制备基于聚乙烯醇聚乙二醇接枝聚合物的软胶囊壳的方法.pdf

公开了一种制备基于聚乙烯醇-聚醚接枝聚合物作为壳聚合物的无明胶软胶囊壳的方法。所述方法特征在于：加热包含至少45％重量的聚合物组分的水溶液，其中所述聚合物组分由聚乙烯醇-聚醚接枝聚合物组成或由聚乙烯醇-聚醚接枝聚合物与聚乙烯醇的混合物组成，前述百分比基于溶液的总重量，在最低70℃的温度下挤出该溶液，并通过冷却固结获得的薄膜。

权利要求书
1、  一种制备基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物作为壳聚合物的无明胶软胶囊壳的方法，其包括加热包含基于溶液的总重量为至少45％重量的聚合物组分的水溶液，其中所述聚合物组分由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物组成或由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的混合物组成，在至少70℃的温度下挤出该溶液，并通过冷却固结所得薄膜。

2、  根据权利要求1的方法，其中将其它辅料额外地加入到水溶液中。

3、  根据权利要求1或2的方法，其中聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的重量比为100∶1～30∶70。

4、  根据权利要求1～3任一项的方法，其中淀粉衍生物、纤维素衍生物或角叉菜胶用作其它辅料。

5、  根据权利要求1～4任一项的方法，其中增塑剂用作其它辅料。

6、  根据权利要求1～5任一项的方法，其中所述水溶液在挤出机中制备。

7、  根据权利要求1～6任一项的方法，其中将所述聚合物组分的水溶液挤出通过缝形模头。

8、  根据权利要求1～7任一项的方法，其中将在冷却后获得的薄膜在引入到包封单元之前用水、用水混溶性有机溶剂或用水与水混溶性有机溶剂的混合物进行润湿。

9、  根据权利要求1～8任一项的方法，其中所述挤出物通过冷却到比挤出温度低至少10℃的温度进行固结。

说明书制备基于聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物的软胶囊壳的方法
本发明涉及一种用于制备基于聚乙烯基酯-聚乙二醇接枝共聚物的软胶囊壳的改进方法。
软胶囊的特征在于，壳的制备和填充实际上在一步内同时进行。该软胶囊的壳通常主要由明胶组成，这就是为什么胶囊也经常被称作软明胶胶囊的原因。由于明胶自身是一种低柔韧性的易脆材料，因此必须对其进行适当增塑，即必须加入增塑剂。该增塑剂是低分子量的化合物，通常是液体，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇400。该胶囊经常还额外包含染料、遮光剂和防腐剂。
虽然经常使用明胶，但它具有许多缺点。明胶是来源于动物的材料，因此按犹太教食规不是清洁可食的。此外，由于优选使用来源于牛的明胶进行生产，因此经常有轻微的BSE残留危险。获得合适的明胶非常复杂且需要对生产过程进行严格的监管。尽管如此，由于动物来源存在一定的差异，不同批次之间的差别较大。明胶很容易受到微生物的侵染，因为它是微生物的良好营养培养基。因此在制备以及使用所述包装材料的过程中，必须采取适当的措施。通常必须使用防腐剂。
在制备明胶胶囊时绝对需要的增塑剂通常会从明胶壳迁移到填充物内并在那里引起改变。在储存过程中，胶囊壳会失去增塑剂而变脆，并且变得机械上不稳定。此外，软明胶胶囊壳具有较高的水含量，这同样具有增塑作用。所述含纯湿分的胶囊在存放时，水分会从胶囊壳蒸发，这也会使胶囊变脆。当包封非常具吸湿性的材料时，会发生同样的情况。特别吸湿的或水解敏感的物质则根本不能被包封。
明胶的溶解速率较慢。而为了快速释放活性成分，将希望在胃液或肠液中具有更高的溶解速率。
许多物质会与明胶发生相互作用，例如醛、多酚、还原糖、多电荷阳离子、电解质、阳离子或阴离子聚合物等，并且经常发生交联，从而使胶囊崩解或溶解非常缓慢，甚至完全不崩解或溶解。这些改变对于药品是非常不利的，因为损失了效力。许多药物还导致与明胶的相互作用。在某些情况下，在储存过程中会形成具有例如醛结构的药物降解产物，该产物导致明胶的交联。由于明胶同时带有酸性和碱性基团，因此显然容易与其他带电荷分子发生反应。
明胶可以被酶裂解。被酶或被释放酶的细菌污染可明显改变明胶的性质。
软明胶胶囊在温暖潮湿的条件下非常容易粘在一起。
薄膜包衣对软明胶胶囊的粘合极差。为此，经常需要首先涂覆特殊的打底衣，这不方便。
由于这些诸多缺点，目前不乏在软胶囊中完全或部分替代明胶的尝试。
例如US 6,340,473描述了基于改性淀粉和角叉菜胶的软胶囊。
例如，聚乙烯醇已被描述用于此目的。然而，聚乙烯醇的溶解速率慢，同样需要额外的增塑剂，这些增塑剂继而可能发生迁移并且如上所述可能改变填充物的性质，并且还可能由于内部结晶而变得极其脆。尤其是，如果环境湿度较低，在储存过程中柔韧性急剧下降。
DE-A22363853描述了使用乙酸乙烯酯在聚乙二醇上的部分水解共聚物来制备药用硬胶囊。其中没有提到使用该共聚物来生产软胶囊。
然而，硬胶囊所要满足的要求与软胶囊所要满足的要求有很大区别。硬胶囊需要大的强度，而柔韧性则是软胶囊优先要考虑的。制备方法也完全不同。在硬胶囊的情形下，首先是通过浸蘸法(dip process)制备壳的分开的两个部分，即帽和壳身，而在软胶囊的情形下，壳和填充物实际上是同时制备的。
在硬胶囊的情形下，在制备了帽和壳身后，将其松散地装配在一起，以使得制药厂能够将其再次以机械方式分成两部分，在其中引入粉末并闭合胶囊。对该加工的详细研究可以发现，所述的胶囊两部分在机械上必须非常稳定，因为填充机的运转非常迅速，形状的改变将会使整个过程停止。
在软胶囊的情形下，壳必须首先是绝对防漏的，以使得通常是液体的填充物不会泄漏，其次，壳必须非常柔韧，因为否则的话填充物将会从裂缝或微小裂纹泄漏。特别高的柔韧性是制备所必须的，因为聚合物薄膜被吸入到钻洞内，因此会大大变形和拉伸。软胶囊的制备是一个对技术要求很高的过程，这就是为什么聚合物的性质和机器必须精确地协调和校准的原因。
完全不同的制备硬和软明胶胶囊的方法描述在W.Fahrig和U.Hofer，Die Kapsel，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1983，第58-82页中。
申请WO 97/35537描述了一种用各种材料，主要是聚乙烯醇制备软胶囊的特殊方法。在包封前，对薄膜施以溶剂使其部分溶解，以使得可获得更佳的粘合。但是这仅仅对于相应地难以加工的薄膜是必须的。
DE 1094457和DE 1081229描述了通过水解乙烯基酯而制备聚乙烯醇在聚亚烷基二醇上的接枝共聚物的方法，及其在纺织品和化妆品中作为保护性胶体、水溶性包装薄膜、上浆剂和整理剂的用途。
WO 99/40156描述了各种分子量的聚乙二醇的组合，该组合物适于制备薄膜或软胶囊。然而，高分子量的聚乙二醇在水中仅能缓慢溶解并且是脆性的。尽管与非常低分子量的聚乙二醇的组合可以使其稍微更柔韧，但它们变得更粘。此外，由于分子量低，它们继而还会迁移到填充物内。
US-A 3,984,494描述了用于制备硬胶囊的聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物。
EP-A 1136070描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物组成的软胶囊。该胶囊壳通过首先将聚合物溶解在水中然后拉出成薄膜而制备。然而，以此方式获得的薄膜仍然留有改进它们的强度和加工性的空间。
本发明的目的是找到一种用于制备软胶囊壳的改进方法。
因此，我们已经发现了一种制备基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物的软胶囊壳的方法，其包括在至少70℃的温度下，挤出包含至少45％重量的聚合物组分的水溶液，所述聚合物组分由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物组成或由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的混合物组成，并通过冷却将挤出物固结成薄膜。
根据本发明制备的优选接枝共聚物可通过使
a)10～98％重量的至少一种C1-C24羧酸的乙烯基酯在
b)2～90％重量的至少一种含聚醚的化合物的存在下进行自由基聚合，并且随后水解酯基团获得。
特别优选制备的聚合物可通过使
a)50～97％重量的至少一种C1-C24羧酸的乙烯基酯在
b)3～50％重量的至少一种含聚醚的化合物的存在下进行自由基聚合而获得。
非常特别优选制备的聚合物可通过使
a)65～97％重量的至少一种C1-C24羧酸的乙烯基酯在
b)3～35％重量的至少一种含聚醚的化合物存在下进行自由基聚合并且乙酸乙烯酯优选用作乙烯基酯而制备。
聚醚的分子量低于500000(数均)，优选为300～100000，特别优选为500～50000，非常特别优选为1000～20000。
有利的是使用环氧乙烷的均聚物或环氧乙烷含量为40～99％重量的共聚物。因而，在将优选使用的环氧乙烷聚合物中，环氧乙烷单元的含量为40～100mol％。这些共聚物的合适的共单体是氧化丙烯、氧化丁烯和/或氧化异丁烯。合适的实例是环氧乙烷和氧化丙烯的共聚物、环氧乙烷和氧化丁烯的共聚物，以及环氧乙烷、氧化丙烯和至少一种氧化丁烯的共聚物。共聚物中环氧乙烷的含量优选为40～99mol％，氧化丙烯含量为1～60mol％和氧化丁烯在共聚物中的含量为1～30mol％。直链和支链的均聚物或共聚物均可用作含聚醚的化合物b)。
为了制备本发明所用的接枝聚合物，在聚合后将原始单体a)和如果合适的话，其他单体的酯基团通过水解、醇解或氨解进行裂解。该工艺步骤在下文中通常称为水解。水解以本身已知的方式通过加入碱，优选通过加入氢氧化钠或氢氧化钾在水和/或醇中的溶液进行。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液，甲醇钠和甲醇钾溶液。水解在10～80℃的温度，优选在20～60℃的温度下进行。水解程度取决于碱的使用量、水解温度、水解时间和溶液中的水含量。
聚乙烯基酯基团的水解程度为50～100％，优选为60～100％，特别优选为80～100％。
尤其可以借助于本发明方法制备接枝共聚物，该共聚物通过将15％重量的聚醚部分和85％重量的乙酸乙烯酯聚合而获得。聚醚组分的分子量在此情形下优选为6000道尔顿。水解程度优选为88-98％。
软胶囊壳可包含聚乙烯醇作为其他的聚合物组分。优选使用的聚乙烯醇的平均分子量Mw为1000～500000，优选为5000～100000，特别优选为10000～50000。聚乙烯基酯-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的重量比可为100∶0～30∶70，优选为100∶0～50∶50。
本发明方法通过首先制备接枝共聚物和如果合适的话，其他辅料的溶液，或首先制备接枝共聚物与聚乙烯醇的混合物和如果合适的话，其他辅料的溶液进行，其中溶液的固含量的选择应使得：接枝共聚物的含量或者接枝共聚物与聚乙烯醇的总含量基于水溶液的总重量至少为45％重量且至多75％重量，优选为50～70％重量。该溶液在挤出前使得其具有至少70℃且至多120℃的温度，优选75～100℃的温度。然后将热溶液卸出并在冷却后制得薄膜。
适于进行该方法的装置是常规的挤出机。还合适的是设计以为了加工热液体且包括泵或其他输送单元以迫使含聚合物的热液体在压力下通过合适的模头装置的任何其它装置。为此目的，可以使用能够无震动输送的所有常规的泵和输送单元。
本发明方法可优选借助于挤出机进行。原则上，本领域技术人员已知的常用类型的挤出机均适于本发明方法。这些通常包括外壳、驱动单元和由一个或多个带有传输或混合元件(螺杆)的旋转轴组成的增塑或混合单元。
沿着输送方向的螺杆，存在多个区段，这在本发明方法中包括进料区、混合区和计量区。如果希望的话，也可以提供脱挥发分区，在该区中脱挥发分可在大气压和/或真空下进行。真空脱挥发分可例如借助于填料螺杆和蒸汽喷射泵进行。
这些区段中的每一个继而可以包括一段或多段作为最小独立单元的筒(段)。
待挤出的溶液可在单螺杆挤出机、双螺杆挤出机或在多螺杆挤出机中制备，但优选在双螺杆挤出机中制备。两个或更多个螺杆可设计成相互啮合或紧密相互啮合地同步旋转或逆向旋转。挤出机优选设计成紧密相互啮合地同步旋转。单独的筒应当是可加热的。
螺杆可由通常在挤出中使用的所有元件构造。它们除了常用输送元件以外还可以包括捏合盘或反相输送元件以确保组分的最佳混合。在每种情形下合适的螺杆结构可由本领域技术人员通过简单测试确立。螺杆长度与螺杆直径的比例(LD比例)可为20∶1～40∶1，优选24∶1～36∶1。
用于根据本发明的挤出机基本上被分成下述区段：
第一区用作背部排气区，以使得它可以除去随粉末化聚合物组分带入的空气。在第二区中，聚合物组分通过合适的计量装置，例如重量计量进料器，计量进入到挤出机中。该区之后可接着是输送区，在输送区中如果希望的话聚合物组分可先进行加热。该输送区之后可接着是其中水和如果合适的话，其它液体组分经由活塞或齿轮泵计量加入的区。在随后的区中，存在各组分的强烈混合。这些区优选装有捏合盘以确保充分地彻底混合。所有区都是可加热的。通常选择夹套温度为90～120℃。挤出压力设置为0.05～0.2MPa。
如上所述，热聚合物溶液经由合适的模头卸出。卸料例如可以经由管形模头，或优选经由缝形模头进行。如果使用管形模头，出现的挤出物可随后通过使用刀或借助于辊进行成形。
用于制备薄膜的缝形模头是公知的。合适的缝最高处(slot heights)具有的缝直径为100～2000μm，优选为150～1000μm。
在离开缝形模头后，薄膜通过移动的输送带或辊进一步输送。在该过程中，挤出物通过冷却进行固结。这必须使挤出物的温度降低至少10℃以使薄膜获得固结。薄膜的冷却可通过输送带的适当冷却或要不然通过在薄膜上方经过的冷空气进行。也可以将这两种技术组合在一起。合适的薄膜厚度为100～2000μm，优选为150～1000μm。
根据本发明制备的且适于用作软胶囊壳的薄膜尤其具有下述性质：断裂伸长率：50～600％，在潮湿状态下
          25～300％，在干燥状态下(在53％相对湿度的平衡湿度下)
拉伸强度：2～30N/mm2，在潮湿状态下
          5～60N/mm2，在干燥状态下(在53％相对湿度的平衡湿度下)
除了聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物和如果合适的话，聚乙烯醇以外，其它的辅料也可以加入到用于制备软胶囊壳的溶液中。
因而，基于溶液的总重量，也可以将0.1～30％重量的增塑剂，例如甘油、1，2-丙二醇或分子量为250～600的聚乙二醇加入到溶液中。
为了获得对胃液的抗性，可以在壳内包含20～80％、优选30～70％的耐胃液的聚合物。
可以向聚合物中加入改善结构的辅料，以改性机械性能，例如柔韧性和强度。这些改善结构的辅料可以分成两大类。
A)分子量大于50000、优选大于100000的聚合物
B)导致聚合物或A)项所提到的物质的聚合物链交联的物质，优选醛、硼酸及其盐，
和如果合适的话，导致改善结构的辅料的聚合物链交联的物质，优选碱土金属离子、胺、单宁以及醛和硼酸盐。
可以使用的高分子量聚合物是选自下述各个种类的物质：
聚氨基酸，如明胶、玉米蛋白、大豆蛋白及其衍生物，
多糖，例如淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、半纤维素、半乳甘露糖、果胶、藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、吉兰糖(gellan)、葡聚糖、凝胶多糖、支链淀粉(pullulan)、甲壳质、及其衍生物，合成聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物。
这些高分子量聚合物与聚合物形成网络，从而增加软胶囊的强度。只要所用的浓度不是非常高，柔韧性通常不会被减弱。令人吃惊的是，不仅水溶性聚合物而且非水水溶性聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物均适于该目的。只要这些水不溶性聚合物的浓度低于50％，胶囊仍可以崩解。
优选的改善结构的辅料是角叉菜胶、改性淀粉如羟丙基淀粉或纤维素衍生物如羟丙基纤维素。
导致聚合物或添加的高分子量聚合物的聚合物链交联的物质以相似的方式作用。
除了提到的组分以外，对于根据本发明的软胶囊壳可以包含其它常规的组分。这些包括填料、脱模剂、助流剂、稳定剂和水溶性或水不溶性染料、调味剂和甜味剂。
染料的实例是铁氧化物、二氧化钛，其加入量约为0.001～10％重量，优选0.5～3％重量，三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，其目的是为了着色胶囊；遮光剂，如二碘化钛或滑石，其目的是为了降低透明度并节省染料。
当要掩盖令人不愉快的气味或味道以及当胶囊需要咀嚼时，调味剂和甜味剂是特别重要的。
通常不需要防腐剂。
填料的实例是无机填料，如镁、铝、硅、钛的氧化物或碳酸钙。填料的优选浓度范围基于所有组分的总重量为约1～50％重量，特别优选为2～30％重量。
润滑剂是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及硅酸镁、聚硅氧烷等。优选的浓度范围基于所有组分的总重量为约0.1～5％重量，特别优选约0.1～3％重量。
助流剂的实例是细颗粒或极细颗粒的硅石，如果合适的话，这些硅石经改性过。优选的浓度范围基于所有组分的总重量为0.05～3％重量，特别优选0.1～1％重量。
在壳中掺入活性成分代表一种特殊的情况。这对于将配伍禁忌的活性成分彼此分开是有利的。具有最小计量的活性成分于是应掺入到壳中。
根据本发明获得的软胶囊壳由10～100％、优选20～98％的聚合物，如果合适的话，0～80％、优选1～50％的改善结构的辅料和如果合适的话，0～30％、优选0.1～30％的其它常规组分组成。
经填充的软胶囊可通过本身已知用于制备软胶囊的方法进行制备，例如通过旋转冲模法、Accogel法、Norton法、滴落法或吹制法或Colton-Upjohn法制备。这些方法描述在W.Fahrig和U.Hofer，Die Kapsel，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1983中。
在封装单元中的加工之前，根据本发明获得的并适于作为软胶囊壳的薄膜如果希望的话，可用水或用水混溶性有机溶剂或用水与水混溶性有机溶剂的混合物进行润湿。合适的水混溶性溶剂是：甘油、1，2-丙二醇、分子量为250～600的聚乙二醇。在如下情况中这是特别明智的：当用于封装的薄膜柔软性和粘性不足并因而难以密封时。这些物质的表面应用软化了薄膜并改善了密封性。通过喷涂、辊涂、刷涂或刮刀涂覆可以进行应用。
所述胶囊和所述方法的特别优点是：用于制备薄膜的加工时间非常短(仅仅几分钟)且薄膜几乎不包含任何气泡。短的制备时间可以使薄膜制备速度与封装速度相适应。因而，薄膜的制备和封装在完全连续的过程中进行。这在通过由聚合物溶液使用薄膜浇铸方法是不可能的。在此情形下必须首先制备聚合物溶液，通过刮刀施用并干燥。
由于高粘度，本发明方法可以容易地并且各个基本上无需任何限制进一步调节水含量。因而可以调节非常高的固含量。相反，刮刀施用薄膜仅仅用低粘度溶液才可行。必须蒸发的水量越小，导致在本发明方法中的能量平衡就明显更有利。
密封同样可以以高速非常均匀地进行且可重现而且没有裂缝或孔，因而极少受损的胶囊被淘汰掉。此外，胶囊容易干燥，在干燥过程中保持它们的形状和柔韧性且储存稳定，因为它们不像例如淀粉那样，显示出倒退的现象。壳的溶解速率大于已知的胶囊，尤其是它们甚至在冷水介质中也会溶解。
典型的被包装材料优选是药品，如固体和液体活性成分，也有维生素、类胡萝卜素、矿物质、微量元素、食品增补剂、香料和甜味剂。该胶囊也可以用于化妆品活性成分(个人护理)，例如头发和皮肤用制剂、油、香水、浴用添加剂或蛋白质。个人护理领域中的其它应用和对于水溶性包装的其它应用在WO 99/40156中提到。
所述被包装材料的其它可能实例是清洁剂，如肥皂、洗涤剂、着色剂和漂白剂，农用化学品如肥料(或其组合)，农作物保护剂如除草剂、杀真菌剂或杀虫剂，以及种子。
通常而言，可以将待保护的内容物在它们进入到潮湿环境之前将它们进行包装。
具有本发明组成且根据本发明获得的软胶囊极其适合通过使用聚合物水溶液或聚合物悬浮体进行包衣。因此，耐受胃液并对表面的粘附力极强而且储存稳定的包衣可通过在水平转鼓式涂漆机中上将其喷涂在KollicoatMAE 30DP(USP的C型甲基丙烯酸共聚物)上而施用。
实施例
下述接枝共聚物可通过本发明方法加工：
通用制备方法：
在同时搅拌及温和的氮气流下，将含聚醚的化合物引入到聚合容器中并加热到80℃。在3小时内在同时搅拌下计量加入乙酸乙烯酯和其它单体。同时，同样在3小时内加入1.4g的过新戊酸叔丁酯在30g甲醇中的溶液。然后在80℃下继续搅拌2小时。冷却后，将聚合物溶解在450mL的甲醇中。为了进行水解，将50mL的10％强度的氢氧化钠的甲醇溶液在30℃下加入。40分钟后，通过加入750mL的1％强度的乙酸停止反应。通过蒸馏除去甲醇。
对1％的在N-甲基吡咯烷酮中的溶液测定K值。
  聚合  物  接枝基质  乙烯基酯K值  水解程度  [％]  1  PEG 15001  72g  乙酸乙烯酯，  410g47  ＞96  2  PEG 4000  72g  乙酸乙烯酯，  410g51  ＞96  3  PEG 6000，  72g  乙酸乙烯酯，  410g54  95  4  PEG 6000，  乙酸乙烯酯，49  96
  聚合  物  接枝基质  乙烯基酯K值  水解程度  [％]  137g  410g  5  PEG 6000，  22g  乙酸乙烯酯  410g73  94  6  PEG 6000，  410g  乙酸乙烯酯  410g42  96  7  PEG 9000，  137g  乙酸乙烯酯，  410g58  97  8  聚甘油2200，  72g  乙酸乙烯酯，  410g66  96  9  PEG-PPG 嵌段  共聚物80002，  72g  乙酸乙烯酯，  410g45  96  10  甲基聚乙二醇  20003  72g  乙酸乙烯酯，  410g47  97  11  烷基聚乙二醇  35004  72g  乙酸乙烯酯，  410g48  98  12  PPG 40005  72  乙酸乙烯酯  410g50  92  13  PEG 20000  72g  乙酸乙烯酯，  410g69  96  14  PEG 20000  103g  乙酸乙烯酯，  410g64  94  15  PEG 20000  137g  乙酸乙烯酯，  410g59  95  16  PEG 20000  615g  乙酸乙烯酯，  410g55  86  17  PEG 35000  72g  乙酸乙烯酯，  410g77  95  18  PEG 35000  137g  乙酸乙烯酯，  410g80  95  19  PEG 35000  205g  乙酸乙烯酯，  410g65  97
  聚合  物  接枝基质  乙烯基酯K值  水解程度  [％]  28  PEG 35000，  270g  乙酸乙烯酯，  410g59  96
1PEG x：平均分子量为x的聚乙二醇
2由BASF Aktiengesellschaft提供的Lutrol F 68(PPG：聚丙二醇)
3由BASF Aktiengesellschaft提供的Pluriol A 2000E
4由BASF Aktiengesellschaft提供的Lutensol AT 80(C16-C18脂肪醇+80EO)
5平均分子量为4000的聚丙二醇
制备软胶囊壳的通用方法：
加工在具有8段筒、螺杆直径为25mm且L/D比例为34∶1的CoperionWerner & Pfleiderer ZSK 25双螺杆配混器中进行。筒温为90～120℃，螺杆的转速为120～150rpm。
将聚合物进料至挤出机的筒2并温和加热。将合适量的水和增塑剂通过注射器喷嘴计量进入筒4，将混合物加热至97℃以溶解聚合物。挤出在模头温度为93℃下进行，挤出通过宽度为100mm且高度为600μm的缝形模头。将挤出来的薄膜冷却到47℃。
用于制备薄膜的加工时间是4分钟(溶解聚合物并挤出薄膜：2分钟，冷却薄膜：2分钟)。
薄膜不包含气泡。
各个薄膜的组成列于下表中。
接枝共聚物3用作聚合物A。
接枝共聚物3与聚乙烯醇(Mw 37000)以6∶4的重量比的混合物用作聚合物B。

软胶囊的制备
实施例1-10的薄膜通过旋转冲模法加工成尺寸为10个量滴的椭圆形软胶囊。将乙酸生育酚以500mg的剂量用作胶囊填充物。在鼓中收集胶囊并在35℃下干燥24小时。
在包封过程中，不到1％的胶囊由于密封不满意而不合格。
对比例
将按EP 1136070的公开方法制备的1.0kg的聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15∶85)水解聚合物溶解在1.5kg的软化水中，将溶液加热到60℃，拉制成300μm厚的薄膜，并在60℃下干燥。通过旋转冲模法由该薄膜制备同样含有500mg乙酸生育酚的软明胶胶囊。
用于制备薄膜的加工时间是125分钟(溶解聚合物：45分钟，基本上除去气泡：60分钟，拉制薄膜并干燥：20分钟)。
胶囊壳仍然包含可见的气泡。
11％的胶囊由于密封不满意而不合格。