。油相可以是植物油如橄榄油或者花生油，矿物油如液体石蜡，或者其组合。所述组合物可以进一步包括一种或者多种乳化剂，如天然存在的树胶如阿拉伯胶或者黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆磷脂或者卵磷脂磷脂，来自脂肪酸和己糖醇酐如失水山梨醇单油酸酯的结合的酯或者部分酯，以及所述部分酯与环氧乙烯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。这些乳液也可以包含附加成分，其包括，例如，甜味剂或者矫味剂。如本文所用，“油性”液体是这样的，其包括含碳的液体分子并显示比水低的极性特征。
[0124]适合经口给药的本发明药物组合物的制剂可以以分离的固体剂量单位被制备、包装或者销售，包括，但不限于，片剂、硬或软胶囊、扁囊剂、含片或者锭剂，每种包含预定量的有效成分。适合经口给药的其它制剂包括，但不限于，粉末或者颗粒制剂、水或油悬浮剂、水或油溶液、贴剂、凝胶、牙膏、漱口水、包衣剂、口腔冲洗剂或者乳液。术语口腔冲洗剂和漱口水在本文中可替换地使用。
[0125]本发明的药物组合物可以以适合于口服或者口腔含化给药的剂型被制备、包装或者销售。所述剂型可以包括，但不限于，凝胶、液体、悬浮剂、贴剂、牙膏、漱口水或口腔冲洗剂以及包衣剂。例如，本发明的口腔冲洗剂可以包括大约1.4％的本发明化合物、葡萄糖酸氯己定(0.12％)、乙醇(11.2％)、糖精钠(0.15％)、FD&C Blue No.1(0.001％)、薄荷油(0.5％)、甘油(10.0％)、吐温60(0.3％)和水，至100％。在另一种实施方式中，本发明的牙膏可以包括大约5.5％的本发明化合物、70％山梨醇水溶液(25.0％)、糖精钠(0.15％)、月桂基硫酸钠(1.75％)、卡波姆934(carbopol 934)——6％分散在(15％)绿薄荷油(1.0％)中、氢氧化钠50％水溶液(0.76％)、磷酸二钙二水合物(45％)和水至100％。本文所述制剂的实例不是穷尽的，并且应当理解本发明包含所述和其它本文未描述制剂的其它改变，而其为本领域技术人员所知。
[0126]包含有效成分的片剂可以，例如，通过压制或者成型所述有效成分被制造，任选地与一种或者多种附加成分一起。压制的片剂可以在合适的设备里通过压制自由流动形式如粉末或者颗粒制剂形式的有效成分被制造，任选地与一种或者多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂混合。成型的片剂可以通过在合适的设备里使有效成分、药学上可接受的载体和至少足以使混合物润湿的液体的混合物成型被制造。在片剂的制造中使用的药学上可接受的赋形剂包含，但不限于，惰性稀释剂、制粒和崩解剂、粘合剂和润滑剂。已知的分散剂包含，但不限于，马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。已知的表面活性剂包含，但不限于，月桂基硫酸钠。已知的稀释剂包括，但不限于，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的制粒和崩解剂包括，但不限于，玉米淀粉和褐藻酸。已知的粘合剂包括，但不限于，凝胶、阿拉伯胶、预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包含，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石。
[0127]片剂可以是无包衣的或者他们可以使用已知的方法被包衣以达到在受治疗者的胃肠道内延时的崩解，从而提供有效成分的持续的释放和吸收。作为例子，物质如单硬脂酸甘油酯或者双硬脂酸甘油酯可以用于包衣片剂。进一步作为例子，片剂可以使用在美国专利4,256,108、4,160,452和4,265,874中描述的方法被包衣，以形成渗透控制释放片剂。为了提供药学上雅致的和可口的制剂，片剂可以进一步包括甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或者这些的一些组合。
[0128]包含有效成分的硬胶囊可以使用生理学上可降解的组合物如明胶被制造。所述硬胶囊包含有效成分，并且可以进一步包含附加成分，包括例如惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土。包含有效成分的软明胶胶囊可以使用生理学上可降解的组分如明胶被制造。所述软胶囊包括有效成分，其可以与水或者油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0129]适合经口给予的本发明药物组合物的液体剂型可以以液体形式，或者以预期在使用前与水或另一合适的载体重新组合的干燥产品的形式被制备、包装和销售。
[0130]本发明的药物组合物可以以适合直肠给予的剂型被制备、包装或者销售。所述组合物可以是例如栓剂、保留灌肠法制剂和用于直肠或结肠冲洗的溶液的形式。
[0131]栓剂剂型可以通过使有效成分与非刺激性的药学上可接受的赋形剂结合被制造，该赋形剂在普通室温(即大约20℃)下是固体且其在对象的直肠温度(即在健康人体中大约37℃)下是液体。合适的药学上可接受的赋形剂包含，但不限于，可可油、聚乙二醇和各种甘油酯。栓剂剂型可以进一步包含各种附加成分，包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。
[0132]保留灌肠法制剂或者用于直肠或者结肠冲洗的溶液可以通过使有效成分与药学上可接受的液体载体结合被制造。如本领域所熟知，灌肠法制剂可以通过使用适合对象的直肠解剖学的递送工具给予，和可以被包装在适合对象的直肠解剖学的递送工具内。灌肠法制剂可以进一步包括各种附加成分，包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。
[0133]用化学组分浸渍或者包覆材料的方法是本领域已知的，其包括，但不限于沉积或者粘合化学组分到表面上的方法、在合成该材料过程中引入化学组分到材料(即，例如用生理学上可降解的材料)结构内的方法、和吸收水或油溶液或悬浮液到吸收材料内——伴随或者不伴随随后的干燥——的方法。
[0134]如本文所用，药物组合物的“胃肠外给药(parenteraladministration)”包括以对象的组织的物理破坏和通过该破坏而给予药物组合物到组织内为特征的任何给予途径。胃肠外给予因此包括，但不限于，通过注射组合物、通过外科切口应用组合物、通过组织穿透的非外科伤口应用组合物以及类似方法的药物组合物给予。特别地，胃肠外给予被考虑包括，但不限于，皮下注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射和肾透析灌注方法。
[0135]适合于胃肠外给药的药物组合物的制剂包括与药学上可接受的载体如灭菌水或者灭菌等渗盐水结合的有效成分。所述制剂可以以适合于快速给予或者持续给予的方式被制备、包装或者销售。可注射制剂可以以单位剂型被制备、包装或者销售，如在含有防腐剂的安瓿中或者多剂量容器中。用于胃肠外给药的制剂包含，但不限于，悬浮液、溶液、在油或水媒介中的乳液、糊剂和可植入的缓释或者生物可降解制剂。所述制剂可以进一步包括一种或者多种附加成分，其包括但不限于悬浮剂、稳定剂或者分散剂。在用于胃肠外给药的制剂的一种实施方式中，有效成分以干燥(即粉末或者颗粒)形式被提供，以与合适的介质(如灭菌无热原水)重新组合，然后胃肠外给予该重新组合的组合物。
[0136]药物组合物可以以灭菌可注射水或油悬浮液或者溶液形式被制备、包装或者销售。所述悬浮液或者溶液可以根据本领域已知方法配制，并且除有效成分之外还可以包括附加成分，如本文所述的分散剂、润湿剂或者悬浮剂。例如，所述灭菌可注射制剂可以使用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂如水或者1，3-丁二醇被制备。其它可接受的稀释剂和溶剂包括，但不限于，林格溶液、等渗氯化钠溶液和不挥发油如合成的单酸甘油酯或甘油二酯。其它有用的胃肠外可给予的制剂包括这些：其包括处于微晶形式、处于脂质体制剂、或者作为生物可降解聚合物体系的组分的有效成分。用于缓释或者植入的组合物可以包括药学上可接受的聚合的或者疏水的材料如乳液、离子交换树脂、少量可溶的聚合物或者少量可溶的盐。
[0137]本发明的药物组合物可以以适合口腔给予的制剂被制备、包装或者销售。所述制剂可以是，例如，以使用传统方法制造的片剂或者锭剂的形式，并且可以包括例如0.1％到20％(w/w)的有效成分，余量包括经口可溶解的或者可降解的组分，并且任选地包括一种或者多种本文所述的附加成分。可选地，适合于口腔给药的制剂可以包括含有有效成分的粉末或者烟雾化或者雾化的溶液或者悬浮液。所述粉末的、烟雾化的或者雾化的制剂，当分散时优选地具有在大约0.1到大约200纳米范围的平均粒径或者滴径(droplet size)，并且可以进一步包括一种或者多种本文所描述的附加成分。
[0138]如本文所用，“附加成分”包括，但不限于，下面的成分中的一种或者多种：赋形剂、表面活性剂、分散剂、惰性稀释剂、制粒和崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、生理学上可降解组分如明胶、水媒介和溶剂、油媒介和溶剂、悬浮剂、分散或润湿剂、乳化剂、缓和剂、缓冲剂、盐、增稠剂、填充剂、乳化剂、抗氧化剂、抗生素、抗真菌药、稳定剂以及药学上可接受的聚合的或者疏水的材料。可以被包括在本发明的药物组合物中的其它“附加成分”是本领域已知的，并且例如在Genaro编著的(1985，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA)中予以描述，其在此引入以作参考。
[0139]典型地，可以向动物——优选人类——给予的本发明的化合物的剂量将取决于任意数目的因素而变化，所述因素包括但不限于，动物的类型和待治疗的疾病状态的类型、动物的年龄和给予途径。
[0140]可以向动物给予所述化合物频繁如每日数次，或者可以较不频繁地给予，如一天一次，一星期一次，每两星期一次，一月一次，或者甚至更不频繁地，如每数月一次或者甚至每年一次或更少。给药的频率对于本领域技术人员是容易明白的，并将取决于任意数目的因素，如，但不限于，待治疗疾病的类型和严重性、动物的类型和年龄等。
实施例
[0141]现在参考下面的实施例对本发明予以描述。所述实施例仅仅为了说明的目的被提供，并且本发明不限于所述实施例，而是包括作为本文提供教导的结果而成为显而易见的所有变动。
实施例1：分析复方组合物的方法
[0142]评价在呼吸控制上起作用的药物的效果的已确立方法是形成封闭的体系，其中影响呼吸的关键因素能够被严格地控制和监控。例如，氧浓度、二氧化碳浓度和大气压的控制系统被建立。
[0143]对于基于动物的评价，允许多呼吸功能测量的整个身体或者仅仅鼻子的评价的系统是可获得的。也存在已确立的呼吸与过敏、炎症、COPD和麻醉性止痛剂的使用相结合的动物模型(例如，天竺鼠、狗、啮齿动物)。作为非限制性的例子，Lovelace Respiratory ResearchInstitute(Albuquerque，NM)在建立这些模型作为新药评价部分和环境暴露目的方面具有广泛的经验。
[0144]已经确立了相似的系统，用于人类实验。Hildebrandt等(Blood 2002；99：1552-1555)描述了用于在不同氧浓度和二氧化碳浓度条件下评价N-乙酰半胱氨酸的方案。此外，美国军方(Naval AerospaceMedical Research Command，Pensacola FL，US Army Research Institute ofEnvironmental Medicine，Natick，MA)已开发出包括整个身体和仅仅脸的暴露/监控系统的方法(Sausen等，Aviat Space Environ Med 2003；74：1190-7)。
[0145]最后，与机械通气设备连接的住院患者代表严密地评价药物对呼吸的影响的机会。氧和二氧化碳的水平能够在这样的环境中控制：其中基于一分钟又一分钟(minute-by-minute)测定呼吸参数。
[0146]除了上面描述的基于动物和人类的体系，存在新兴的领域，其中某些生物化学指标被用于指示低氧引起的慢性氧化应激。一个例子是使用多种异构前列腺素以指示氧化应激(Cracowski JL和Durand T.Fundam Clin Pharmacol 2006；20：417-27)。
[0147]本文引用的各个和每个专利、专利申请和出版物的公开内容以其全部在此引入以作参考。
[0148]尽管已经参考具体的实施方式公开了本发明，但明显的是其它实施方式和本发明的改变可以由本领域技术人员想到，而不偏离本发明真正的精神和范围。所附权利要求意欲被解释为包括所有这些实施方式和等同的改变。