一种治疗细菌性感染的药物联合药剂.pdf

本发明的目的在于提供一种药物组合套装，它由按一定配比的胸腺肽α1与抗生素组成。所述药物组合物在此配比范围内，实现了药物之间的优化组合，在确保疗效的同时，可以大量降低抗生素和胸腺肽α1的使用剂量，有利于控制细菌耐药性的产生，对缓解日益严重的耐药性问题具有重要意义；另一方面，用药量的减少，必然降低患者的治疗成本，有益于解决日益增长的社会医疗负担问题。

权利要求书
1.   有效量的胸腺肽α1与有效量的抗生素在制备用于治疗细菌性感染的联合药剂中的用途。

2.   根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染的药物。

3.   一种联合用药物，它是由有效量的胸腺肽α1与有效量的抗生素联合使用作为活性成分，以及药学上可药用的载体的药物组合物，其中胸腺肽α1与抗生素的重量配比为1∶1.9～50。

4.   根据权利要求3所述的联合用药物，其特征在于：其中胸腺肽α1与抗生素的重量配比为1∶2～30，所述的抗生素为β内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素。

5.   根据权利要求4所述的联合用药物，其特征在于：所述的β内酰胺类抗生素为：头孢菌素类抗生素，其中，所述的胸腺肽α1与头孢菌素类抗生素的重量配比1∶1～5或1∶12～50。

6.   根据权利要求4所述的联合用药物，其特征在于：所述的胸腺肽α1与氨基糖胺类抗生素的重量配比为1∶2～6。

7.   权利要求5所述的联合用药物在制备治疗治疗由肺炎链球菌链球菌引起的感染的药物中的用途。

8.   根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗急性化脓性感染、咽炎、肺炎、支气管炎、鼻窦炎、脑膜炎及败血症的药物。

9.   权利要求6所述的联合用药物在制备预防或/和治疗埃希菌属感染的药物联合制剂中的用途。

10.   根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗肠道疾病、泌尿系统疾病的药物。

说明书一种治疗细菌性感染的药物联合药剂
技术领域
本发明涉及治疗细菌感染的药物领域，具体涉及胸腺肽α1与抗生素的联合用药。
背景技术
随着临床上抗生素的大量使用，细菌耐药性逐渐出现，并成为临床上一个突出的难题。研制效力更强的新抗生素可以在一定程度上解决日渐严重的耐药性问题。但抗生素的使用必然伴随耐药性的产生，这是一个永不停息的过程。
建立合理、有效的抗生素使用方法和原则，减少抗生素的使用频率和剂量；尤其通过优化的药物联合使用，通过协同增效，最大限度的减少抗生素用量，并达到与减量前同等甚至更好的治疗效果，是患者和医务人员的共同期待。提供一种质优高效的治疗细菌性感染的联合制剂，为解决耐药性问题提供了新的选择和希望。
另一方面，近年来医疗负担日益加重，成为社会突出的问题，药费更是其中一个焦点。如果能够通过药物的优化组合，减少用药量，降低用药费用，实现经济、有效的治疗目的，将在技术层面为缓解日益严重的医疗负担问题作出贡献。
胸腺肽α1作为提高机体免疫力的药物，曾用于改善机体免疫能力及治疗慢性乙型肝炎。多项体外试验显示，胸腺肽α1通过刺激外周血液淋巴细胞丝裂原来促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后T细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平。还可通过对CD4细胞的激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应；体内试验显示，胸腺肽α1可以提高经刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴细胞白介素2受体的表达水平，同时提高白介素2的分泌水平。
包括免疫球蛋白、紫锥菊提取物在内的免疫调节剂与抗生素、干扰素的联合使用，目前已有报道，有试验显示这种联合用药比单用一种药物效果更好，但多集中于几种免疫调节剂和抗生素同时使用，一般未公开具体使用的剂量。
申请号：94110068.5，发明名称：复方免疫抗生素，专利公开的复方免疫抗生素，一种复方免疫抗生素，其特征在于由免疫调节物质组成的抗感染免疫调节基团和抗生素组合而成，其中免疫调节基团中的免疫调节物质包括白细胞介素-2和左旋咪唑，各组分在每支2ml液体中的含量(以下同)即配方为：白细胞介素-2500～10000单位，左旋咪唑5～150mg，抗生素一个有效治疗剂量。还可包括0.15～4mg的胸腺肽、20～500mg的头孢唑啉钠。其中胸腺肽与头孢唑啉钠可选择的原料。且所述胸腺肽一般为小牛胸腺提取物，含有除胸腺肽α1之外的多种肽类，这些肽类共同产生疗效。且公开的胸腺肽与头孢唑啉钠比例为1∶5～1∶3333看，范围非常广，普通技术人员难以取舍使用剂量和操作，此外并不一定显著降低抗生素的用量，从缓解细菌耐药性产生的层面看没有益处；另一方面，所述复方制剂用药品种多且量大，势必造成治疗成本的加重，无益于降低医疗成本的社会大趋势。
药物联合的效果本质上并不为预知，并经常存在一种药物部分或完全的抑制其他药物的倾向；或者由于联合用药采用的配比的不同，在某些情况下可能产生相互抑制、相互协同增效或者相互无影响的情况。众多文献研究报道的胸腺肽α1与抗生素的联合使用治疗某些疾病的报道中，均倾向于胸腺肽α1与非常大剂量的抗生素联合，或者与多种抗生素联合。如《舒普深联合胸腺肽α1治疗耐碳青酶稀类鲍曼不动杆菌肺炎》(中华急症医学杂志，2006，Vol15，6：562～564)公开了胸腺肽α1与头孢哌酮钠、舒巴坦钠的联合使用。所述胸腺肽α1与头孢哌酮钠、舒巴坦钠的比例为1∶625∶625。舒巴坦钠为β内酰胺酶抑制剂，对头孢哌酮钠具有强烈的增效作用，并本身对鲍曼不动杆菌有作用。β内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠和头孢哌酮钠以及胸腺肽α1三者联合使用，达到了比较好的效果。三种药品的联合使用，涉及品种仍然较多，抗生素剂量仍较大；并考虑到舒巴坦的强烈β内酰胺酶抑制作用，容易诱导细菌产生新的耐β内酰胺酶抑制的耐药机制。《胸腺肽α1对脑梗死并发重症医院获得性肺炎患者免疫功能的影响》(中国医院药学杂志，2006，vol26，4：390-392)中“急性脑梗死常规治疗及1999年中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)推荐的sHAP治疗方案”与文中所述迈普新的给药方案，可推算胸腺肽α1与奈替米星(sHAP治疗方案中的氨基糖苷类药物)的配比为1∶150～225，并同时联合常规剂量的喹诺酮类药物或头孢菌素类药物。这属于较大剂量的多种抗生素联合胸腺肽α1的治疗方案。又如《胸腺肽佐治老年糖尿病并肺部感染临床研究》(浙江临床医学，2006，vol8，2：168-169)报道了胸腺肽与较大剂量的头孢菌素类或喹诺酮类对大肠埃希菌感染的治疗效果。可以很容易的推算，胸腺肽与头孢曲松钠(头孢菌素类三代药物)的比例为1∶8.3～16.7。因胸腺肽中胸腺肽α1的含量为0.1～1.5％左右，故通常认为胸腺肽α1与头孢菌素的使用比例为1∶8300～16000左右。尚有针对其他细菌感染或埃希菌数感染的报道，基本思路均为胸腺肽α1或胸腺肽与较大剂量/大剂量的单个抗生素或多种抗生素联合使药。
联合用药尽可能实现少的抗生素品种和剂量的，保持并提高疗效，一是广大患者的渴望。目前尚无仅仅将胸腺肽α1与抗生素的联合用药的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了胸腺肽α1与抗生素的联合用药的新用途，本发明的另一技术方案是提供了一种联合用药物。
本发明提供了有效量的胸腺肽α1与有效量的抗生素在制备用于治疗细菌性感染的联合药剂中的用途。
本发明还提供了有效量的胸腺肽α1在制备用于与有效量的抗生素一起给药的用于治疗细菌性感染的药剂中的用途。
本发明逐提供了有效量的抗生素在制备用于与有效量的胸腺肽α1一起给药的用于治疗细菌性感染的药剂中的用途。
其中，所述的药物是治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染的药物。
本发明还提供了一种联合用药物，它是由有效量的胸腺肽α1与有效量的抗生素联合使用作为活性成分，以及药学上可药用的载体的药物组合物，其中胸腺肽α1与抗生素的重量配比为1∶2～30。。
其中，所述的抗生素为β内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素。
其中，所述的胸腺肽α1与头孢菌素类抗生素的重量配比1∶1～5或1∶12～50。进一步地，所述的胸腺肽α1与头孢菌素类抗生素的重量配比1∶1～3或1∶15～35。
进一步地，头孢类抗生素为三代头孢，包括头孢曲松钠、头孢匹胺钠、头孢他定、头孢噻肟钠。更进一步地，头孢类抗生素为头孢曲松钠，其中胸腺肽α1与头孢曲松钠的重量配比为1∶15.6、1∶31、1∶1.25、1∶2.5。
其中，所述的胸腺肽α1与氨基糖胺类抗生素的重量配比为1∶2～6。进一步地，所述的胸腺肽α1与氨基糖胺类抗生素的重量配比为2.5～5。更进一步地，所述的氨基糖胺类抗生素为奈替米星，其重量配比为：1∶2.5、1∶3、1∶5。
本发明还提供了该联合用药物在制备治疗治疗由肺炎链球菌链球菌引起的感染的药物中的用途。其中，所述的药物是治疗急性化脓性感染、咽炎、肺炎、支气管炎、鼻窦炎、脑膜炎及败血症的药物。
本发明还提供了该联合用药物在制备预防或/和治疗埃希菌属感染的药物联合制剂中的用途。
其中，所述的埃希菌为大肠埃希菌。进一步地，所述的药物是治疗肠道疾病、泌尿系统疾病的药物。
本发明基于以下令人惊奇的观察，按照本发明公开的1：2～6条件下仅联合所述胸腺肽α1与硫酸奈替米星，可以在抗生素低剂量情况下对埃希菌属的大肠埃希菌产生意想不到的协同增效的杀灭和抑制作用。根据现有技术，这种配比产生的协同增效作用是完全不可预知的。
本发明提供的联合为细菌性感染的治疗提高了新的思路和选择，在促进患者的康复的同时，又能带来药费开支降低的效果，有着显著的社会效益及经济效益，值得推广。
发明人在试验中发现胸腺肽α1与单一的某种抗生素按特定比例在一个较低剂量范围内联合使用，对感染的控制和治疗具有特别有益的的作用；并可较大程度的降低抗生素的用量，从而抑制耐药性的产生。
本发明中，术语“联合制剂”应被理解为胸腺肽α1与抗生素被置于最终上市包装单元(即复方包装)的包装规格中，它们可以是在一个容器中呈整体给药形式或在单独的容器中呈单独给药形式。术语“联合制剂”还可以被理解为那些在独立药品包装中活性成分为适量胸腺肽α1或适量抗生素的独立制剂形式，其中此独立制剂含有组分的量适于按照本发明公开的联合方案与另一包装中的独立制剂联合给药；在这种情况下，药品制造商或进口商将制剂与其使用说明一起包装，其中有关于所述独立制剂联合给药的指导信息。
联合制剂优选胸腺肽α1和抗生素被置于同一包装单元(复方包装)中，以其各自的量存在于不同的包装容器中。这种联合制剂的优点是治疗更安全，因为在这种情况下各有效成分的最佳配合量是固定的，并且最大限度的避免了由市场上其他以不同剂量提供的独立包装制剂可能造成的混淆。因为，由于各种原因，有效成分含量不同的药物制剂同时流通于市场上，因此在对单个活性物质(胸腺肽α1或所述抗生素)的量的比例进行改变时，产生错误的危险性增加。本发明提供的这种复方包装联合制剂确保了治疗的安全性和操作简单性。
上述联合制剂在治疗呼吸系统、泌尿系统感染、腹腔感染治疗中的用途，尤其在链球菌属、埃希菌属细菌引起的感染中的用途。
由于各种疾病自有其特点和不同的严重程度，医生可以根据具体情况将本发明提供的胸腺肽α1独立制剂并依据说明书与另一独立制剂联合给药，比如：在第一次使用本发明提供的某种规格的胸腺肽α1独立制剂一天后，按说明书的指导，使用本发明提供的另一某种剂量的抗生素独立制剂，同时继续使用所述胸腺肽α1的独立制剂(使用时程视病情而定)，并根据实际情况联合使用本发明提供的某种剂量的抗生素独立制剂。
一般认为，胸腺肽α1是一种非常安全的药物，报道显示最高的使用剂量达到1g/次/人。本发明提供的联合制剂在保持疗效的同时，极大的较少了抗生素的用量，为减缓和抑制抗生素的耐药性问题作出了极大的贡献；并为医生和患者提供了一种非常有益的治疗细菌性感染的新思路和新选择。
附图说明
图1小鼠感染肺炎链球菌后给予迈普新等药物的存活情况
图2小鼠感染大肠埃希菌后给予迈普新等药物的存活情况
具体实施方式
实施例1胸腺肽α1与头孢曲松钠药物联合制剂
每西林瓶装含1mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，共7只；每西林瓶含30mg无菌头孢曲松钠干粉，共两只，置同一包装内，依说明书联合使用。所述胸腺肽α1与头孢曲松钠均符合中国药典2005版的规定。
实施例2胸腺肽α1与头孢曲松钠的药物联合制剂
每西林瓶装含3mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，共7只；每西林瓶含47.5mg无菌头孢曲松钠干粉，共两只，置同一包装内，依说明书联合使用。所述胸腺肽α1与头孢曲松钠均符合中国药典2005版的规定。
实施例3胸腺肽α1与头孢曲松钠的药物联合制剂
独立包装制剂含10只西林瓶，每瓶装含3mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与60mg的头孢曲松钠联合使用。独立包装制剂内置一只含60mg无菌头孢曲松钠的干粉的西林瓶，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与3mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与头孢曲松钠均符合中国药典2005版的规定。
实施例4胸腺肽α1与头孢吡肟的药物联合制剂
独立制剂含12只西林瓶，每瓶装含3.6mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与36mg的头孢吡肟联合使用。独立包装制剂内置一只含36mg无菌头孢吡肟的干粉的西林瓶，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与3.6mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与头孢吡肟均符合中国药典2005版的规定。
实施例5胸腺肽α1与头孢匹林钠的药物联合制剂
独立包装制剂含7只西林瓶，每瓶装含1.6mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与80mg的头孢匹林钠联合使用。独立包装制剂内置一只含80mg无菌头孢吡肟的干粉的西林瓶，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与1.6mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与头孢匹林钠均符合中国药典2005版的规定。
实施例6胸腺肽α1与头孢曲松钠的药物联合制剂
独立包装制剂含5只西林瓶，每瓶装含1.9mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与30mg的头孢曲松钠联合使用。独立包装制剂内置一只含30mg无菌头孢曲松钠的干粉的西林瓶，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与1.9mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与头孢曲松钠均符合中国药典2005版的规定。
实施例7胸腺肽α1与硫酸妥布霉素的药物联合制剂
独立包装制剂含5只西林瓶，每瓶装含3mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与24mg的硫酸妥布霉素联合使用。独立包装制剂内置一只含24mg硫酸妥布霉素的干粉的西林瓶，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与3mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与硫酸妥布霉素均符合中国药典2005版的规定。
实施例8胸腺肽α1与奈替米星的药物联合制剂
独立包装制剂含10只西林瓶，每瓶装含3mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与7.6mg的奈替米星联合使用。独立包装制剂内置一只含7.6mg奈替米星的的注射剂，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与3mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与奈替米星均符合中国药典2005版的规定。
实施例9胸腺肽α1与奈替米星的药物联合制剂
每西林瓶装含1.6mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，共7只；每安瓶含4.8mg奈替米星的注射剂，共两只，置同一包装内，依说明书联合使用。所述胸腺肽α1与奈替米星均符合中国药典2005版的规定。
实施例10胸腺肽α1与奈替米星的药物联合制剂
独立包装制剂含5只西林瓶，每瓶装含4.2mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与8.4mg的奈替米星联合使用。独立包装制剂内置二只含8.4mg奈替米星的注射剂，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与4.2mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与奈替米星均符合中国药典2005版的规定。
实施例11胸腺肽α1与奈替米星的药物联合制剂
独立包装制剂含10只西林瓶，每瓶装含1mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与5mg的奈替米星联合使用。独立包装制剂内置一只含5mg奈替米星的注射剂，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与1mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与奈替米星均符合中国药典2005版的规定。
实施例12胸腺肽α1与哌拉西林的药物联合制剂
独立包装制剂含7只西林瓶，每瓶装含1.6mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与17mg的哌拉西林联合使用。独立包装制剂内置三只含17mg哌拉西林的注射剂，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与1.6mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与哌拉西林均符合中国药典2005版的规定。
实施例13胸腺肽α1与环丙沙星的药物联合制剂
常规方法制备的胸腺肽α1的无菌冻干粉末3mg/瓶，与常规方法制备的环丙沙星无菌干粉95mg/瓶，置同一包装内，依说明书联合使用。
独立包装制剂含3只西林瓶，每瓶装含1.6mg胸腺肽α1的无菌冻干粉末，内置说明书和瓶身贴标均注明此制剂为与65mg的环丙沙星联合使用。独立包装制剂内置二只含65mg环丙沙星的注射剂，内置说明书与瓶身贴标均注明此制剂为与1.6mg的胸腺肽α1联合使用。所述胸腺肽α1与环丙沙星均符合中国药典2005版的规定。
以下通过药效学试验进一步说明本发明的有益效果。
试验例1药效学试验
1实验药品
1.1注射用胸腺肽α1(迈普新)
成都地奥公司九泓制药厂
1.2注射用头孢曲松钠
1.3试验药品均符合2005年版《中国药典》规定。
试验中各药物的用量均按无水纯物质计。
2实验动物
动物品系：昆明种小白鼠(SPF级)；
雌雄各半、18-22g、5-6周龄；
四川抗菌素工业研究所有限公司动物中心提供。
3实验菌株
实验用菌：肺炎链球菌05-16经常规方法鉴定、分纯，培养。新鲜培养出的菌体经适当稀释后用于实验。大肠埃希菌属于埃希菌属，归肠杆菌科，可以引起各类肠道疾病。此外，也常在泌尿系统疾病中检测到。
4.0实验方法
4.1菌液配备：常规方法配置，使菌液浓度约为5×108CFU/ml，再用0.5％灭菌干酵母液进行倍比稀释至10-1、10-2、10-3和10-4备用(当日新鲜配制)。
4.2最小致死菌量(MLD)试验
常规方法测试小鼠100％死亡的最低菌量作为最小致死菌量(MLD)，用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。
4.3药液配备：
试验用药均用0.9％生理盐水溶解并稀释至试验设计剂量的所需浓度。
4.4给药途径：皮下给药，0.5ml/只。
4.5给药频率及给药时间(每组10只小鼠，各做两次)
4.5.1迈普新单用组：
于感染受试菌前5日即开始给药，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日给药后即刻对小鼠进行腹腔感染菌液(MLD浓度)，感染菌液后继续每日给药至首次给药第12日。
4.5.2头孢曲松钠单用组：
头孢曲松钠于小鼠感染肺炎链球菌后30分钟皮下给药一次，0.5ml/鼠；4.5.3迈普新+头孢曲松组：
迈普新于感染受试菌前5日开始给药，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日给药后即刻对小鼠进行腹腔感染菌液(MLD浓度)，感染后30分钟给予头孢曲松一次，感染菌液后继续每日给予迈普新至首次给药第12日。
4.5.4感染对照组
于感染小鼠后30分钟给予等容量(0.5ml/鼠)的生理盐水，作为感染对照组。
4.6迈普新、头孢曲松钠体内保护试验。
本试验先后进行两批次体内保护试验。将符合试验要求的昆明种小鼠按体重随机分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别于腹腔感染MLD浓度的试验菌液，每鼠0.5ml。给药后，观察并记录小鼠死亡数，连续观察7-14天
5.0试验结果(见图1)
5.1数据分析
  (单位mg/kg)  A  B  C  D  E  F  G  H  I  J  K  L  胸腺肽α1  0.8  0.4  0.8  0.4  0.2  0.1  0  0.8  0.4  0.2  0.1  0  头孢曲松钠  0  0  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  胸腺肽α1∶  头孢曲松钠  -  -  1∶  7.8  1∶  15.6  1∶  31  1∶  62.5  -  1∶  1.25  1∶  2.5  1∶  5  1∶  10  -  比单用胸腺肽  α1与单用头孢  曲松钠的累  加效果增效(％)  -   -    7    60    30    20    -    250    500    350    50   -  是否产生明显协同增  效作用  -  -  ×  √  √  √  -  √  √  √  ×* -
*因老鼠存活基数很小，为0；所以尽管20只老鼠中最终存活了1只，增效50％，但仍视为无明显的协同增效效果。
6.0剂量转换
根据一般性剂量转换公式EA×(dB×WA1/3)/(dA×WB1/3)＝EB，视小鼠为A动物，人为B，根据上述数据换算出人体的相应剂量。
且dA＝0.06dB＝0.11
WA＝0.02Kg WB＝60Kg
以1∶15.6的胸腺肽α1与头孢曲松钠(即0.4mg/Kg与6.25mg/Kg)为例，经换算后数据后如下

以60Kg/人计
试验例2药效学试验
1实验药品
1.1注射用胸腺肽α1(迈普新)
成都地奥公司九泓制药厂
1.2注射用硫酸奈替米星
1.3试验药品均符合2005年版《中国药典》规定。
试验中各药物的用量均按无水纯物质计。
2实验动物
动物品系：昆明种小白鼠(SPF级)；
雌雄各半、18-22g、5-6周龄；
四川抗菌素工业研究所有限公司动物中心提供。
3实验菌株
实验用菌：大肠埃希菌05-10经常规方法鉴定、分纯，培养。新鲜培养出的菌体经适当稀释后用于实验。大肠埃希菌属于埃希菌属，归肠杆菌科，可以引起各类肠道疾病。此外，也常在泌尿系统疾病中检测到。
4.0实验方法
4.1菌液配备：常规方法配置，使菌液浓度约为5×108CFU/ml，再用0.5％灭菌干酵母液进行倍比稀释至10-1、10-2、10-3和10-4备用(当日新鲜配制)。
4.2最小致死菌量(MLD)试验
常规方法测试小鼠100％死亡的最低菌量作为最小致死菌量(MLD)，用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。
4.3药液配备：
试验用药均用0.9％生理盐水溶解并稀释至试验设计剂量的所需浓度。
4.4给药途径：皮下给药，0.5ml/只。
4.5给药频率及给药时间(每组10只小鼠，各做两次)
4.5.1迈普新单用组：
于感染受试菌前5日即开始给药，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日给药后即刻对小鼠进行腹腔感染菌液(MLD浓度)，感染菌液后继续每日给药至首次给药第12日。
4.5.2硫酸奈替米星单用组：
硫酸奈替米星于小鼠感染肺炎链球菌后30分钟皮下给药一次，0.5ml/鼠；4.5.3迈普新+头孢曲松组：
迈普新于感染受试菌前5日开始给药，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日给药后即刻对小鼠进行腹腔感染菌液(MLD浓度)，感染后30分钟给予硫酸奈替米星一次，感染菌液后继续每日给予迈普新至首次给药第12日。
4.5.4感染对照组
于感染小鼠后30分钟给予等容量(0.5ml/鼠)的生理盐水，作为感染对照组。
4.6迈普新、头孢曲松钠体内保护试验。
本试验先后进行两批次体内保护试验。将符合试验要求的昆明种小鼠按体重随机分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别于腹腔感染MLD浓度的试验菌液，每鼠0.5ml。给药后，观察并记录小鼠死亡数，连续观察7-14天。
5.0试验结果(见图2)
5.1数据分析
  (单位mg/kg)  A  B  C  D  E  F  G  H  I  J  K  L  胸腺肽α1  0.8  0.4  0.8  0.4  0.2  0.1  0  0.8  0.4  0.2  0.1  0  硫酸奈替米星  0  0  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  0.125  0.125  0.125  0.125  0.125  胸腺肽α1∶  硫酸奈替米星  - -  1∶  1.25  1∶  2.5  1∶  5  1∶  10  -  1∶  0.15  1∶  0.3  1∶  0.6  1∶  1.25  -  比单用胸腺肽  α1与单用硫  酸奈替米星的  累加效果增效  (％)    -   -    -13    70    40    0    -    -40    100*    50*     -    -  是否产生明显  协同增效作用  -  -  ×  √  √  ×  ×  ×  ×  ×*  -
*：因老鼠存活基数很小，为0；所以尽管20只老鼠中最终存活了2～1只，增效50～100％，但仍视为无明显的协同增效效果。
6.0剂量转换
根据一般性剂量转换公式EA×(dB×WA1/3)/(dA×WB1/3)＝EB，视小鼠为A动物，人为B，根据上述数据换算出人体的相应剂量。
且dA＝0.06dB＝0.11
WA＝0.02Kg WB＝60Kg
以1∶2.5的胸腺肽α1与硫酸奈替米星(即0.4mg/Kg与1.00mg/Kg)为例，经换算后数据后如下：

以60Kg/人计
上述药效试验进一步说明，本发明提供的联合制剂在保持疗效的同时，极大的较少了抗生素的用量，为减缓和抑制抗生素的耐药性问题作出了极大的贡献；并为医生和患者提供了一种非常有益的治疗细菌性感染的新思路和新选择。