芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用.pdf

本发明涉及芳烷基哌啶衍生物，其组合物以及在制备新型镇痛、镇静药物中的应用。本发明所述的衍生物为上述通式化合物的游离碱或盐。药理试验表明本发明化合物具有良好的镇痛和镇静活性及很小的副作用。

权利要求书
1.   一种芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：

其中：
A代表：OH，F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷氧基的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
当B与相邻的碳以单键连接时，B代表OH；
当B与相邻的碳以双键连接时，B代表O或S；
Ar1代表：或
Ar2代表：或
X，Y分别独立代表C，CH，N；
Z代表含有N、O、S杂原子的五元或六元饱和或不饱和的脂肪杂环或芳香杂环，其中杂原子总数小于或等于3；
R1，R2分别独立代表氢、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯及取代苯基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一种，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
R3，R4，R5分别独立代表氢、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、五元或六元含一或二个N，O，S杂原子的饱和或不饱和的脂肪环，苯及取代苯基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一种，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
R6，R7，R8分别独立代表氢、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、五元或六元含一或二个N，O，S杂原子的饱和或不饱和的脂肪环，苯及取代苯基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
n＝0，1，2，3；m＝1，2，3；当n，m＝2，3时，取代基R1和R2可以与碳链上任意一个或一个以上的碳直接相连。

2.   根据权利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，A为：OH，F或Cl中的一种。

3.   根据权利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，R1，R2为：氢、C1-C4的烷基或苯及取代苯基中的一种。

4.   根据权利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，R3，R4，R5为：氢、C1-C4的烷基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、吗啉，吡咯烷，哌啶，卤素或硝基中的一种。

5.   根据权利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，R6，R7，R8为：氢、C1-C4的烷基、羟基、甲、乙氧基、卤素，吗啉，吡咯烷或哌啶中的一种。

6.   根据权利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，所说的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。

7.   根据权利要求6所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，盐为盐酸盐、溴氢酸盐。

8.   根据权利要求7所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，所说的盐含0.5-3分子的结晶水。

9.   根据权利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，所说的化合物包括：
III-1  N-苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-2  N-对氯苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-3  N-对氟苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-4  N-对硝基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-5  N-对氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-6  N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-7  N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-8  N-(2-吡啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-9  N-(2-嘧啶基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-10  N-(2-嘧啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-11  N-(2-喹啉基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-12  N-(2’-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-13  N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-14  N-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-15  N-对甲氧基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-16  N-苯乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-17  N-(1R-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-18  N-(1S-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-19  N-(对甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-20  N-(对氟苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-21  N-(对氨基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-22  N-(3’，4’-亚甲二氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-23  N-(α-萘甲基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-24  N-(4’-吡咯烷基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-25  N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-26  N-(4’-吗啉基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-27  N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-28  N-(4’-哌啶基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-29  N-(5-(2-氧代二氢吲哚基))甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-30  N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-31  N-苄基-4-(对氟苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-32  N-苄基-4-(对甲氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-33  N-苄基-4-(对氯苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-34  N-苄基-4-(2-吡啶甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-35  N-苄基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-36  N-苄基-4-(4’-吗啉基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-37  N-苄基-4-((5-二氢吲哚基)甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-38  N-苄基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-39  N-苄基-4-(1’-苯甲酰乙基)-4-哌啶醇
V-1  N-对甲氧基苄基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-2  N-对乙酰氨基苄基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-3  N-二苯甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-4  N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-5  N-(2’-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-6  N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-7  N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-8  N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
VIII-1  N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶
VIII-2  N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶
VIII-3  N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶
IX-1  N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-2  N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-3  N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-4  N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-5  N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶
IX-6  N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶或
IX-7  N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶。

10.   一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的芳烷基哌啶衍生物和医学上可接受的载体。

11.   权利要求1～9任一项所述的芳烷基哌啶衍生物在制备镇痛、镇静药物中的应用。

说明书芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种芳烷基哌啶衍生物以及在制备镇痛、镇静药物中的应用。
背景技术
严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋，通过伤害性信息传递信使的冲动，传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、术后疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者，是目前临床一大难题。
现有阿片类镇痛剂的药物成瘾性及呼吸抑制，胃蠕动减少等副作用，限制了它的广泛使用，因此寻找既能保持强镇痛效应，又能克服上述弊端，安全用于临床的中枢镇痛类药物不仅是镇痛领域的主要研究目标，也是创新药研究的重要领域。近十年来尽管在化学及生物学方面作了相当大努力，但进展甚微。因此研究新型中枢镇痛剂成为该领域的热点。国外一些大制药公司，如美国辉瑞公司，默克公司等纷纷投巨资开发新型非成瘾性中枢镇痛剂。
目前非阿片类镇痛药物按作用机制划分主要包括：NMDA受体拮抗剂(如：氯氨酮)，五羟色氨再摄取抑制剂(如：曲马多)，钾离子通道开放剂(如：氟吡汀)，环氧化酶二抑制剂(如：塞来昔布)，钙离子通道拮抗剂(如：Ziconotide)等。这些药物虽然较先前的药物在成瘾性和副作用方面有了一定的改善，如：专利US6339105、US4481205、US5760068、US5189020中进行了详细的介绍，但仍存在各种不同程度的成瘾性或较大毒副作用，如：氯氨酮、曲马多以及氟吡汀仍具有成瘾性；塞来昔布有潜在的心血管副作用；Ziconotide易引起体位性低血压等。同时，由于现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求，尤其是对于某些癌症疼痛、严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛，目前还没有合适的，安全有效的镇痛药物，因此需要不断地开发化学结构新颖的，毒副作用小，治疗范围广，安全用于临床的非成瘾性镇痛类药物，以满足不同疼痛患者的需要。此外，非阿片类镇痛药物具有日益发展的巨大市场，如有新颖的镇痛药物问世，亦将产生很大的社会效益和经济效益。
本发明人在2002年申请的中国发明专利CN1381449中，公开了一种芳烷酮哌嗪衍生物以及该衍生物作为新型镇痛、镇静剂的应用，该类化合物具有非成瘾性的中枢镇痛作用。本发明所述的芳烷基哌啶衍生物是一种未见报道的全新化合物，与上述专利比较，不仅具有不同的化学结构，而且具有更小的毒副作用和更高的安全指数。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类具有医用价值的芳烷基哌啶醇衍生物化合物，以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷，以解决临床难题，满足人们镇痛需要；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为新型镇痛、镇静剂药物的应用；
本发明所述的芳烷基哌啶衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：

其中：
A代表：OH，F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷氧基的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
当B与相邻的碳以单键连接时，B代表OH；
当B与相邻的碳以双键连接时，B代表O或S；
Ar1代表：或
Ar2代表：或
X，Y分别独立代表C，CH，N；
Z代表含有N、O、S杂原子的五元或六元饱和或不饱和的脂肪杂环或芳香杂环，其中杂原子总数小于或等于3；
R1，R2分别独立代表氢、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯及取代苯基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
R3，R4，R5分别独立代表氢、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、五元或六元含一或二个N，O，S杂原子的饱和或不饱和的脂肪环，苯及取代苯基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
R6，R7，R8分别独立代表氢、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、五元或六元含一或二个N，O，S杂原子的饱和或不饱和的脂肪环，苯及取代苯基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
n＝0，1，2，3；m＝1，2，3；当n，m＝2，3时，取代基R1和R2可以与碳链上任意一个或一个以上的碳直接相连；
优选的A为：OH，F或Cl中的一种；
优选的R1，R2为：氢、C1-C4的烷基或苯及取代苯基中的一种；
优选的R3，R4，R5为：氢、C1-C4的烷基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、吗啉，吡咯烷，哌啶，卤素或硝基中的一种；
优选的R6，R7，R8为：氢、C1-C4的烷基、羟基、甲、乙氧基、卤素，吗啉，吡咯烷或哌啶中的一种；
优选的化合物包括：
III-1N-苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-2N-对氯苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-3N-对氟苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-4N-对硝基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-5N-对氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-6N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-8N-(2-吡啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-9N-(2-嘧啶基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-10N-(2-嘧啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-11N-(2-喹啉基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-12N-(2’-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-13N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-14N-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-15N-对甲氧基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-16N-苯乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-17N-(1R-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-18N-(1S-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-19N-(对甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-20N-(对氟苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-21N-(对氨基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-22N-(3’，4’-亚甲二氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-23N-(α-萘甲基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-24N-(4’-吡咯烷基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-25N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-26N-(4’-吗啉基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-27N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-28N-(4’-哌啶基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-29N-(5-(2-氧代二氢吲哚基))甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-30N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-31N-苄基-4-(对氟苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-32N-苄基-4-(对甲氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-33N-苄基-4-(对氯苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-34N-苄基-4-(2-吡啶甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-35N-苄基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-36N-苄基-4-(4’-吗啉基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-37N-苄基-4-((5-二氢吲哚基)甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-38N-苄基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇
III-39N-苄基-4-(1’-苯甲酰乙基)-4-哌啶醇
V-1N-对甲氧基苄基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-2N-对乙酰氨基苄基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-3N-二苯甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-4N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-5N-(2’-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-6N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-7N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
V-8N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
VIII-1N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶
VIII-2N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶
VIII-3N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶
IX-1N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-2N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-3N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-4N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
IX-5N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶
IX-6N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶
IX-7N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶具体化学结构式如表1所示：
表1



其中，进一步优选的化合物包括：
III-5N-对氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
III-15N-对甲氧基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇
V-3N-二苯甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇
IX-1N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
合成路线一：

a：CeCl3/NaI/THF；
b：CF3COOH/CH2Cl2
c：Et3N/CH2Cl2or K2CO3/KI/CH3COCH3；
X：Cl，Br
所述及的化合物以叔丁氧羰基保护的4-哌啶酮为起始原料，首先与相应的芳酮卤代物进行亲核加成反应，再经酸性水解除去保护基，与相应的卤代物进行N-烃基化反应得到目标化合物(III)。采用氯化铈-碘化钠体系介导α-卤代酮和环酮的碳-碳键形成的反应，在相关文献中(J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.I，1473，1987)进行了详细的阐述。本专利将该方法应用于芳酮卤代物和4-哌啶酮类衍生物之间的碳碳键形成反应中，合成具有独特的新结构类型的系列化合物。该合成方法反应条件温和，反应时间短，操作简单，收率30-50％。N-烃基化反应一般可采用氯仿为溶剂，三乙胺为去酸剂，亦可采用对亲核试剂很少溶剂化的极性非质子溶剂丙酮、二氧六环、DMF、DMSO等为反应溶媒，K2CO3为去酸剂，反应可在50-100度下进行，收率达50-80％左右。若反应温度较高，反应时间较长，将影响产物的质量和收率。
合成路线二：

c：Et3N/CH2Cl2or K2CO3/KI/CH3COCH3；
a：CeCl3/NaI/THF；
X：Cl，Br
所述及的化合物以4-哌啶酮为起始原料，首先与相应的卤代物进行N-烃基化反应，再与相应的芳酮卤代物发生亲核反应得到目标化合物(III)。N的烃基化反应一般采用二氯甲烷或氯仿为溶剂，三乙胺为去酸剂进行反应。当取代基团位阻较大时，也可采用极性非质子溶剂丙酮、DMF、二氧六环等为反应溶媒，K2CO3为去酸剂，反应可在20-100度下进行，收率达50-90％。当反应温度较高，反应时间较长，去酸剂碱性较强时，副反应较多，影响产物的质量和收率。
a中的卤代芳甲酰烷基化合物可以通过商业渠道购买，亦可采用文献报道的常规方法，以溴素或溴化铜与相应芳烷酮进行卤代反应制备。
c中的卤代芳烷基化合物可以通过商业渠道购买，亦可采用文献报道的常规方法，以溴素与相应芳烷基化合物进行卤代反应或用氯化亚砜、盐酸、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、氢溴酸等与相应的芳烷醇化合物进行卤代反应制备。
采用合成路线一和合成路线二中的步骤，可获得目标化合物III-1至III-39。
合成路线三：

d：NaBH4 or KBH4；CH3OH or C2H5OH
所述及的化合物先采用合成路线一中的方法制备其中间体化合物(III)，再经硼氢化钠或硼氢化钾还原制备目标化合物(V)。采用上述步骤获得目标化合物V-1至V-8。
合成路线四：

e：HOCH2CH2OH，p-CH3C6H4COOH
f：RI，60％NaH
g：HCl/C2H5OH
所述及的化合物先采用合成路线一中的方法制备其中间体化合物(III)，再经乙二醇保护酮羰基，烷基化反应，脱保护反应来制备目标化合物(VIII)。采用上述步骤可获得目标化合物VIII-1至VIII-3。
合成路线五：

X：F，Cl，Br
h：DAST or SOCl2 or PBr3，CH2Cl2；
所述及的化合物先采用合成路线一中的方法制备其中间体化合物(III)，再采用卤化试剂(氟化试剂DAST，氯化试剂SOCl2，溴化试剂PBr3，等)经卤化反应制备目标化合物(IX)。采用上述步骤可获得目标化合物IX-1至IX-7。
本发明在制备新型结构的化合物(III)的过程中，以N-取代的哌啶酮为原料和相应的α-卤代酮在氯化铈-碘化钠体系中发生碳-碳键形成的反应，本专利将该方法首次应用于含氮原子的哌啶酮类化合物作为原料进行的上述碳碳键形成的反应，并且应用于化合物(III)及其重要中间体化合物(II)的合成。通过上述新合成方法的应用合成了化合物III-1至III-39。
该反应采用N-取代的哌啶酮和α-卤代酮为原料，其摩尔比在0.5∶1～2∶1之间，采用等摩尔比1∶1反应时，收率最高。
该方法采用氯化铈-碘化钠体系，CeCl3/NaI的摩尔比在1∶1～1∶5的范围之内，其中采用1∶3，收率好。
该方法所采用的溶剂包括：THF，乙醚，二氧六环等醚类溶剂。
该方法的反应温度在0-100℃之间，反应时间在0.5-10小时之间。
动物试验证明，本发明所述芳烷基哌啶衍生物可用于制备镇痛、镇静剂。
本发明涉及所述芳烷基哌啶衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。例如：用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。
本发明发现芳烷基哌啶类系列新化合物在小鼠化学品致痛药理模型上，多数化合物显示较强的抗疼痛扭体反应作用，具有镇痛和镇静活性。小鼠的热板药理模型试验也表明化合物具有镇痛作用。
动物模型研究结果表明，III-15具有明显镇痛作用，口服吸收较好。III-15多次用药后不显耐药性，药物依赖性潜力很低，Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为新型非成瘾性镇痛剂开发的潜在价值。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。给药剂量一般为0.5～10mg/天.公斤体重，具体可根据患者的病情、年龄等由医师决定。
所述组合物以含有治疗有效量的本发明的衍生物为活性成分，并含有一种或多种医学上可接受的常规载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明人发现，本发明的衍生物毒性较低，神经副反应小。
具体实施方式
通法一：4-芳烷甲酰烷基-4-哌啶醇(II)盐酸盐的制备
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。卤代芳烷甲酰烷基(4.0mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.80g，4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液20ml终止反应，减压蒸除四氢呋喃，氯仿萃取(3×20ml)，合并有机相，用水(1×10ml)洗涤，饱和食盐水水(1×10ml)洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂得红棕色油状物。
将上述油状物溶解于5ml二氯甲烷中，冰水浴降温，控温10度以下，滴加三氟乙酸(40mmol)，滴加完毕后，升温至室温搅拌反应0.5小时。冰水浴降温，控温10度以下，滴加饱和的碳酸钠水溶液，调PH＞10。用乙酸乙酯萃取(6×20ml)，合并有机相，再用饱和食盐水水(1×20ml)洗涤，乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至20ml，用HC1/C2H5OH(5N)调PH＜3，固体析出，过滤固体，得目标化合物(II)，收率30-42％。
通法二：N1-芳烷基-4-芳烷甲酰烷基-4-哌啶醇(III)盐酸盐的制备
将4-芳烷甲酰烷基-4-哌啶醇(II)盐酸盐(10mmol)，卤代芳烷基(11mmol)，碘化钾(1mmol)和无水K2CO3(35mmol)置于DMF(50ml)或无水丙酮(80ml)中，25℃-80℃搅拌反应8-12小时，过滤，减压蒸干溶剂，加水50ml，用AcOEt(100ml3)提取，合并酯层，依次用水20ml，饱和NaCl溶液30ml洗，MgSO4干燥。过滤，蒸去溶剂，加乙酸乙酯30ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重结晶，得目标化合物(III)，收率60-85％。
通法三：N-芳烷基-4-芳烷甲酰烷基-4-哌啶醇(III)盐酸盐的制备
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。卤代芳烷甲酰烷基(4.0mmol)和N-芳烷基-4-哌啶酮(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液20ml终止反应，减压蒸除四氢呋喃，氯仿萃取(3×20ml)，合并有机相，用水(1×10ml)洗涤，饱和食盐水水(1×10ml)洗涤，干燥，过滤，蒸去溶剂，加乙酸乙酯20ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重结晶，得N-芳烷基-4-芳烷甲酰烷基-4-哌啶醇盐酸盐，收率30-40％。
通法四：N-芳烷基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇(V)盐酸盐的制备
将N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III)(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。冰水冷却，控温＜20℃条件下滴加3N盐酸调至PH＝4，搅拌0.5小时。再用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，加入水10ml，旋蒸去除乙醇，用10％NaOH水溶液调PH＝10，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸除乙酸乙酯至剩余20ml左右，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重结晶，得N-芳烷基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇(V)盐酸盐，收率60-80％。
通法五：N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶(VIII)盐酸盐的制备
将N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III)(4.0mmol)，乙二醇(8.0mmol)，溶解于30ml苯中，加入对甲苯磺酸(0.20mmol)，升温至回流，苯代水反应至反应完全。冷却反应液至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)洗涤，水洗涤(1×20ml)，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，蒸干溶剂。将剩余物溶解于20ml苯中，缓慢加入60％的NaH((4.0mmol)，搅拌0.5小时，向反应液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmol，5ml)，室温搅拌至反应完全。水洗涤(1×20ml)，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，蒸干溶剂。
将剩余物溶解用10ml盐酸(1mol/L))处理脱去乙二醇保护，碱化，用乙酸乙酯萃取，再用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，蒸干溶剂得固体物，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重结晶，得N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶(VIII)盐酸盐，总收率40-50％。
通法六：N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶(IX)盐酸盐的制备
将N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III)(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降温，控温＜-70℃，氮气保护下向反应液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，保持-75℃反应1小时，缓慢升温，保持-10℃反应2小时。滴加水30ml，饱和碳酸钾水溶液10ml，用Et2O萃取(4×30ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1×30ml)，干燥，浓缩，柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得油状物。经HCl/C2H5OH酸化成盐，乙醇/乙酸乙酯重结晶，得N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶(IX)盐酸盐，收率35-50％。
通法七：N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶(IX)盐酸盐的制备
将N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III)(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，冰水降温，控温0℃，向反应液中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，缓慢升温至室温反应1小时。滴加水30ml，饱和碳酸钾水溶液10ml，搅拌30分钟，静置分液，水相用CH2Cl2萃取(4×30ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1×30ml)，干燥，浓缩至干，剩余物经HCl/C2H5OH酸化成盐，乙醇/乙酸乙酯重结晶，得N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶(IX)盐酸盐，收率30-45％。
实施例1
III-1N-苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐和N-苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇氢溴酸盐的制备：
将无水氯化铈(1.98g，8.0mmol)和碘化钠(3.6g，24.0mmol)加入到20ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。溴代苯乙酮1.60(8.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮1.51g(8.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，按通法三的合成及后处理方法操作，得到白色晶体1.05g，收率36％。
经上述方法制备N-苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇，后处理过程中采用氢溴酸/乙醇溶液酸化成盐，经乙酸乙酯/乙醇重结晶得白色晶体，收率32％。
元素分析：C20H23NO2HClH2O(理论值％：C 66.01，H 7.20，N 3.85，Cl 9.74实验值％：C 65.83，H 7.07，N 3.96，Cl 9.82)
C20H23NO2HBrH2O(理论值％：C 58.83，H 6.42，N 3.43，Br 19.57实验值％：C 58.63，H 6.57，N 3.65，Br 19.82)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，4.25(s，2H，PhCH2)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，10H，ArH)，9.5-12.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z310(M+1)
实施例2
III-2N-对氯苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将对氯溴苄1.76(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应8小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.25g，收率70.5％。
元素分析：C20H22ClNO2HClH2O(理论值％：C 60.31，H 6.33，N 3.52，Cl17.80实验值％：C 60.42，H 6.15，N 3.30，Cl 17.96)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.25-4.40(m，2H，PhCH2)，4.98(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，10.5-11.5(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 344(M+)
实施例3
III-3N-对氟苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将对氟溴苄1.66(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应8小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.06g，收率67.5％。
元素分析：C20H22FNO2HClH2O(理论值％：C 62.90，H 6.60，N 3.67，Cl 9.28实验值％：C 60.87，H 6.45，N 3.39，Cl 9.56)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，4.25-4.40(m，2H，PhCH2)，5.02(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，10.6-11.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 328(M+)
实施例4
III-4N-对硝基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将对硝基溴苄1.90(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应8小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.68g，收率81.9％。
元素分析：C20H22N2O4HClH2O(理论值％：C 58.75，H 6.16，N 6.85，Cl 8.67；实验值％：C 58.52，H 6.28，N 7.04，Cl 8.95)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，4.25(s，2H，PhCH2)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，10.5-11.5(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：355(M+1)
实施例5
III-5N-对氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例4的合成及后处理方法制备N-对硝基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-4)盐酸盐，取1.23g(3.0mmol)(III-4)盐酸盐，二水氯化亚锡3.05g(13.5mmol)，置于80ml的甲醇水溶液(50％)中，40-50℃反应20小时。用NaOH水溶液(5N)调反应液至中性，蒸除甲醇，再用NaOH水溶液(5N)将反应液调PH＝12，乙酸乙酯萃取(4×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，无水MgSO4干燥，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，无水MgSO4干燥，过滤，蒸溶剂至30ml左右，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤得粗品，经乙醇/水重结晶得到白色晶体0.75g，收率57.7％。
元素分析：C20H22N2O42HClH2O(理论值％：C 55.43，H 6.98，N 6.46，Cl 16.36；实验值％：C 55.56，H 6.72，N 6.18，Cl 16.69)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，4.96(s，H，哌啶-N·HCl)，5.29(s，2H，Ar1-NH2)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：325(M+1)。
实施例6
III-6N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例5的合成及后处理方法制备N-对氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-5)盐酸盐，取1.34g(3.0mmol)(III-5)盐酸盐溶解于10ml水中，加入碳酸钾调PH＞12，用乙酸乙酯萃取(4×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，无水MgSO4干燥，过滤，蒸溶剂至30ml左右，滴加乙酸酐0.31g(3.0mmol)，室温搅拌反应1小时，蒸干溶剂得固体粗品，经乙醇/水重结晶得到白色晶体1.12g，收率88.7％。
元素分析：C22H26N2O3HClH2O(理论值％：C 62.77，H 6.94，N 6.66，Cl 8.42；实验值％：C 62.56，H 7.08，N 6.92，Cl 8.84)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，2.04(s，3H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，4.95(s，H，哌啶-N·HCl)，8.09(s，1H，Ar1-NH)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：267(M+1)
实施例7
III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将二苯甲基溴1.98g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.53g，收率74.9％。
元素分析：C26H27NO2HCl(理论值％：C 74.01，H 6.69，N 3.32，Cl 8.40；实验值％：C 74.12，H 6.89，N 3.51，Cl 8.80)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，H，Ph2CH)，4.95(s，H，哌啶-N·HCl)，5.29(s，2H，Ar1-NH2)，7.20-8.10(m，15H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 286(M+1)。
实施例8
III-8N-(2-吡啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将2-溴甲基吡啶1.51g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.16g，收率67.3％。
元素分析：C19H22N2O2·2HClH2O(理论值％：C 56.86，H 6.53，N 6.98，Cl 17.67；实验值％：C 56.68，H 6.77，N 6.83，Cl 17.84)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.06-4.13(m，2H)，4.97(s，H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.60(m，9H)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 311(M+1)
实施例9
III-9N-(2-嘧啶基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将2-溴嘧啶1.40g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体1.67g，收率59.4％。
元素分析：C18H21N3O2HCl·H2O(理论值％：C 58.03，H 6.30，N 11.94，Cl 10.08；实验值％：C 58.27，H 6.49，N 11.78，Cl 10.22)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.97(s，H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.70(m，8H)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 312(M+1)
实施例10
III-10N-(2-嘧啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将2-溴甲基嘧啶1.52g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.25g，收率76.8％。
元素分析：C18H21N3O2HCl·H2O(理论值％：C 59.09，H 6.61，N 11.49，Cl 9.69；实验值％：C 59.27，H 6.89，N 11.68，Cl 10.02)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，4.97(s，H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.70(m，8H)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 324(M+1)
实施例11
III-11N-(2-喹啉基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将2-溴喹啉1.83g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.75g(8.0mmol)，以及无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)置于DMF(60ml)中，120℃反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体1.58g，收率45.1％。
元素分析：C22H22N2O22HClH2O(理论值％：C 60.42，H 5.99，N 6.41，Cl 16.21；实验值％：C 60.65，H 6.12，N 6.24，Cl 16.01)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，5.01(s，H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.50(m，11H)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 347(M+1)。
实施例12
III-12N-(2’-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。溴代苯乙酮0.80g(4.0mmol)和N-(2’-甲氧基苯基)-4-哌啶酮0.82g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.5g，收率38.5％。
元素分析：C20H23NO3HCl(理论值％：C 66.38，H 6.69，N 3.87，Cl 9.80；实验值％：C 66.16，H 6.81，N 4.18，Cl 10.02)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.15(s，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，-OCH3)，4.98(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.60-8.20(m，9H，ArH)，9.5-12.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 326(M+1)
实施例13
III-13N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将3’，4’-亚甲二氧基溴苄1.89g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应8小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.13g，收率65.3％。
元素分析：C21H23NO4·HCl·H2O(理论值％：C 61.84，H 6.42，N 3.43，Cl 8.69；实验值％：C 61.62，H 6.27，N 3.73，Cl 8.86)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，4.25(s，2H)，5.03(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.92(s，2H)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，9.5-11.6(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 354(M+1)。
实施例14
III-14N-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将3’，4’，5’-三甲氧基溴苄2.30g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应8小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.05g，收率56.5％。
元素分析：C23H29NO5HClH2O(理论值％：C 60.85，H 7.11，N 3.09，Cl 7.81；实验值％：C 61.03，H 7.40，N 3.21，Cl 8.04)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，3.75(s，9H，-OCH3)，4.87(s，2H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.10-8.05(m，7H，ArH)，9.5-12.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 400(M+1)
实施例15
III-15N-对甲氧基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将对甲氧基溴苄1.77g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应8小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体1.93g，收率61.3％。
元素分析：C21H25NO3·HCl·H2O(理论值％：C 64.03，H 7.16，N 3.56，Cl 9.00；实验值％：C 64.32，H 7.33，N 3.80，Cl 9.27)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.25(s，2H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.5-12.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 340(M+1)。
实施例16
III-16N-苯乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-溴乙基苯1.63g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.18g，收率72.1％。
元素分析：C21H25NO2HClH2O(理论值％：C 66.74，H 7.47，N 3.71，Cl 9.38；实验值％：C 66.98，H 7.67，N 3.83，Cl 9.52)
1HNMR(DMSO-d6)：1.35(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，1H，PhCH)，4.95(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，10H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 324(M+1)
实施例17
III-17N-(1R-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将R-1-溴乙基苯1.63g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.21g，收率73.1％。
元素分析：C21H25NO2HClH2O(理论值％：C 66.74，H 7.47，N 3.71，Cl 9.38；实验值％：C 66.98，H 7.67，N 3.83，Cl 9.52)
MS：m/z 324(M+1)
实施例18
III-18N-(1S-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将S-1-溴乙基苯1.63g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.08g，收率68.8％。
元素分析：C21H25NO2HClH2O(理论值％：C 66.74，H 7.47，N 3.71，Cl 9.38；实验值％：C 66.98，H 7.67，N 3.83，Cl 9.52)
MS：m/z 324(M+1)
实施例19
III-19N-(对甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-(溴乙基)-4-甲氧基苯1.89g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.33g，收率71.5％。
元素分析：C22H27NO3HClH2O(理论值％：C 64.77，H 7.41，N 3.43，Cl 8.69；实验值％：C 64.99，H 7.52，N 3.31，Cl 8.92)
1HNMR(DMSO-d6)：1.35(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.17(s，2H，CH2CO)，3.82(s，3H)，4.03-4.10(m，1H)，4.99(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 354(M+1)
实施例20
III-20N-(对氟苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-(1-溴乙基)-4-氟苯1.79g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.39g，收率75.5％。
元素分析：C21H24FNO2HClH2O(理论值％：C 63.71，H 6.87，N 3.54，Cl 8.96；实验值％：C 63.96，H 6.65，N 3.32，Cl 9.12)
1HNMR(DMSO-d6)：1.35(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，1H，PhCH)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 342(M+1)
实施例21
III-21N-(对氨基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-溴乙基-4-硝基苯2.02g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.64g，收率78.1％。
取2.64g(6.2mmol)N-(对硝基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐，二水氯化亚锡5.62g(25.0mmol)，置于80ml的甲醇水溶液(50％)中，40-50℃反应20小时。用NaOH水溶液(5N)调反应液至中性，蒸除甲醇，再用NaOH水溶液(5N)将反应液调PH＝12，乙酸乙酯萃取(4×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，无水MgSO4干燥，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×20ml)，无水MgSO4干燥，过滤，蒸溶剂至30ml左右，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤得粗品，经乙醇/水重结晶得到白色晶体1.34g，收率50.3％。
元素分析：C21H26N2O22HClH2O(理论值％：C 58.74，H 7.04，N 6.52，Cl 16.51；实验值％：C 58.91，H 6.86，N 6.50，Cl16.83)
1HNMR(DMSO-d6)：1.35(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.17(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，1H，PhCH)，4.99(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.30(s，2H，Ar1-NH2)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 339(M+1)
实施例22
III-22N-(3’，4’-亚甲二氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-溴乙基-3’，4’-亚甲二氧基苯2.02g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.23g，收率66.2％。
元素分析：C21H26N2O22HClH2O(理论值％：C 62.63，H 6.69，N 3.32，Cl 8.40；实验值％：C 62.74，H 6.85，N 3.52，Cl 8.69)
1HNMR(DMSO-d6)：1.36(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.17(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，1H，PhCH)，4.97(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.92(s，2H)，6.80-8.10(m，8H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 368(M+1)
实施例23
III-23N-(α-萘甲基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将2-(溴甲基)-萘2.07g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.15g，收率64.0％。
元素分析：C25H27NO2HCl1/2H2O(理论值％：C 71.67，H 6.98，N 3.34，Cl 8.46；实验值％：C 71.28，H 7.06，N 3.12，Cl 8.59)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.14(s，2H，CH2CO)，4.24(s，2H，PhCH2)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.10-8.20(m，12H，ArH)，9.9-11.5(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 374(M+1)
实施例24
III-24N-(4’-吡咯烷基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将4-吡咯烷基溴苄2.11g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.67g，收率71.0％。
元素分析：C24H30N2O22HClH2O(理论值％：C 61.40，H 7.30，N 5.97，Cl 15.10；实验值％：C 61.28，H 7.45，N 6.07，Cl 15.34)
1HNMR(DMSO-d6)：1.75-2.10(m，8H)，2.88-3.20(m，8H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，4.98(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 379(M+1)
实施例25
III-25N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-溴乙基-4-吡咯烷基苯2.24g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.72g，收率70.3％。
元素分析：C25H32N2O22HClH2O(理论值％：C 62.11，H 7.51，N 5.79，Cl 14.67；实验值％：C 61.34，H 7.24，N 6.03，Cl 15.01)
1HNMR(DMSO-d6)：1.37(d，3H，CH3)，1.75-2.10(m，8H)，2.88-3.20(m，8H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.02-4.09(m，1H)，4.98(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 393(M+1)
实施例26
III-26N-(4’-吗啉基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将4’-吗啉基溴苄2.25g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.59g，收率64.3％。
元素分析：C24H30N2O32HCl2H2O(理论值％：C 57.26，H 7.21，N 5.56，Cl 14.08；实验值％：C 57.57，H 7.32，N 5.81，Cl 14.35)
1HNMR(DMSO-d6)：1.75-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m，12H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.01-4.10(m，2H，PhCH2)，4.98(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 395(M+1)
实施例27
III-27N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将1-溴乙基-4-吗啉基苯2.38g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.50g，收率60.4％。
元素分析：C25H32N2O32HCl2H2O(理论值％：C 58.02，H 7.40，N 5.41，Cl 13.70；实验值％：C 59.27，H 7.55，N 5.67，Cl 14.01)
1HNMR(DMSO-d6)：1.37(d，3H，CH3)，1.76-2.10(m，4H)，2.80-3.90(m，12H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.02-4.09(m，1H)，5.02(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 409(M+1)
实施例28
III-28 N-(4’-哌啶基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将4’-吡咯烷基溴苄2.24g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.86g，收率73.9％。
元素分析：C25H32N2O22HClH2O(理论值％：C 62.11，H 7.51，N 5.79，Cl 14.67；实验值％：C 62.28，H 7.76，N 6.07，Cl 14.84)
1HNMR(DMSO-d6)：1.55-2.10(m，10H)，2.90-3.20(m，8H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，5.01(1B，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 393(M+1)
实施例29
III-29N-(5-(2-氧代二氢吲哚基))甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将5-溴甲基-2-氧代二氢吲哚2.00g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化钾0.03g(0.2mmol)和无水K2CO3 3.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体2.86g，收率73.9％。
元素分析：C22H24N2O3HClH2O(理论值％：C 63.08，H 6.50，N 6.69，Cl 8.46；实验值％：C 63.25，H 6.86，N 6.47，Cl 8.77)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H)，3.13(s，2H，CH2CO)，3.49(s，2H)，4.02-4.08(m，2H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，9.5-11.8(3B，2H)。
MS：m/z 365(M+1)
实施例30
III-30N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇盐酸盐
先按通法一的合成及后处理方法制备4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再将5-溴甲基-二氢吲哚1.87g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)和无水K2CO33.53g(25.6mmol)，置于无水丙酮(60ml)中，回流反应12小时，按通法二的后处理操作，得到白色晶体1.29g，收率36.5％。
元素分析：C22H26N2O22HClH2O(理论值％：C 59.86，H 6.85，N 6.35，Cl 16.06；；实验值％：C 59.55，H 6.96，N 6.45，Cl 16.03)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，2.80-3.20(m，6H)，3.15(s，2H，CH2CO)，3.40-3.50(m，2H)，4.02-4.15(m，3H)，5.03(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，9.5-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 351(M+1)
实施例31
III-31N-苄基-4-(对氟苯甲酰甲基)-4-哌啶醇氢溴酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(4-氟苯基)-乙酮0.87g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，经氢溴酸/乙醇溶液酸化成盐，乙酸乙酯/乙醇重结晶得白色晶体0.58g，收率34.0％。
元素分析：C20H22FNO2HBrH2O(理论值％：C 56.35，H 5.91，N 3.29，Br 18.74实验值％：C 56.62，H 5.83，N 3.46，Br 18.57)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.14(s，2H，CH2CO)，4.10(s，2H，PhCH2)，4.92(s，1H，哌啶-N·HBr)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 328(M+1)
实施例32
III-32N-苄基-4-(对甲氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇氢溴酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮0.92g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，经氢溴酸/乙醇溶液酸化成盐，乙酸乙酯/乙醇重结晶得白色晶体0.61g，收率34.9％。
元素分析：C21H25NO3·HBr·H2O(理论值％：C 57.54，H 6.44，N 3.20，Br18.23；实验值％：C 57.33，H 6.53，N 3.39，Cl 18.41)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.14(s，2H，CH2CO)，3.94(s，3H)，4.05(s，2H，PhCH2)，4.92(s，1H，哌啶-N·HBr)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 340(M+1)
实施例33
III-33 N-苄基-4-(对氯苯甲酰甲基)-4-哌啶醇氢溴酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(4-氯代苯基)乙酮0.98g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，经氢溴酸/乙醇溶液酸化成盐，乙醇重结晶得白色晶体0.65g，收率36.7％。
元素分析：C20H22ClNO2HBrH2O(理论值％：C 54.25，H 5.69，N 6.18，Cl 8.01，Br18.05；实验值％：C 54.27，H 5.77，N 6.37，Cl 8.13，Br 18.26)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.08(s，2H，PhCH2)，4.92(s，1H，哌啶-N·HBr)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.8-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 344(M+1)
实施例34
III-34N-苄基-4-(2-吡啶甲酰甲基)-4-哌啶醇氢溴酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮0.80g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.53g，收率36.3％。
元素分析：C19H22N2O2HBrH2O(理论值％：C 55.75，H 6.16，N 6.84，Br 19.52；实验值％：C 55.81，H 6.32，N 6.57，Br 19.801)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.17(s，2H，CH2CO)，4.01(s，2H)，4.91(s，H，哌啶-N·HBr)，7.20-8.60(m，9H)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 311(M+1)
实施例35
III-35N-苄基-4-(4’-吡咯烷基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇盐酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(4’-吡咯烷基苯基)-乙酮1.07g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.65g，收率34.6％。
元素分析：C24H30N2O22HClH2O(理论值％：C 61.40，H 7.30，N 5.97，Cl15.10；实验值％：C 61.56，H 7.51，N 6.17，Cl 15.32)
1HNMR(DMSO-d6)：1.65-2.10(m，8H)，2.85-3.20(m，8H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.03(s，2H，PhCH2)，4.98(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 379(M+1)
实施例36
III-36N-苄基-4-(4’-吗啉基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇盐酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(4’-吡咯烷基苯基)-乙酮1.07g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.69g，收率34.3％。
元素分析：C24H30N2O32HCl2H2O(理论值％：C 57.26，H 7.21，N 5.56，Cl 14.08；实验值％：C 57.46，H 7.38，N 5.77，Cl 14.26)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m，12H)，3.16(s，2H，CH2CO)，4.02(s，2H，PhCH2)，4.99(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 395(M+1)
实施例37
III-37 N-苄基-4-((5-二氢吲哚基)甲酰甲基)-4-哌啶醇盐酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(5-二氢吲哚基)-乙酮0.96g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.64g，收率36.2％。
元素分析：C22H26N2O22HClH2O(理论值％：C 59.86，H 6.85，N 6.35，Cl16.06；实验值％：C 59.67，H 6.57，N 6.19，Cl 16.33)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，2.80-3.20(m，6H)，3.16(s，2H，CH2CO)，3.40-3.50(m，2H)，4.03(s，2H)，4.98(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 351(M+1)
实施例38
III-38N-苄基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇盐酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-乙酮0.97g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.70g，收率42.9％。
元素分析：C22H26N2O2HClH2O(理论值％：C 61.84，H 6.42，N 3.43，Cl 8.69；实验值％：C 61.57，H 6.71，N 3.52，Cl 8.87)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，4.25(s，2H)，5.02(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.92(s，2H)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 354(M+1)
实施例39
III-39N-苄基-4-(1-苯甲酰乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
将无水氯化铈(0.99g，4.0mmol)和碘化钠(1.8g，12.0mmol)加入到10ml无水四氢呋喃溶剂中，形成悬浊液。2-溴-1-苯丙酮0.85g(4.0mmol)和N-苄基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，将该溶液滴加到上述悬浊液中，室温反应2小时。按通法三的后处理操作，得到白色晶体0.46g，收率30.5％。
元素分析：C21H25NO2HClH2O(理论值％：C 66.74，H 7.47，N 3.71，Cl 9.38；实验值％：C 66.54，H 7.61，N 3.94，Cl 9.55)
1HNMR(DMSO-d6)：1.37(d，3H)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.12(m，1H，-CHCO)，4.11(s，2H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.10-8.10(m，10H，ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 324(M+1)
实施例40
V-1 N-对甲氧基苄基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例12中的合成及后处理方法制备N-对甲氧基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-15)，取N-对甲氧基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.36g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.07g，收率78.4％。
元素分析：C21H27NO3HClH2O(理论值％：C 63.71，H 7.64，N 3.54，Cl，8.95；实验值％：C 63.54，H 7.87，N 3.76，Cl，9.06)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，6H)，3.00-3.30(m，5H)，3.79(s，3H)，4.01-4.10(m，2H，PhCH2)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.20(m，9H，ArH)，11.5-12.5(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 342(M+1)。
实施例41
V-2N-对乙酰氨基苄基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例6中的合成及后处理方法制备N-对乙酰胺基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-6)，取N-对乙酰胺基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.47g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.08g，收率63.9％。
元素分析：C22H28N2O3HClH2O(理论值％：C 62.48，H 7.39，N 6.62，Cl，8.38；实验值％：C 62.71，H 7.15，N 6.94，Cl，8.63)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，6H)，2.02(s，3H)，3.00-3.30(m，5H)，4.01-4.10(m，2H，PhCH2)，4.85-4.90(m，1H)，5.02(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.20(m，9H，ArH)，9.80-10.2(B，1H)，11.5-12.5(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 369(M+1)。
实施例42
V-3N-二苯甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例7中的合成及后处理方法制备N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-7)，取N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.54g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.28g，收率75.5％。
元素分析：C26H29NO2HCl(理论值％：C 73.65，H 7.13，N 3.30，Cl，8.36；实验值％：C73.51，H 7.03，N 3.17，Cl，8.27)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，6H)，3.00-3.30(m，5H)，4.76(s，H，Ph2CH)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.20(m，15H，ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 388(M+1)。
实施例43
V-4N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例13中的合成及后处理方法制备N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-13)，取N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.12g，收率68.3％。
元素分析：C21H25NO4HClH2O(理论值％：C 61.53，H 6.89，N 3.42，Cl 8.65；实验值％：C 61.14，H 7.07，N 3.73，Cl，8.46)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，6H)，3.00-3.30(m，5H)，4.02-4.10(m，2H，PhCH2)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.93(s，2H)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 356(M+1)。
实施例44
V-5N-(2’-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例15中的合成及后处理方法制备N-(2-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-15)，取N-(2-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.30g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.06g，收率69.3％。
元素分析：C20H25NO3HClH2O(理论值％：C 62.90，H 7.39，N 3.67，Cl，9.28；实验值％：C 63.04，H 7.57，N 3.96，Cl，9.60)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，6H)，3.00-3.30(m，5H)，4.76(s，3H)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.10(m，9H，ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。MS：m/z 328(M+1)。
实施例45
V-6N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例30中的合成及后处理方法制备N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-30)，取N-(5-二氢吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇0.85g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.37g，收率71.8％。
元素分析：C22H26N2O22HCl3H2O(理论值％：C 55.35，H 7.18，N 5.87，Cl，14.85；实验值％：C 55.74，H 7.03，N 5.56，Cl，15.08)
1HNMR(DMSO-d6)：1.70-2.10(m，6H)，2.80-3.30(m，7H)，3.40-3.50(m，2H)，4.02-4.15(m，3H)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.10(m，8H，ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 353(M+1)。
实施例46
V-7N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例24中的合成及后处理方法制备N-(4’-吡咯烷基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-24)，取N-(4’-吡咯烷基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.51g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠0.17g(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.31g，收率69.3％。
元素分析：C24H32N2O22HClH2O(理论值％：C 61.14，H 7.70，N 5.94，Cl，15.04；实验值％：C 61.55，H 7.97，N 5.76，Cl，15.20)
1HNMR(DMSO-d6)：1.37(d，3H，CH3)，1.70-2.10(m，10H)，2.80-3.30(m，9H)，4.02-4.09(m，1H)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 381(M+1)。
实施例47
V-8N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇盐酸盐
先按实施例12中的合成及后处理方法制备N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-27)，取N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氢化钠(4.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。按通法四的后处理操作，得到白色晶体1.24g，收率62.0％。
元素分析：C25H34N2O32HClH2O(理论值％：C 59.88，H 7.64，N 5.59，Cl，14.14；实验值％：C 59.74，H 7.37，N 5.77，Cl 14.62)
1HNMR(DMSO-d6)：1.37(d，3H，CH3)，1.70-2.10(m，6H)，2.80-3.30(m，13H)，4.01-4.10(m，1H)，4.85-4.90(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.80-8.10(m，9H，ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。
MS：m/z 411(M+1)。
实施例48
VIII-1N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶盐酸盐
先按实施例6中的合成及后处理方法制备N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-6)，取N-对乙酰氨基苄基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.47g(4.0mmol)按通法五中的方法保护酮羰基，然后将其溶解于20ml苯中，缓慢加入60％的NaH0.16g(4.0mmol)，搅拌0.5小时，向反应液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmol，5ml)，室温搅拌至反应完全。按通法五中的后处理及脱保护方法操作，得白色晶体0.71g，总收率40.8％。
元素分析：C23H28N2O3HClH2O(理论值％：C 63.51，H 7.18，N 6.44，Cl，8.15；实验值％：C 63.44，H 7.43，N 6.67，Cl 8.47)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，2.02(s，3H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，3.49(s，3H)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.80-10.20(s，宽峰，1H)。
MS：m/z 381(M+1)。
实施例49
VIII-2N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶盐酸盐
先按实施例19中的合成及后处理方法制备N-(对甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-19)，取N-(对甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)按通法五中的方法保护酮羰基，然后将其溶解于20ml苯中，缓慢加入60％的NaH0.16g(4.0mmol)，搅拌0.5小时，向反应液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmol，5ml)，室温搅拌至反应完全。按通法五中的后处理及脱保护方法操作，得白色晶体0.72g，总收率42.7％。
元素分析：C23H29NO3HClH2O(理论值％：C 65.47，H 7.64，N 3.32，Cl，8.40；实验值％：C 65.54，H 7.41，N 3.47，Cl 8.66)
1HNMR(DMSO-d6)：1.34(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.17(s，2H，CH2CO)，3.45(s，3H)，3.82(s，3H)，4.03-4.10(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.10(m，9H，ArH)。
MS：m/z 368(M+1)。
实施例50
VIII-3N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶盐酸盐
先按实施例19中的合成及后处理方法制备N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-27)，取N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmol)按通法五中的方法保护酮羰基，然后将其溶解于20ml苯中，缓慢加入60％的NaH0.16g(4.0mmol)，搅拌0.5小时，向反应液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmol，5ml)，室温搅拌至反应完全。按通法五中的后处理及脱保护方法操作，得白色晶体0.91g，总收率44.4％。
元素分析：C26H34N2O32HClH2O(理论值％：C 60.81，H 7.46，N 5.46，Cl，13.81；实验值％：C 60.67，H 7.63，N 5.57，Cl 14.06)
1HNMR(DMSO-d6)：1.34(d，3H，CH3)，1.75-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m，12H)，3.17(s，2H，CH2CO)，3.45(s，3H)，4.03-4.10(m，1H)，5.02(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.20(m，9H，ArH)。
MS：m/z 423(M+1)。
实施例51
IX-1N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶盐酸盐
先按实施例19中的合成及后处理方法制备N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-19)，取N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降温，控温＜-70℃，氮气保护下向反应液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，保持-75℃反应1小时，缓慢升温，保持-10℃反应2小时。然后，按通法六中的后处理方法操作，得白色结晶0.57g，收率34.8％。
元素分析：C22H26FNO2HClH2O(理论值％：C 64.46，H 7.13，N 3.42，Cl，8.65；实验值％：C 64.74，H 7.44，N 3.57，Cl 8.86)
1HNMR(DMSO-d6)：1.35(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO)，3.78(s，3H，-OCH3)，4.03-4.10(m，1H，PhCH)，4.99(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.10(m，9H，ArH)。
MS：m/z 356(M+1)。
实施例52
IX-2N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶盐酸盐
先按实施例13中的合成及后处理方法制备N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-13)，取N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降温，控温＜-70℃，氮气保护下向反应液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，保持-75℃反应1小时，缓慢升温，保持-10℃反应2小时。然后，按通法六中的后处理方法操作，得白色结晶0.61g，收率37.2％。
元素分析：C21H22FNO3HClH2O(理论值％：C 64.54，H 6.15，N 3.42，Cl，8.65；实验值％：C 64.69，H 6.43，N 3.60，Cl 8.75)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.02-4.10(m，2H，PhCH2)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.93(s，2H)，7.00-8.10(m，8H，ArH)。
MS：m/z 356(M+1)。
实施例53
IX-3N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶盐酸盐
先按实施例27中的合成及后处理方法制备N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-27)，取N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降温，控温＜-70℃，氮气保护下向反应液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，保持-75℃反应1小时，缓慢升温，保持-10℃反应2小时。然后，按通法六中的后处理方法操作，得白色结晶0.81g，收率40.5％。
元素分析：C25H31FN2O22HClH2O(理论值％：C 59.88，H 7.04，N 5.59，Cl，14.14；实验值％：C 59.67，H 7.33，N 5.67，Cl 14.45)
1HNMR(DMSO-d6)：1.34(d，3H，CH3)，1.75-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m，12H)，3.17(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，1H)，5.02(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.20(m，9H，ArH)。
MS：m/z 411(M+1)。
实施例54
IX-4N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶盐酸盐
先按实施例25中的合成及后处理方法制备N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-25)，取N-((4’-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.57g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降温，控温＜-70℃，氮气保护下向反应液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，保持-75℃反应1小时，缓慢升温，保持-10℃反应2小时。然后，按通法六中的后处理方法操作，得白色结晶0.78g，收率40.2％。
元素分析：C25H31FN2O2HClH2O(理论值％：C 61.85，H 7.27，N 5.77，Cl，14.61；实验值％：C 61.77，H 7.43，N 5.89，Cl 14.91)
1HNMR(DMSO-d6)：1.37(d，3H，CH3)，1.75-2.20(m，8H)，2.88-3.20(m，8H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.02-4.10(m，1H)，5.00(s，1H)，6.80-8.10(m，9H，ArH)。
MS：m/z 395(M+1)。
实施例55
IX-5N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶盐酸盐
先按实施例19中的合成及后处理方法制备N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-19)，取N-对甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，冰水降温，控温0℃，向反应液中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，缓慢升温至室温反应1小时。然后，按通法七中的后处理方法操作，得白色结晶0.68g，收率39.9％。
元素分析：C22H26ClNO2HClH2O(理论值％：C 61.97，H 6.86，N 3.29，Cl，16.63；实验值％：C 62.05，H 7.03，N 3.58，Cl 16.86)
1HNMR(DMSO-d6)：1.35(d，3H，CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.17(s，2H，CH2CO)，3.79(s，3H，-OCH3)，4.03-4.10(m，1H，PhCH)，4.99(s，1H，哌啶-N·HCl)，7.00-8.10(m，9H，ArH)。
MS：m/z 372(M+1)。
实施例56
IX-6N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶盐酸盐
先按实施例13中的合成及后处理方法制备N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-13)，取N-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，冰水降温，控温0℃，向反应液中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，缓慢升温至室温反应1小时。然后，按通法七中的后处理方法操作，得白色结晶0.65g，收率38.1％。
元素分析：C21H22ClNO3HClH2O(理论值％：C 59.16，H 5.91，N 3.29，Cl，16.63；实验值％：C 59.35，H 6.10，N 3.55，Cl 16.92)
1HNMR(DMSO-d6)：1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.15(s，2H，CH2CO)，4.02-4.10(m，2H，PhCH2)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，5.93(s，2H)，7.00-8.10(m，8H，ArH)。
MS：m/z 372(M+1)。
实施例57
IX-7N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶盐酸盐
先按实施例27中的合成及后处理方法制备N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-27)，取N-((4’-吗啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，冰水降温，控温0℃，向反应液中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，缓慢升温至室温反应1小时。然后，按通法七中的后处理方法操作，得白色结晶0.76g，收率36.8％。
元素分析：C25H31ClN2O22HClH2O(理论值％：C 57.98，H 6.81，N 5.41，Cl，20.54；实验值％：C 57.75，H 6.69，N 5.54，Cl 20.82)
1HNMR(DMSO-d6)：1.34(d，3H，CH3)，1.75-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m，12H)，3.17(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，1H)，5.01(s，1H，哌啶-N·HCl)，6.90-8.20(m，9H，ArH)。
MS：m/z 427(M+1)。
实施例58
片剂：本发明的衍生物        25mg
蔗糖                        155mg
玉米淀粉                    65mg
硬脂酸镁                    5mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例59
针剂：本发明的衍生物        10mg
注射用水                    90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例60
化合物体内镇痛及镇静作用
1、实验动物：
昆明种小鼠，清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司，普通环境内饲养。
2、实验给药方式：
将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml溶液，对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。
3、实验给药剂量：
给药组采用三种不同剂量给药，分别为：10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。
4、实验方法：
以阿斯匹林为阳性对照药物，采用醋酸扭体法进行实验。
5、具体实验操作：
取小鼠30只，雌雄各半，体重在18-23克之间。将其分为五组，分别为：阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，具体如下：
阴性对照组    生理盐水            0.2ml
阳性对照组    阿斯匹林            0.2mg
低剂量组受    试药物1mg/ml        0.2ml
中剂量组受    试药物2mg/ml        0.2ml
高剂量组受    试药物4mg/ml        0.2ml
小鼠先经颈部皮下注射测试样品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，阴性对照组口服生理盐水(20ml/kg)，阳性对照组口服阿斯匹林(20ml/kg)，1小时后各组小鼠分别ip 0.7％乙酸10ml/kg，间隔5min后记录各组小鼠在15min内出现的扭体反应次数，按下列公式计算各给药组的扭体反应抑制率。

6、镇静作用采用交电管记录小鼠自发活动。
7、单剂量(20mg/kg)给药测试化合物的镇痛作用和镇静作用，详见表2
表2
  镇痛  镇静  镇痛  镇静  镇痛  镇静  III-1  62  43  III-21  57  70.8  V-2  80  39.6  III-2  14  44  III-22  43  73  V-3  84  43  III-3  76  35  III-23  74  32  V-4  76  99  III-4  100  91  III-24  62  97  V-5  72  86  III-5  100  65  III-25  80  93  V-6  69  51  III-6  45  75  III-26  64  65  V-7  79  93  III-7  45  60  III-27  92  81  V-8  77  84  III-8  77  96  III-28  64  47  VIII-1  64  48  III-9  57  74  III-29  45  7  VIII-2  76  90.1  III-10  51  99  III-30  42  35  VIII-3  60  72  III-11  44  0  III-31  42  4  IX-1  76  26  III-12  21  52  III-32  49  32  IX-2  45  0  III-13  37  66  III-33  26  56  IX-3  64  42  III-14  54  20  III-34  75  92  IX-4  64  84  III-15  96  54  III-35  64  61  IX-5  68  88  III-16  33  64  III-36  41  27  IX-6  59  90.1  III-17  66  52  III-37  52  36  IX-7  72  55  III-18  84  20  III-38  46  45  III-19  91  52  III-39  56  32  III-20  37  67  V-1  76  56
8、部分化合物多剂量给药实验结果：详见表3
表3

注：*表示P值＜0.05，**表示P值＜0.01
实施例61
小鼠热板法测定化合物体内镇痛作用
1、实验动物：
昆明种小鼠，清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司，普通环境内饲养。
2、实验给药方式：
将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml溶液，对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。
3、实验给药剂量：
给药组采用三种不同剂量给药，分别为：10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。
4、实验方法：
以吗啡为阳性对照药物，采用热板法进行实验。
5、具体实验操作：
取小鼠30～40只，雌雄各半，体重在18-23克之间。首先，分别将小鼠置于55.5℃的热板上测试2～3次基础痛阈值，基础痛阈值5～30s为合格，淘汰不合格的小鼠。取30只合格小鼠将其分为五组，分别为：阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，具体如下：
阴性对照组    直接测试基础痛阈值
阳性对照组    吗啡0.2mg/ml     0.2ml
低剂量组      受试药物1mg/ml   0.2ml
中剂量组      受试药物2mg/ml   0.2ml
高剂量组      受试药物4mg/ml   0.2ml
小鼠经颈部皮下注射测试样品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，阳性对照组皮下注射吗啡(2mg/kg)，1小时后各组小鼠分别测痛阈值作为给药后痛阈值。按下面的公式计算痛阈提高率：

6、部分化合物实验结果：详见表4
表4

注：*表示P值＜0.05，**表示P值＜0.01
实施例62
化合物III-15的药物依赖性实验
1、初步耐药性研究：
用热板法测试，小鼠灌服III-15(60mg/kg)产生的镇痛作用不为纳洛酮(1mg/kg，ip)翻转。但吗啡及强痛定(盐酸布桂嗪，Fortanodyn)产生的镇痛作用均被纳洛酮翻转。小鼠连续8天，每天灌服III-15(60mg/kg)，每次给药后15min用热板法测小鼠痛阀变化。III-15在连续用药条件下痛阀未见减弱。阳性对照药吗啡(10mg/kg，PO)在给药第二天后，镇痛作用逐渐减弱，呈现明显耐药性。提示III-15多次用药
后不显耐药性。
2、初步成瘾性试验(纳洛酮翻转试验)：
用小鼠跳跃及条件性位置偏爱试验，分别测试III-15的身体依赖及精神依赖作用。小鼠于2天内按递增剂量(20-120mg/kg，PO)给予III-15七次剂量，在最后一次剂量后3小时，再静脉注射纳洛酮2mg/kg，未观察到小鼠出现跳跃反应，而吗啡组小鼠则出现明显跳跃反应。小鼠每天灌服III-1560mg/kg，连续给药6天后测试，小鼠未出现条件性位置偏爱，而吗啡小鼠则出现明显条件位置偏爱。结果提示，III-15不同于吗啡，在多次用药后不产生成瘾性。
实施例63
III-15的急性毒性初步实验：
用Bliss法统计，小鼠单次灌服III-15的LD50为452mg/kg。大鼠单次灌服III-15的LD50为524mg/kg。
实施例64
III-15的细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA97皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
上述结果表明，III-15具有明显镇痛作用，口服吸收较好。III-15多次用药后不显耐药性，药物依赖性潜力很低，Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为一类新型非成瘾性镇痛剂研究开发的潜在价值。