制备血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的方法.pdf

本发明涉及制备血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，特别是厄贝沙坦、用于制备厄贝沙坦的保护形式或其可药用盐的方法，所述方法包括在联苯氨基衍生物和噁唑酮衍生物之间进行反应。本发明还涉及用于制备血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的新中间体。

权利要求书
1.  制备式(I)化合物或其可药用盐的方法

其中：
G是H或四唑保护基团，
所述方法包括在式(II)中间体或其酸加成盐

其中：
R1是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
与式(III)中间体

之间在适宜溶剂体系中进行反应，随后视需要将所述R1的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将所述式(I)化合物转化物其可药用盐。

2.  根据权利要求1的方法，其中R1是四唑基团以及G是H。

3.  根据权利要求1或2中任意一项的方法，其中所述反应在酸催化剂存在下进行。

4.  根据权利要求3的方法，其中所述酸催化剂选自：甲磺酸、对甲苯磺酸和盐酸。

5.  根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述溶剂体系包括极性疏质子溶剂。

6.  根据前述权利要求中任意一项的方法，其中式(III)中间体通过在环亮氨酸与戊酰氯之间进行反应制备得到。

7.  根据前述权利要求中任意一项的方法，其中式(II)中间体或其酸加成盐通过在式(IV)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
R3a和R3b各自独立地选自：Cl、Br、(C1-C4)-烷氧基、羟基，或者
R3a和R3b可以与B原子一起形成选自下述之一的环状结构：

其中A是(CH2)n以及n是整数2-4，
与式(V)中间体或其酸加成盐

其中：
X是离去基团，
之间在碱、金属催化剂和适宜溶剂体系存在下反应制备，然后任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。

8.  根据权利要求7的方法，其中R3a和R3b是羟基以及R2是四唑基团。

9.  根据权利要求7的方法，所述方法进一步包括预先″原位″制备式(IV)中间体，即通过将式(VI)中间体

其中G定义同上，
与式R4-Li的烷基锂化合物和式B(OR5)3的硼酸酯反应，其中R4是C1-C6直链或支链烷基，其中R5是(C1-C4)-烷基。

10.  根据权利要求9的方法，其中G是H。

11.  根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中中间体(II)或其酸加成盐制备如下：通过将式(VII)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L是离去基团，
与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下反应得到式(VIII)化合物：

然后将所述化合物在酸介质中转化得到化合物(II)，任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。

12.  制备式(II)中间体的方法，所述方法包括：
i)将式(VII)中间体

(VII)
其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L是离去基团，
与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下反应得到式(VIII)化合物：

其中
R2定义同上，以及
L-是离去基团L的相应阴离子，
以及
ii)然后将所述化合物在酸介质中转化得到化合物(II)，任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。

13.  式(VIII)化合物

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L-是离去基团L的相应阴离子。

14.  根据权利要求13的化合物，其中L-是Br-以及R2是四唑基团或者被三苯甲基保护的四唑基团。

15.  如权利要求13-14中任意一项定义的式(VIII)化合物用于制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂的用途。

16.  根据权利要求15的用途，其中所述血管紧张素II受体拮抗剂选自厄贝沙坦和他索沙坦。

17.  制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂的方法，所述方法包括：
i)按照权利要求12的方法制备制备定义同上的式(II)中间体，以及
ii)将所述式(II)化合物转化为所述血管紧张素II受体拮抗剂。

18.  制备如权利要求13中定义的式(VIII)化合物的方法，所述方法包括：
i)将式(VII)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L是离去基团，
与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下反应。

19.  制备式(II)中间体的方法，其制备如下：将式(IV)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
R3a和R3b各自独立地选自：Cl、Br、(C1-C4)-烷氧基、羟基，或者
R3a和R3b可以与B原子一起形成选自下述之一的环状结构：

其中A是(CH2)n以及n是整数2-4，
与式(V)中间体或其酸加成盐

其中：
X是离去基团，
之间在碱、金属催化剂和适宜溶剂体系存在下反应，任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。

说明书制备血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的方法
发明领域
本发明涉及制备血管紧张素II受体拮抗剂，特别是厄贝沙坦和用于其制备的保护形式的方法。本发明还涉及可用于制备血管紧张素II受体拮抗剂的新中间体。
背景技术
厄贝沙坦是具有下式的血管紧张素II受体拮抗剂：

血管紧张素II这种肽激素可作为强效的血管加压药。它是肾素-血管紧张素系统的生物活性产物。肾素作用于血浆的血管紧张素原而生成血管紧张素I，后者通过血管紧张素I转化酶的作用转化为血管紧张素II。
厄贝沙坦可以抑制血管紧张素II对其受体的作用，从而防止由激素-受体相互作用导致的血压升高。因此，厄贝沙坦可用于治疗高血压和心衰竭。
现有文献中已描述过数种合成路线用于制备厄贝沙坦。大部分路线包括将溴甲基联苯或氨甲基联苯化合物与2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮化合物反应(例如EP454511、WO2005051943、WO9906398、WO2004007482)。上述前三篇专利申请所述方法中的最后一步相当于使用叠氮衍生物由氰基形成四唑环。
另外还描述了这样制备厄贝沙坦的方法，其中最后一步相当于形成联苯部分。因此，WO2004065383A2描述了通过Suzuki偶联反应制备厄贝沙坦的方法，包括将溴苄基螺杂化合物与2-(四唑-5-基)苯基硼酸衍生物在钯催化剂和三苯基膦存在下、在1，2-二甲氧乙烷(DME)和四氢呋喃中反应。
WO2004072064A1公开了合成厄贝沙坦的不同路线，其中最后一步是形成螺环，接着脱保护。螺环的形成是这样描述的：
-将1-戊氨基环戊烷羧酰胺与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-三苯甲基-1H-四唑反应，
-将氨基化合物与亚胺酸酯中间体在惰性气氛下、在无水甲苯中反应，
-将戊酰胺衍生物在草酰氯和2，6-二甲基吡啶存在下与胺在氩气下反应。
发明概述
本发明所要解决的技术问题在于提供制备厄贝沙坦的有效替代方法。
上述问题的解决基于本发明人发现了一种制备厄贝沙坦的简便方法。所述方法包括在噁唑酮和伯胺、特别是在螺杂化合物2-丁基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮和氨甲基联苯中间体之间进行反应。发现所述螺杂化合物仅在论文1966中公开(参见Winters，G.等人，Farmaco，Edizione Scientifica(1966)，21(9)，624-30)。出人意料地发现其用于按照本发明方法制备厄贝沙坦是有利的。参见操作实施例1-7，本文对其进一步描述。
因此，本发明第一方面涉及制备式(I)化合物或其可药用盐的方法

其中：
G是H或四唑保护基团，
所述方法包括在式(II)中间体或其酸加成盐

其中：
R1是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
和式(III)中间体

之间在适宜溶剂体系中进行反应，随后视需要将所述R1的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将所述式(I)化合物转化为其可药用盐。
本发明方法具有对于工业规模制备厄贝沙坦而言很重要的几个优势。这种简便方法使得厄贝沙坦可由中间体一步制备，由商购产品很方便获得。本反应对伯胺具有选择性，且与四唑环的NH基团不发生相互作用。因此，本反应可以有利地以高收率进行，甚至不使用任何保护基团(例如保护四唑环的三苯甲基)。
有利地是，当本方法不使用保护基团时，可以避免保护和脱保护的额外步骤，同时也不需要对反应物进行加压，也不用随后解压。这种原子经济对于工业规模上的制备方法而言具有重要优势。
本方法另一优势在于厄贝沙坦可以由商购产品获得，而不需要对易爆炸和高毒性试剂例如叠氮化物衍生物进行操作。
本发明第二方面涉及制备式(II)中间体的方法，所述方法包括：
i)将式(VII)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L是离去基团，
与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下反应，得到式(VIII)化合物：

其中
R2定义同上，以及
L-是离去基团L的相应阴离子，
以及
ii)将上述化合物在酸介质中转化得到化合物(II)，然后任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。
有利地是，本发明是一种由商购产品出发，使用廉价试剂即可得到式(II)化合物的简便方法。
本发明第三方面涉及式(VIII)化合物

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L-是离去基团L的相应阴离子。
上述化合物可用作制备厄贝沙坦的中间体。更具体地说，可用于制备式(II)化合物，如本发明公开方法示例说明的那样，后者反过来可用于制备式(I)化合物以及制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的其它血管紧张素I I受体拮抗剂(例如他索沙坦)。
本发明第四方面涉及如本发明第三方面及其相应实施方案中定义的式(VIII)化合物用于制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂的用途。
本发明第五方面涉及制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂的方法，所述方法包括：
i)通过按照本发明第二方面或其相应实施方案的方法制备如上定义的式(II)中间体，以及
ii)将所述式(II)化合物转化为所述血管紧张素II受体拮抗剂。
本发明第六方面涉及制备如本发明第三方面及其相应实施方案中定义的式(VIII)化合物的方法，所述方法包括如本发明第二方面步骤i)中及其实施方案所述，在式(VII)中间体与六亚甲基四胺之间在适宜溶剂体系存在下进行反应。
本发明第七方面涉及制备式(II)中间体的方法，其中通过在式(IV)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
R3a和R3b各自独立地选自：Cl、Br、(C1-C4)-烷氧基、羟基，或者
R3a和R3b可以与B原子一起形成选自下述之一的环状结构：

其中A是(CH2)n以及n是整数2-4，
与式(V)中间体或其酸加成盐

其中：
X是离去基团，
之间在碱、金属催化剂和适宜溶剂体系存在下进行反应，然后任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。
有利的是，上述方法可以由简单的起始产物得到式(II)化合物，且不需要使用保护基团或叠氮化物衍生物。
定义
式(II)或式(V)化合物的酸加成盐是指与无机和有机酸形成的氨基盐，例如盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、有机磺酸盐等。
可以转化为四唑基团的中间体形式在本文中是指通过本领域技术人员熟知的方法可以转化为四唑基团的基团，例如氰基。
可以转化为四唑基团的保护形式在本发明中是指被四唑保护基团保护的四唑环。
离去基团X在本发明中是指在反应条件下可解离的基团(例如在Suzuki偶联条件下X是良好的离去基团，L是可以被叔胺替代的良好离去基团。因此，离去基团包括Cl、Br、I原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。优选X是Cl、Br、I原子或者三氟甲磺酰氧基。
C1-C6直链或支链烷基在本发明中是指含有至多6个碳原子的直链或支链烷基。因此，其包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、正己基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基和1-甲基-2-乙基丙基。
(C1-C4)-烷氧基在本发明中是指含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基。因此，其包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分在本文中是指(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺，其中所述胺基团的N原子可以形成杂环基团的一部分。
具体实施方案的详细描述
如上所述，在根据本发明第一方面的方法中，可以将式(III)中间体与式(II)中间体或其酸加成盐反应。优选将式(III)中间体与式(II)中间体或其盐酸盐反应。
完成上述方法的最佳条件取决于本领域技术人员所考虑的各种因素，例如溶剂、温度和类似条件。这类反应条件可以方便地由本领域技术人员通过常规试验以及结合本文献所包括实施例给予的教导加以确定。
上述反应可以在不同溶剂体系中进行。优选该溶剂体系是有机溶剂或有机溶剂的混合物。有机溶剂可以选自脂肪族或芳香族(C6-C8)烃类例如甲苯、二甲苯；脂肪族醚类例如二甲氧乙烷、二乙氧乙烷、二甘醇二甲醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃；以及脂肪族(C1-C5)醇类例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和叔戊基醇；酮类例如丙酮、甲基乙基酮；或者极性疏质子溶剂。溶剂体系优选包括极性疏质子溶剂，这是因为特别是当R1是H时，如果在极性疏质子溶剂存在下进行可以促进反应更快进行。适合上述反应的极性疏质子溶剂包括：N-二烷基化酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氧杂环己烷和二甲亚砜(DMSO)。在优选实施方案中，反应在DMF或NMP存在下进行。
式(II)中间体或其酸加成盐与式(III)中间体之间的反应优选在中性介质仲或者在酸催化剂存在下进行。中性介质在本文中是指不存在任何酸性或碱性试剂的介质。在优选实施方案中，上述反应在酸催化剂存在下进行，这是因为这样的话通常可以获得更高的收率。适宜的酸催化剂包括：无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸和硼酸；有机磺酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐等；以及刘易斯酸例如三氯化铝、三氟化硼、二氯化锌、三氯化锡等。在更优选实施方案中，酸催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸和盐酸。
在优选实施方案中，上述反应在100℃-180℃之间的温度下进行。
当式(II)中间体中的R1是可以转化为四唑基团的中间体形式时，上述方法进一步包括将所述中间体形式转化为四唑基团。在一实施方案中，所述中间体形式是氰基。但是也可以使用其它可以转化为四唑基团的中间体形式，例如肼亚胺甲基。这些中间体形式可以通过本领域技术人员已知的方法转化为四唑。例如，当其为氰基时，可以通过使用叠氮酸经数个步骤转化(例如如J.P.Hurwitz y A.J.Tomson，J.Org.Chem.，(1961)，26，3392所述，通过加热叠氮化钠和氯化铵)。优选，如例如EP475898或WO9906398中所述，通过将三烷基锡或三芳基锡叠氮化物1，3-二极性环加成至腈类制备得到四唑。
当式(II)中间体中的R1是可以转化为四唑基团的保护形式，以及G是H时，上述方法包括另外由四唑环裂解除去保护基团的步骤。四唑环的保护基团可以通过本领域已知的步骤除去(参见ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，(1999))。例如，当使用三苯甲基作为四唑环的保护基团时，其可以在酸性或碱性条件下脱保护。脱保护优选在酸性条件下进行，例如HCl在适宜溶剂如甲醇或二氧杂环己烷/水混合物中的溶液。
根据本发明第一方面的方法优选在不使用保护基团的情况下进行。因此，在优选实施方案中，G是H以及R1是四唑。
根据本发明第一方面的方法得到的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法转化成其可药用盐。
式(III)中间体可以通过文献中描述的方法制备(参见Winters，G.等人，Farmaco，Edizione Scientifica(1966)，21(9)，624-30)。其中所述方法包括由环亮氨酸出发经两步法得到低收率的产物。本发明人发现了一种简便的新方法，可以一步得到高收率的式(III)中间体。因此，本发明一单独的新方面涉及制备式(III)中间体的方法，其通过在环亮氨酸和戊酰氯之间进行反应制备。上述反应在适宜的溶剂体系、优选疏质子溶剂例如甲苯或四氢呋喃(THF)中，在能够俘获反应过程中释放出的盐酸的碱存在下进行，所述碱例如三烷基胺、Hünig碱或无机碱如碳酸盐或氢氧化物，优选三乙胺或二异丙基乙基胺。上述反应可以在20-150℃、优选50-110℃的温度下进行。
在本发明第一方面的优选实施方案中，式(III)中间体按照上述本发明的单独方面制备。
式(II)中间体可以通过文献中描述的多种方法制备，例如WO9906398、WO9308169、WO9316049、EP540356和EP542554中描述的方法。
本发明人还发现了一种通过Suzuki偶联反应制备式(II)中间体的新方法。因此，如上所述，式(II)中间体可以通过在式(IV)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
R3a和R3b各自独立地选自：Cl、Br、(C1-C4)-烷氧基、羟基，或者
R3a和R3b可以与B原子一起形成选自下述之一的环状结构：

其中A是(CH2)n以及n是整数2-4，
与式(V)中间体或其酸加成盐

其中：
X是离去基团，
之间在碱、金属催化剂和适宜溶剂体系存在下进行反应制备，然后任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。
在本发明第一方面的优选实施方案中，式(II)中间体按照上述本发明的单独方面制备。
不同的溶剂体系均可以适合上述反应。上述溶剂体系优选选自水、有机溶剂和水与一种或多种有机溶剂的混合物。所述溶剂优选选自C1-C4醇、DMF、DME、THF以及它们与水的混合物。在更优选实施方案中，溶剂体系选自DMF和DME。
各种碱均可用于上述方法中。适宜的碱可以选自有机和无机碱。所述碱优选选自碱金属(alkaline)氢氧化物和碱碱金属(alkaline)碳酸盐。所述碱更优选选自氢氧化钠和氢氧化钾。
适宜的金属催化剂包括钯(0)或镍的催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、由醋酸钯或氯化钯或Pd/C与任选被取代的三芳基或三烷基膦形成的络合物、(1，3-双[二苯基膦基]丙烷)二氯化镍(II)(Ni(dppp)Cl2)、二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]镍(II)(Ni(dppf)Cl2)。所述金属催化剂优选选自四(三苯基膦)钯(0)、由氯化钯与三苯基膦形成的络合物。
离去基团X优选选自卤素原子(Cl、Br、I)和三氟甲磺酰氧基。
在优选实施方案中，R3a和R3b是羟基以及R2是四唑基团。
适合四唑环的保护基团以及引入和除去其的步骤描述在Greene和Wuts(Protective Groupsin Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999)中。
在优选实施方案中，R1是四唑基团。
当R1是四唑基团时的式(IV)中间体可以按照文献中描述的方法获得(例如按照DE4313747专利中的实施例II)。
在更优选的实施方案中，式(IIa)中间体

其中R1是四唑基团或者可以转化为四唑基团的保护形式，按照″一锅″法由式(VI)中间体制备得到

其中G定义同上。因此，根据上述实施方案的制备式(IIa)中间体的方法在更优选的实施方案中，进一步包括预先″原位″制备式(IV)中间体，即将式(VI)中间体与式R4-Li的烷基锂化合物及式B(OR5)3的硼酸酯反应，其中R4是C1-C6直链或支链烷基，R5是(C1-C4)-烷基。
上述反应可以在无水疏质子溶剂例如THF、二乙基醚或1，2-二甲氧乙烷中进行。
所述烷基锂化合物R2-Li优选选自己基锂和丁基锂。硼酸酯中的R5优选是甲基或异丙基。式(VI)化合物中的G优选是H。
本发明人还发现了通过将离去基团有效转化为伯胺而制备式(II)中间体的另一新方法。因此，如上所述，式(II)中间体可以如下制备得到，即通过将式(VII)中间体

其中：
R2是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，
L是离去基团，
与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下进行反应，得到式(VIII)
化合物：

其中
R2定义同上，以及
L-是离去基团L的相应阴离子，
并将所述化合物在酸介质中转化得到化合物(II)，以及任选将所述R2的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将式(II)化合物转化为其酸加成盐。
在本发明第一方面的优选实施方案中，式(II)中间体按照上述本发明的单独方法制备。
不同的溶剂体系均适合上述反应。所述溶剂体系优选是疏质子溶剂，选自例如丙酮、甲基乙基酮；脂肪族醚例如二甲氧乙烷、二乙氧甲烷、二甘醇二甲醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃；脂肪族或芳香族(C6-C8)烃类例如甲苯、二甲苯；酯类例如乙酸乙酯或丁酯。所述溶剂体系更优选包括极性疏质子溶剂，最优选酮。
上述反应优选在25-100℃、更优选40-70℃的温度下进行。
离去基团优选选自Cl-、Br-、I-、甲磺酸酯、对甲苯磺酸、任选被硝基取代的苯磺酸酯以及三氟甲磺酸酯。其更优选选自Cl、Br、I。所述离去基团还别优选是Br。
式(VIII)化合物可以在酸介质中转化为式(II)化合物。所述酸介质可以通过加入无机酸实现，例如卤化氢(如氯化氢、溴化氢、碘化氢)。更优选为氯化氢。上述转化在适宜的溶剂体系中进行。所述溶剂体系优选包括脂肪族(C1-C5)醇例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和叔戊基醇以及它们与水的混合物。上述反应更优选在含水醇介质中进行。
在优选实施方案中，其中R1是四唑基团的式(II)化合物由其中R2是三苯甲基保护的四唑的式(VIII)化合物出发，使用氯化氢在含水醇介质中经过唯一的水解/脱保护步骤制备得到。
如果需要的话，式(II)中间体可以转化为其酸加成盐。如果适用的话，所述加成盐可以通过使用酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、烷基或芳基磺酸在水或有机溶剂例如乙醚、醇类、酮类、酯类或者溶剂混合物中处理制备得到。
化合物VIII可用于制备式(II)中间体，如本发明所公开方法示例说明的那样，后者又可用于制备式(I)化合物，还可用于制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂。因此，根据本发明第四方面的化合物(VIII)可用于制备具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂。所述具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂优选选自厄贝沙坦和他索沙坦。
式(II)中间体可以通过本领域已知的方法转化为具有(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺部分的血管紧张素II受体拮抗剂(例如在EP454511中针对厄贝沙坦以及在EP539086针对他索沙坦所述的方法)。在根据本发明第五方面的方法中，优选将式(II)中间体转化为厄贝沙坦或他索沙坦。更优选将其转化为厄贝沙坦。
在式(VIII)化合物中，L-优选选自Cl-、Br-、I-、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。优选的式(VIII)化合物是那些其中L-是Br-以及R2是四唑基团或者被三苯甲基保护的四唑基团的化合物。
如上所述，式(VIII)中间体可以通过将式(VII)中间体与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下反应制备得到。式(VII)化合物可以商购得到，也可以方便地由商购产品通过本领域熟知的方法制备得到。
在本说明书和权利要求书通篇中，词语″包括″及其各种变型例如″含有″并不意味着排除其它技术特征、附加物、组分或步骤。本发明其它的目的、优势和特征对于本领域技术人员来说在对上述描述进行测验之后将是显而易见的，或者也可以通过实践本发明而认识得到。下面的实施例仅仅是为示例说明而提供的，并不意味着对本发明构成限制。
实施例
实施例1
(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐
将0.42g(2.21mmol)2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸(按照DE4313747专利实施例II获得)、0.49g(2.20mmol)(4-溴苯基)甲胺盐酸盐、0.53g(13.25mmol)氢氧化钠和0.13g(0.112mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入至5mL DMF和0.5mL水的混合物中。向所得到的混合物中鼓泡通过氮气持续1min，反应在氮气氛下加热至100℃，持续7h。一旦减压蒸馏除去DMF后，加入5mL水，混合物使用5mL乙酸乙酯(每次)洗涤2次。水相用浓盐酸调节至pH1，再次使用5mL乙酸乙酯洗涤3次。蒸馏除去水相中的残余乙酸乙酯，混合物在室温下放置沉淀1h，随后在0℃下放置沉淀1h。固体过滤后，用冷水洗涤，在60℃下减压真空干燥得到(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐。
RMN1H(DMSO)，δ(ppm)：4.00(d，2H，Ar-CH2-)；7.14(d，2H，ArH)；7.40(d，2H，ArH)；7.52(d，1H，ArH)；7.59(d，1H，ArH)；7.65-7.72(m，2H，ArH)；8.37(sa，3H，-NH3+C-)。
M.P.＝283℃(分解)
实施例2
(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐
在氮气氛下，将6.6mL 1，2-二甲氧乙烷加入至0.66g(4.52mmol)5-苯基-1H-四唑中。悬浮液冷却至0℃，然后缓慢加入4.7mL(10.81mmol)2.3M己基锂的己烷溶液，保持温度为0-10℃。在0℃下放置1h后，加入1.1mL(9.81mmol)硼酸三甲酯，反应在室温下继续放置搅拌2h。依次加入1mL水、1.08g(27mmol)氢氧化钠、1g(4.49mmol)(4-溴苯基)甲胺盐酸盐和0.208g(0.18mmol)四(三苯基膦)钯(0)，混合物在氮气氛下加热至回流，持续5h。此后加入5mL水，所得到的水相用5mL乙酸乙酯洗涤3次。水相用浓盐酸调节至pH 1，再次用5mL乙酸乙酯洗涤3次。蒸馏除去水相中的残余乙酸乙酯，混合物在室温下放置沉淀1h，随后在0℃下放置沉淀1h。固体过滤后，用冷水洗涤，在60℃下减压干燥得到0.64g粗产物，由2.5mL水结晶得到纯(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐。
实施例3
N-(2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基六亚甲基四铵溴化物
在20-25℃下，向10g(17.94mmol)5-(4′-(溴甲基)联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑在100mL丙酮的悬浮液中加入2.66g(18.97mmol)六亚甲基四胺。混合物在氮气氛下加热至回流，持续2h。冷却至20-25℃后，混合物过滤后，所得到的固体用20mL丙酮洗涤2次，在45℃下减压干燥得到12.25g(97.9％)(2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲烷六亚甲基四铵溴化物。
RMN1H(DMSO)，δ(ppm)：4.01(d，2H，Ar-CH2-)；4.34(d，3H，N-CH2-N)；4.56(d，3H，N-CH2-N)；5.02(s，6H，N+-CH2-N)；6.84(d，6H，三苯甲基)；7.21(d，2H，ArH)；7.27-7.43(m，11H，三苯甲基+ArH)；7.48(d，1H，ArH)；7.52-7.72(m，2H，ArH)；7.86(d，1H，ArH)。
RMN13C(DMSO)，δ(ppm)：48.79，59.00，70.05，77.99，82.51，124.41，125.81，128.11，128.57，129.71，130.54，130.81，132.31，140.76，141.00，142.14，163.50。
M.P.＝142℃(分解)
实施例4
(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐
向加热回流的12.25g(17.55mmol)N-(2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基六亚甲基四铵溴化物在110mL乙醇中的悬浮液中加入10.2mL(122.85mmol)HCl 37％。混合物放置回流1h，然后直接冷却至0℃，过滤后用10mL乙醇洗涤2次。滤液减压蒸馏，残余物用60mL丙酮洗涤。沉淀过滤后，用10mL丙酮洗涤2次，在45℃下减压真空干燥得到5.11g粗(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐。将2.5g粗产物由25mL乙醇结晶得到1.87g(74.8％)纯(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐。
实施例5
2-正丁基-3-氧杂-1-氮杂螺-[4.4]-壬-1-烯-4-酮
将9.2mL(77.5mmol)戊酰氯加入至5g(38.7mmol)1-氨基环戊羧酸在50mL甲苯中的悬浮液中。混合物加热至80℃，在1小时内缓慢加入11.9mL(85.4mmol)三乙胺。反应在80℃下放置4h，冷却至室温后，用50mL水洗涤，用25mL 10％碳酸钾水溶液洗涤2次，用25mL饱和氯化铵溶液洗涤1次，最后用25mL水洗涤。所得到的有机相在200mbar压力下蒸发，得到10.16g浅黄色油状物，通过在10mbar(130-140℃)下蒸馏纯化得到5.62g(74.4％)2-正丁基-3-氧杂-1-氮杂螺-[4.4]-壬-1-烯-4-酮。
RMN1H(CDCl3)，δ(ppm)：0.94(t，3H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.32-1.47(m，2H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.61-1.73(m，2H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.82-2.08(m，8H，环戊烷)；2.46(t，2H，-CH2-CH2-CH2-CH3)。
实施例6
2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
在氮气氛下，将1.03g(5.27mmol)2-正丁基-3-氧杂-1-氮杂螺-[4.4]-壬-1-烯-4-酮在1mL N-甲基吡咯烷酮中的溶液在30min内加入至1.0g(3.47mmol)(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐在3mL N-甲基吡咯烷酮中的混合物(在140℃下加热)中。反应在140℃和200mbar下放置5h，冷却至室温后，加入15mL 10％氢氧化钠水溶液。然后加入15mL乙酸乙酯，混合物用浓盐酸酸化至pH4-5。片刻混合物开始析出沉淀，在20-25℃下放置1h后，过滤固体，用水和乙酸乙酯洗涤，最后将固体在65℃下减压干燥得到0.90g(60.4％)2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
RMN1H(CDCl3)，δ(ppm)：0.82(t，3H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.18-1.33(m，2H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.40-1.52(m，2H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.62-1.86(m，8H，环戊烷)；2.17(t，2H，-CH2-CH2-CH2-CH3)；4.65(s，2H，Ar-CH2-)；7.04(d，2H，ArH)；7.15(d，2H，ArH)；7.44(dd，1H，ArH)；7.49-7.65(m，2H，ArH)；7.87(dd，1H，ArH)。
M.P.＝182℃。
实施例7
2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
将0.44g(2.25mmol)2-正丁基-3-氧杂-1-氮杂螺-[4.4]-壬-1-烯-4-酮在0.4mL N-甲基吡咯烷酮中的溶液在10min内加入至0.4g(1.39mmol)(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲胺盐酸盐和0.08g(0.83mmol)甲磺酸在1.6mL N-甲基吡咯烷酮中的混合物(在160℃下加热)中。反应在160℃和200mbar下放置2.5h，减压蒸馏除去N-甲基吡咯烷酮后，冷却至室温，加入4mL 10％氢氧化钠水溶液。随后加入6mL乙酸乙酯，混合物用浓盐酸酸化至pH 4-5。片刻混合物开始析出沉淀，在20-25℃下放置1h后，过滤固体，用水和乙酸乙酯洗涤，最后将固体在60℃下减压干燥得到0.42g(70，5％)2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。