42,4二氯5甲氧基苯基氨基6甲氧基734甲基1哌嗪基丙氧基3喹啉甲腈的晶型及其制备方法.pdf

本发明涉及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其X射线衍射图谱中显著峰的2θ角(°)约为：9.19，11.48，14.32，19.16，19.45，20.46，21.29，22.33，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，及29.51，且其转变温度为约109℃至约115℃。

权利要求书
1.  一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物的分离的晶型，其X射线衍射图谱中至少一个显著峰的2θ角(°)约为：9.19，1148，14.32，19.16，19.45，20.46，21.29，22.33，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，及29.51。

2.  权利要求1所述的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其X射线衍射图谱中显著峰的2θ角(°)约为：9.19，9.98，11.48，14.32，14.85，15.64，19.16，19.45，19.71，20.46，21.29，22.33，22.58，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，28.42，29.51，30.32，31.40，及32.39。

3.  权利要求2所述的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其X射线衍射图谱基本上如图1图谱A所示。

4.  一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物的分离的晶型，其转变为液体的温度约为109℃至约115℃。

5.  权利要求4所述的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其转变为液体的温度约为112℃。

6.  一种制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)的方法，该方法包括用热水处理无水4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的步骤。

7.  一种制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)的方法，该方法包括通过用水处理，转化4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的多晶型的步骤，所述多晶型的X射线衍射图谱基本上与图1和11所示的图谱B、C、D及F之一相同。

8.  根据权利要求6的方法，其中水被加热至至少约90℃。

9.  根据权利要求8的方法，其中水被加热至至少约95℃。

10.  根据权利要求7的方法，其中水处于没有采用热源或冷源的温度下。

11.  根据权利要求10的方法，其中水在室温下。

12.  一种含有治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型以及药学上可接受的载体的药物组合物，所述晶型的x射线衍射图谱基本上如图1和11所示，该图谱选自图谱A、B、C、D、E及F，其中所存在的超过50重量％的晶型为所选晶型之一。

13.  根据权利要求12的组合物，其中所选的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型的X射线衍射图谱基本上如图1图谱A所示。

14.  根据权利要求12的组合物，该组合物还包含醋酸。

15.  根据权利要求12的组合物，该组合物还包含表面活性剂。

16.  根据权利要求12的组合物，该组合物还包含约0.5重量％至约5.0重量％的表面活性剂和约0.01重量％至约0.1重量％的醋酸。

17.  根据权利要求12的组合物，该组合物还包含约2.0重量％的表面活性剂和约0.06重量％的醋酸。

18.  根据权利要求12的组合物，其中药学上可接受的载体选自糖、多元醇及纤维素，或其组合。

19.  根据权利要求18的组合物，其中药学上可接受的载体为多元醇及纤维素。

20.  根据权利要求19的组合物，其中多元醇选自甘露醇、山梨醇和木糖醇。

21.  根据权利要求20的组合物，其中多元醇为甘露醇。

22.  根据权利要求21的组合物，其中4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型、甘露醇及纤维素用量分别为约20重量％至约50重量％。

23.  一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物的分离的晶型，其X射线衍射图谱基本上如图5所示。

24.  一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的晶型，其X射线衍射图谱基本上如图6所示。

25.  一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的晶型，其X射线衍射图谱基本上如图7所示。

26.  一种无水4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的晶型，其X射线衍射图谱基本上如图8所示。

27.  一种无水4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的晶型，其X射线衍射图谱基本上如图11所示。

28.  一种无水4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的晶型，其转变为液体的温度在约145℃至约148℃之间。

说明书4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型及其制备方法
背景技术
技术领域
[0001]本发明涉及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型、制备这些晶型的方法以及含有其的药物组合物。这些化合物在治疗癌症方面很有用，特别是治疗胰腺癌和前列腺癌。
相关背景技术
[0002]3-氰基喹啉衍生物已显示出具有抗肿瘤活性，这使其作为很有用的化学药物用以治疗各种癌症，这些癌症包括胰腺癌、黑色素瘤、淋巴癌、腮腺肿瘤、巴雷特食管癌、食管癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、表皮样瘤、主要器官癌症(例如：肾、膀胱、喉、胃和肺)、结肠息肉、结直肠癌以及前列腺癌。
[0003]以下美国专利公开了3-氰基喹啉衍生物及其显示出的拥有抗肿瘤活性：第6,002,008号、第6,432,979号以及第6,617,333号。
[0004]仍需要4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的更稳定，但依然拥有高度溶解性的形式。
发明概述
[0005]本发明涉及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的多晶型，包括I型、II型、III型、IV型、V型及VI型，其x射线衍射图谱见图1和图11。特别优选的多晶型为一水合物(I型)，其x射线衍射图谱中至少有一个或多个且最优选为全部的显著峰的2θ角(°)约为：9.19，11.48，14.32，19.16，19.45，20.46，21.29，22.33，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，及29.51。
[0006]本发明的另一个方面为晶型4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)，其转变为液体的温度约为109℃至约115℃。
[0007]本发明还涉及含有治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型的药物组合物，该晶型x射线衍射图谱基本上如图1和11所示，选自图谱A、B、C、D、E及F，且其中存在的超过50重量％的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型为所选晶型之一。
[0008]本发明还涉及制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型的方法，包括一水合物、醇化物及两者混和物。一种制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)的方法，包括用热水处理无水4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(此处称为V型)的步骤。另一种制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)的方法，包括用水处理将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的其他多晶型转化的步骤，所述其他多晶型的x射线衍射图谱基本上与图1和11所示图谱B、C、D及F之一相同。该水可被加热，或保持在没有采用热源或冷源的温度下，即该水在室温下。

附图简述
[0009]图1.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的五种不同的多晶型XRD扫描图。
[0010]图2.I型的动态蒸汽吸附等温线。
[0011]图3.在水中于室温下悬浮两个月零十天后的V型的差示扫描量热曲线及热重分析曲线。
[0012]图4.I型、V型及V型在水中于室温下悬浮两个月零十天后产生的亚稳水合物的XRD扫描图。
[0013]图5.两批II型的XRD扫描图。
[0014]图6.III型的XRD扫描图。
[0015]图7.IV型的XRD扫描图。
[0016]图8.V型的XRD扫描图。
[0017]图9.I型的差示扫描量热曲线及热重分析曲线。
[0018]图10.五批I型的XRD扫描图。
[0019]图11.VI型(下部)、作为基准的I型(上部)，以及由VI型暴露于热水而形成的晶型的XRD扫描图。
发明详述
[0020]本发明涉及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的分离的晶体，其可以六种不同的晶型存在，一种无水晶型和四种不同的水合或醇化晶型。在此使用的术语“分离的”(isolated)是指超过50％的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶体为I型、II型、III型、IV型、V型及VI型之一，且更优选至少70％至90％的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶体为I型、II型、III型、IV型、V型及VI型之一。
[0021]I型为一水合物，且比其他多晶型更稳定。经XRD扫描其基本上可得到图谱A，如图1和10。当I型暴露于相对湿度为0％下10天，或当加热至90℃超过100小时，其通常不失水。I型是不吸湿性的，当暴露于相对湿度约90％时，其通常仅增重约0.52％，如图2中的动态蒸汽吸附线所示。在所有水合晶型中，I型也拥有最高转变温度。
[0022]II型也为一水合物晶型，由Karl Fisher分析法测定，且经XRD扫描其基本上可得到图谱B，如图1和5。III型是单异丙醇化物，由GLC和NMR测定。IV型可能是水合多晶型，尽管其结构不清楚。经XRD扫描，III型和IV型基本上可得到图谱C和D，分别如图6和7。VI型为甲醇化晶型，且其基本上可得到XRD图谱F，如图11。
[0023]II、III、IV型及VI型经水处理都可被转化为I型，如在水中加热。该水可为室温。该水可加热至至少约90℃，高到至少约95℃。
[0024]V型为无水晶型，经XRD扫描其基本上可得到图谱E，如图1和8，且在所有多晶型中拥有最高的转变温度，即约148℃。其经热水处理也可容易地转化为I型。该水加热至至少约90℃，更优选加热至至少约95℃。此外，V型可经室温水处理超过两个月，转化为水合II型，如图3中的差示扫描量热曲线及热重分析曲线所示。该水合晶型既不同于I型也不同于V型，如图4中的XRD扫描图所示。正因如此，I型被看作是更稳定的晶型，即使V型拥有更高的转变温度。
[0025]表1所示为II、III、IV及V型x射线衍射图谱显示的2θ角。应当理解的是，这些峰中至少一个必须存在于给定晶型，更优选至少所列峰中大部分存在于给定晶型。在一个最优选的实施方案中，所有峰存在于给定晶型，尽管本领域的技术人员会认识到，对于给定晶型是否观察到所有的峰，可能会非常依赖于该晶型的浓度水平。
表1.
图谱B(II型)、C(III型)、D(IV型)及E(V型)的XRD 2θ角。
 II型 2θ III型 2θ IV型 2θ V型 2θ 7.62 6.28 8.58 6.70 9.89 8.64 9.04 10.00 10.49 11.17 11.5 14.45
 14.19 11.81 12.94 15.27 15.24 12.45 13.42 17.49 16.08 14.11 14.33 19.94 16.76 15.92 14.73 20.06 18.46 16.88 16.27 21.65 21.79 18.75 17.46 24.14 23.16 19.44 17.83 25.24 24.88 20.70 18.65 26.55 26.36 21.17 19.46 27.40 22.36 20.38 28.28 24.88 20.72 28.76 25.42 22.29 26.81 23.02 24.05 26.00
[0026]I型也更为稳定、且因此更为理想，因为其可以经得起长期暴露于各种环境中而不降解。例如，经XRD和HPLC测定，I型在暴露于510英尺烛光(～5490lux)下两周、75％湿度40℃下3个月、以及90℃下2周后，依然保持基本纯净且未发生物理变化。
[0027]在所有水合晶型中，I型拥有最高的转变温度。通常，I型经加热于95℃至100℃脱水，然后在109℃至115℃范围内转变为液体，但当其基本上纯净时，最可能的转变温度为112℃。其他水合晶型通常于76℃至90℃下转变为液体。表2显示各种晶型的转变温度。
表2.不同晶型的不同批次
图谱(XRD)结晶化固态到液态的转变温度及评述A B C D E F95℃水中回流丙酮/水(3/1)IPA/H2O(1/1)丙酮/水(2/1)丙酮/水IPA/H2O(2/1)IPA/H2O(2/1)丙酮/水(7/2)丙酮/水丙酮/水甲醇于112℃下转变，一水合物于112℃下转变，一水合物于109℃-115℃下转变，一水合物，低结晶度于112℃下转变，一水合物于94℃下转变，一水合物于90℃下转变，于95℃水中转变为“I”于82℃下转变，经热重分析11.5％的失重表明其为单异丙醇化物于95℃水中转变为“I”于76℃下转变，于90℃水中转变为“I”于80℃下转变于145℃下转变于95℃水中转变为“I”于95℃水中转变为“I”
[0028]I、II、III、IV、V或VI型的XRD图谱可由分析化学及X射线晶体学领域的技术人员采用熟知的技术和设备测定。图1、4、5、6、7、8及11所示的XRD图谱为采用X射线粉末衍射仪(Scintag公司，Cupertino，CA)在电压为45kV、电流为40.0mA，功率为1.80kW、扫描范围(2θ)为3°至4°、扫描步长为0.02°以及总扫描时间为22’38”的条件下测得的。
[0029]图1、4、5、6、7、8、10及11所示的XRD图谱为采用粉末样品产生的。每种晶型的XRD图谱是该晶型独有的。各图谱由一组衍射峰组成，其可由2θ角、d-间距(d-spacing)及/或相对峰强度表示。
[0030]2θ衍射角及相应d-间距值说明了XRD图谱中各峰的位置。d-间距值按照布拉格方程(Bragg equation)通过测定的2θ角和铜Kal(Copper Kal)波长而计算得到。这些数字的变化可能源自使用不同的衍射仪，也可能来自样品的制备方法。然而，可预料到相对峰强度有更多的变化。因此，各种晶型的鉴定应当基于测定的2θ角和d-间距值，而对强度较少关注。
[0031]I型有至少一个、优选大多数、最优选全部以下特征2θ角(°)峰：9.19，9.98，11.48，14.32，14.85，15.64，19.16，19.45，19.71，20.46，21.29，22.33，22.58，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，28.42，29.51，30.32，31.40，及32.39。
[0032]本领域的技术人员会了解在此所述的所得I、II、III、IV、V、VI型XRD图谱可以含有额外的峰。
[0033]在此所述晶型的含水量由本领域的技术人员了解的Karl Fisher法测定，采用756KF Brinkmann库仑计，并使用HYDRANAL-WATER标准1.00作为标准。
[0034]此处所述的水合晶型的含水量由热重分析测定，包括图3和9。采用Perkin Elmer热重分析仪进行分析。条件为20mL/分钟氮气吹扫，扫描范围为25℃至300℃，扫描速率为10℃/分钟。
[0035]无水晶型V型和水合晶型的吸湿性由动态蒸汽吸附测定，包括图2中所示I型的曲线。该测定在以下条件下进行。RH设定为0％、30％、52.5％、75％、90％，样品在每个RH下暴露3小时，进行两个全周期。
[0036]各晶型的转变温度和热流由Perkin Elmer差示扫描量热仪测定，包括图3和9中所示曲线。条件为20mL/分钟氮气吹扫，扫描范围为25℃至300℃，扫描速率为10℃/分钟。
[0037]纯的晶体固体拥有特征转变温度，在该温度下物质改变状态，本发明中固体转变为液体。对于少量纯物质的样品，固体与液体之间的转变很急速，以致其转变温度可以被测定至0.1℃。因为很难将固体加热到其转变温度以上，还因为纯固体通常只在很小的温度范围内转变，转变温度常用于协助鉴定化合物。固体的转变温度的测定也可提供关于该物质纯度的信息。纯的晶体固体在很窄的温度范围内转变，然而混合物却在宽的温度范围内转变。混合物通常也会在纯固体的转变温度以下的温度转变。
[0038]本发明中的晶体化合物可以口服或损伤内、腹膜内、肌肉内或静脉内注射；输液；脂质体介质给药；局部、鼻腔、肛门、阴道、舌下、尿道、透皮、鞘内、眼部或耳部给药。为了在提供本发明化合物中获得一致性，优选本发明化合物为单位剂量形式。适宜的单位剂型包括片剂、胶囊及置于小袋或小瓶中的粉末。这种单位剂型可包含本发明化合物0.1至300mg，优选2至100mg。更加优选单位剂型包含50至150mg本发明化合物。本发明晶体化合物可以口服。该化合物可一日给予1至6次，更经常的是一日给予1至4次。本领域的技术人员了解有效用量；同时该用量也取决于化合物剂型。本领域的技术人员会常规地进行经验活性试验以确定生物检定中该化合物的生物活性，从而确定应使用的剂量。
[0039]本发明的晶体化合物采用常规的赋形剂配制，如充填剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、芳香剂、着色附加剂、或载体。该载体可以是：例如稀释剂、气雾剂、局部载体、水溶液、非水溶液或固体载体。该载体可为聚合物或牙膏。本发明的载体包括任何标准药学上可接受的载体，如磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、水、乳剂(如油/水乳剂或甘油三酯乳剂)、各种湿润剂、片剂、包衣片剂及胶囊。
[0040]当口服或局部使用时，该类化合物经不同载体向患者给药。典型地，这些载体包含的赋形剂如淀粉、奶、糖、某种粘土、凝胶、硬脂酸、滑石、植物脂肪或油、树胶或二醇。具体的载体需要基于期望的给药方法选择，例如：磷酸盐缓冲液(PBS)可用于静脉或全身给药，植物脂肪、乳膏、敷药膏、软膏或凝胶可用作局部给药。
[0041]本发明的晶体化合物可与适宜的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或在治疗或预防肿瘤中有用的载体一同给药。这些组合物为液体或为冻干或以其他方式干燥的制剂，且包含各种缓冲成分(如Tris-HCl、醋酸盐、磷酸盐)稀释剂、pH和离子强度调节剂、防止表面吸附的添加剂(如白蛋白或明胶)、表面活性剂(如吐温20、吐温80、普朗尼克F68、胆汁酸盐)、增溶剂(如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(如抗坏血酸、偏硫酸氢钠)、防腐剂(如水杨乙汞、苄醇、苯甲酸酯类)、增量(bulking)物质或张性改性剂(如乳糖、甘露醇)、聚合物共价结合(如聚乙二醇)、金属离子络合或将该化合物掺至水凝胶或脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞影或球芽的颗粒制备物之内或之上。这些成分会影响该化合物或组合物的物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速率、体内清除率。这些成分的选择取决于该可治疗或预防肿瘤的化合物的物理和化学性质。
[0042]本发明的晶体化合物可通过胶囊局部给药，使化合物经由一段时间缓释。控释或缓释组合物包括亲油贮库(如脂肪酸、蜡、油)制剂。
[0043]本发明的组合物的一个实施方案包含治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的至少一种晶型，其x射线衍射图谱基本上如图1和图11所示，该图选自图谱A、B、C、D、E和F，且该组合物含有药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中超过50重量％、更优选至少80重量％，最优选大于90重量％的晶型为I型。在更具体的一个实施方案中，该组合物包含醋酸或表面活性剂，或两者都有。更优选的组合物包含约0.01重量％至约0.1重量％的醋酸和约0.5重量％至约5.0重量％的表面活性剂。最优选的实施方案中，该组合物包含约2.0重量％的表面活性剂和约0.06重量％的醋酸。
[0044]本发明的组合物的另一个优选的实施方案包含治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的至少一种晶型，其x射线衍射图谱基本上如图1和图11所示，该图选自图谱A、B、C、D、E和F，且该组合物含有选自糖或多元醇或纤维素的药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中超过50重量％、更优选至少80重量％，更优选大于90重量％的晶型为I型，其x射线衍射图谱基本上等同于图1所示的图谱A。在一个更优选的实施方案中，糖或多元醇可以为甘露醇、山梨醇或木糖醇，且其中甘露醇为最优选。在更特别的一个实施方案中，该组合物同时包含甘露醇和纤维素，更优选4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型，甘露醇和纤维素含量分别约20重量％至约50重量％。本发明组合物的最优选的实施方案见表3。
组合物内容物(％w/w)
组合物序号1 2成分4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型26.32 41.67表面活性剂，如泊洛沙姆3.00 3.00崩解剂，如交聚维酮3.00 3.00微晶纤维素25.00 25.00甘露醇42.18 26.83
润滑剂或稳定剂，如硬脂酸镁0.25 0.25
[0045]4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈是一种弱碱，其固有(中性形态)溶解度约为pH8.0时0.06μg/mL。该物质在去离子水中被部分离子化，其可溶解至1.8μg/mL而使得pH为7.2。加入约2％的吐温80表面活性剂，会使溶解度增加约100倍，至0.1到0.4mg/mL。加入约0.06％的醋酸(原位醋酸盐载体)，会使溶解度进一步增至3-4mg/ml(～1000倍)。醋酸盐剂型有利于消除多晶型引起的溶解度可变性(见以下表4)。
[0046]4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，其水溶性及润湿性很差。然而，由于可使该化合物于原位醋酸盐载体中成功增溶，该剂型无需微粉化。此外，该化合物在胃酸中具有高溶解度(＞200mg/mL)及较好的润湿性，于是人用剂型也无需微粉化。
表4.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的溶解度信息。
    批量(g)    95 50 120  54 18.5  550    使用    水含量％    (1φ)    粒度μm    (Malverr)    多晶型现象    (XRD)    溶解度    (mg/mL)    水中    2％吐温80/    0.3％MC    2％吐温80/    0.5％MC    0.06％醋酸    大鼠/狗    MTD(Iv)    3.68    N/D    图谱A    0.0018    (pH7.2)    0.16    (pH8.3)    4.0    (Ph5.4) 大鼠 PK(PO) 3.27 50％＝9.87 90％＜20.2 图谱A N/D* 0.20 (pH8.4) N/D 大鼠 MTD(PO) 3.24 50％10.2 90％＜30.0 图谱D N/D* 0.07 (pH7.7) 3.5 (pH5.0)  狗PK(PO)  7.06  50％11.7  90％＜24.1  图谱D  N/D*  0.06  (pH7.8)  2.68  (pH5.2) 遗传毒性 3.76 50％＝10.5 90％＜29.1 N/D N/D N/D N/D  狗  MTD(PO)  3.36  50％＝8.3  90％＜20.8  图谱A  N/D  0.41  (pH7.4)  4.25  (pH5.7)
N/D＝未测。*碾碎的批次包含大量的粉，其不能通过离心法从溶液中除去。过滤导致误差性的低测量值，这是由于增溶的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈被过滤材料吸咐。
[0047]给患者所用剂量依给什么药、给药目的、给药方法等等而有所不同。“治疗有效量”是用以治愈或改善待治疗疾病(如癌症)的症状的足够用量。
[0048]本发明的晶体化合物可单独给药或与其他化合物一同给药。
[0049]4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈按照方案1中描述的方法制备。7-(3-氯丙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，1，在纯碘化钠或溶于溶剂(如乙二醇二甲醚)的碘化钠存在下被N-甲基哌嗪烷基化。该制备方法在文献中有所报道，[Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.，44，3965(2001)].
方案1

附图详述
[0050]图1.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈五种不同的多晶型XRD扫描图。晶体一水合物，  I型，见图谱A，而无水晶型，V型，见图谱E。图谱B、C及D来自4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的三种其他多晶型，或多晶型的混合物，其未被完全表征。
[0051]图2.此为动态蒸汽吸附曲线，其显示了4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，I型，从0％RH至90％RH仅增重0.52％。因此，该晶形被认为是不吸湿的。
[0052]图3.此为V型于室温下在水中悬浮两个月零十天后的差示扫描量热(DSC)曲线及热重分析(TGA)曲线。DSC所示的低转变温度和TGA所示的快速脱水表明在水中悬浮两个月零十天后，无水物已经水合成为亚稳水合物晶型。
[0053]图4.I型、V型及室温下在水中悬浮两个月零十天后的V型的XRD扫描图，表明经此暴露所得的亚稳水合物拥有与I型或V型都不同的结构。
[0054]图5.两不同批次的II型的XRD扫描图，其为4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的一水合物晶体。
[0055]图6.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈III型晶体的XRD扫描图。
[0056]图7.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈IV型晶体的XRD扫描图。
[0057]图8.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈V型无水晶体的XRD扫描图。
[0058]图9.此为I型的DSC曲线和TGA曲线。DSC曲线显示了I型的转变范围在约108℃至120℃。TGA曲线证明了I型为一水合物，因为其显示了当加热至150℃时大约失重3.5％。
[0059]图10.五批晶体4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型的XRD扫描图。
[0060]图11.VI型(下部)、I型(上部)，以及将VI型在水中加热所形成晶型(中间)的XRD扫描图。这样，该图显示了VI型可经与水接触而被转化为I型，如II、III、IV及V型。
[0061]本发明将结合以下具体实施例被更加详尽地阐述，但其解释不限制本发明的范围。
实施例1
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型，由V型制备。
[0062]非晶体4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈由50∶50(体积比)的丙酮和水的溶液结晶而得到V型。所得晶体固体经过滤回收，然后在加热至约80℃的水中悬浮大约5分钟。然后将该混合物过滤得到目标化合物，其转变范围在109℃至115℃。
实施例2
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，I型。
[0063]在氮气下，将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(1.8kg)、异丙醇(12L)以及水(6L)加入50L烧瓶中。将该混合物加热至75℃，经聚丙烯滤布过滤。将混合物冷却至室温-结晶约在37℃开始。将混合物进一步冷却至4℃，然后过滤。用5L 50/50(体积比)的异丙醇/水混合物洗涤滤饼。将所得湿滤饼及14L水加入50L烧瓶中。将混合物加热至95℃并静止5小时。用聚丙烯滤布过滤热混合物，用2.5L水洗涤滤饼，并置于40℃强迫通风的烘箱内干燥，得1.37kg 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，经XRD扫描知为I型。
实施例3
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，II型。
[0064]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(5g)和50mL 2/1(体积比)的异丙醇/水混合物加入125mL烧瓶中，加热回流。将混合物冷却过夜至室温而后至5℃。过滤后，用15mL 2/1(体积比)的异丙醇/水混合物洗涤滤饼，并于45℃真空干燥，得3.92g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，经XRD扫描知为II型。
实施例4
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈单异丙醇化物，III型。
[0065]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(5g)和40mL 2/1(体积比)的异丙醇/水混合物加入125mL烧瓶中，加热回流。将混合物冷却过夜至室温，而后过滤。用15mL 2/1(体积比)的异丙醇/水混合物洗涤滤饼，并于45℃真空干燥，得4.51g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈单异丙醇化物，经GLC和NMR测定，并经XRD扫描知为III型。
实施例5
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈单异丙醇化物，III型。
[0066]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(5g)和40mL 2/1(体积比)的异丙醇/水混合物加入125mL烧瓶中，加热至70℃。将热混合物过滤；滤液加热至70℃将物料再溶解。将混合物冷却至室温。约在45℃结晶开始。经搅拌过夜，将混合物冷却至5℃。用15mL2/1(体积比)的异丙醇/水混合物洗涤滤饼，然后用20mL水洗涤，得6.58g湿的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈。取湿产物样品(0.30g)经40℃真空干燥得0.19g4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈单异丙醇化物。经GLC和NMR测定，并经XRD扫描知为III型。
实施例6
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，IV型。
[0067]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(5g)和30mL丙酮加入100mL烧瓶中，加热回流至成为溶液。将热混合物过滤至澄清。用3mL丙酮洗涤滤纸上少量的残留物。向热滤液中加入水(10mL)。用冰水浴将混合物冷却至0-5℃，过滤。用15mL 3/1(体积比)的丙酮/水混合物洗涤滤饼，并于45℃真空干燥，得3.48g4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，经XRD扫描知为IV型。
实施例7
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，VI型。
[0068]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈(10g)和200mL甲醇加热至65℃并搅拌30分钟。将热混合物冷却至室温，过滤。用80mL甲醇洗涤所得物料并真空干燥，得8.31g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈甲醇化物，经XRD扫描知为VI型。
实施例8
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型，由II型制备。
[0069]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，II型(1.0g)和30mL水回流16小时。将热混合物冷却至室温，过滤。用10mL水洗涤滤饼并于45℃真空干燥，得0.89g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，经XRD扫描知为I型。
实施例9
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型，由III型制备。
[0070]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，III型(2.0g)和40mL水于95℃下搅拌24小时。将热混合物冷却至室温，过滤。用10mL水洗涤滤饼并于45℃真空干燥，得1.83g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，经XRD扫描知为I型。
实施例10
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型，由III型制备。
[0071]将得自实施例5的湿的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈单异丙醇化物III型(6.28g)，和40mL水加入100mL烧瓶中。
[0072]将混合物加热至95℃，而后于3、5及20小时后取样。三样品全部得到4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，经XRD扫描知为I型。
实施例11
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型，由IV型制备。
[0073]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈，IV型(1.0g)和20mL水回流24小时。将热混合物冷却至35℃，过滤。用10mL水洗涤滤饼并于45℃真空干燥，得0.95g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，经XRD扫描知为I型。
实施例12
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物I型，由VI型制备。
[0074]将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，VI型(1.0g)于12mL水中在95℃加热搅拌5小时。将热混合物冷却至室温，过滤。用2mL水洗涤滤饼并于45℃真空干燥，得0.9g 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，经XRD扫描知为I型。