NNRT抑制剂.pdf

本发明提供了其中R1-R4如文中所定义的式(I)化合物，其可用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或者治疗AIDS或ARC。另外本发明还提供了用根据式(I)的化合物和含有相同化合物的组合物治疗或预防HIV感染的方法。另外本发明还提供了制备其中R4为A1且X1为NH或O的式(I)化合物的方法。

权利要求书
1.  式I的化合物和其药学上可接受的盐：

其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氰基或硝基；
R4为A1或A2；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基或任选被1-3个基团取代的苯基，所述基团在每种情况中独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、硝基和氰基，或者R5和R6一起为(CH2)n；
R7为氢、C1-10烷基或苯基；
R8为氢或C1-6烷基；
n为2-4。

2.  根据权利要求1的式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1或A2；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基或任选被1-3个基团取代的苯基，所述基团在每种情况中独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，或者R5和R6一起为(CH2)n；
R7为氢、C1-10烷基或苯基；
R8为氢或C1-6烷基；
n为2-4。

3.  根据权利要求1或2的式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基或任选被1-3个基团取代的苯基，所述基团在每种情况中独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，或者R5和R6一起为(CH2)n；
R8为氢或C1-6烷基；
n为2-4。

4.  根据权利要求3的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基或羟基-C1-6烷基，或者R5和R6一起为(CH2)2；
R8为氢或C1-6烷基。

5.  根据权利要求4的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为O；
R1为卤素；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢或C1-10烷基。

6.  根据权利要求5的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为O；
R1为Cl；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Br、Cl或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、甲基或乙基。

7.  根据权利要求3的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为NR8；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基，或者R5和R6一起为(CH2)2；
R8为氢。

8.  根据权利要求7的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为NH；
R1为氢、Br、Cl或甲基；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自CF2、Br、Cl或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、甲基、CF3、CH2OH，或者R5和R6一起为(CH2)2。

9.  根据权利要求3的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为CH2；
R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢或C1-6烷基。

10.  根据权利要求9的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为CH2；
R1为氢或Cl；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Br、Cl或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢或甲基。

11.  根据权利要求1或2的式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或氰基；
R4为A2；
R7为氢、C1-10烷基或苯基。

12.  根据权利要求11的化合物和其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或Cl；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Br或氰基；
R4为A2；
R7为甲基或苯基。

13.  根据权利要求1-12中的任何一项的化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物为
(S)-3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，
(S)-3-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，
(R)-3-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，
2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6-甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮，
5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈，
2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-6-甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮，
2-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
5-[6-氯-2-氟-3-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈，
5-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-4，6，7-三氮杂-螺[2.5]辛-5-烯-8-酮，
2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6，6-二甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮，
2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6-乙基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮，
3-[2-氯-5-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-[2-氯-5-(6-乙基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-3-((R)-5-乙基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
(S)-6-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，
3-[2-氯-5-((S)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((S)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
(S)-6-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，
6-(4-氯-3-苯氧基-苄基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，
3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，
3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-3-(5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-5-三氟甲基-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-羟甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-甲基-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，
3-[2-氯-5-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，
3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-苯基-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，
3-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，
5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈，或
3-溴-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈。

14.  根据权利要求1-13中的任何一项的化合物和其药学上可接受的盐，它们用作药物。

15.  根据权利要求1-13中的任何一项的化合物和其药学上可接受的盐在制备治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。

16.  药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-13中的任何一项的化合物和/或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

17.  制备其中(i)R4为A1、X1为NR8且R8为氢；或(ii)R4为A2且R3、R5、R6、R7和n如权利要求1中所定义的根据权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐的方法，该方法包括下列步骤：
(i)在偶联剂存在下，使苯乙酸化合物II与氨基酸酯接触，制备III；

(ii)使III与Lawesson氏试剂接触，制备IV；

(iii)使IV与肼接触，制备其中R4为A1、X1为NR8且R8为氢的式I化合物；和
(iv)任选将A1氧化至A2，以制备其中R4为A2的式I化合物。

18.  制备其中R4为A1、X1为O且R3、R5、R6和n如权利要求1中所定义的权利要求1的化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)在偶联剂存在下，使苯乙酸化合物或苯乙酸酯IIa与腙接触，制备N-酰基酰肼V；

(ii)使N-酰基酰肼V与芳醛接触，以制备亚胺(VIa)，随后还原VIa，制备N-酰基-N′-芳烷基-酰肼VIb；

(iii)使VIb与2-卤代-烷酰卤和碱接触，制备N-酰基-N′-芳烷基-N′-2卤代-酰基酰肼(VIIa)，环化N-酰基-N′-芳烷基-酰肼VIIa，得到4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(VIIb)；

(iv)使VIIb与AlCl3接触，使4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮脱苄化，得到VIII


19.  如上所述的本发明。

说明书NNRT抑制剂
本发明涉及抗病毒治疗领域，具体来讲，涉及抑制HIV逆转录酶并用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供新的根据式I的杂环化合物，其用于治疗或预防HIV介导的疾病(AIDS或ARC)，所述化合物在单一疗法或联合治疗中使用。
人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，AIDS是具有免疫系统(特别是CD4+T细胞)遭破坏、并伴随对机会性感染易感特征的疾病。HIV感染还与其前兆艾滋病相关综合征(ARC)有关，ARC是具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻的症状的综合征。
与其它反转录病毒一样，HIV基团组编码称作gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工，提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶，并使病毒核心的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产生正常的传染性病毒。人们已经将大量的努力指向通过抑制病毒编码的酶控制HIV。
目前可用的化疗靶点是对生产病毒蛋白而言为关键性的两个关键病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviral therapy：′the state of the art′)，生物医学和药物治疗(Biomed.& Pharmacother).1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly active retroviral therapy(HAART)for the treatment ofinfection with human immunodeficiency virus type)，生物医学和药物治疗1999 53：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗的新进展(New Developments inAnti-HIV Chemotherap.)当前药物化学(Curr.Med.Chem.)20018：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。
NRTIs通常是2′，3′-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT接触前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯可作为病毒RT的竞争性抑制剂或交替底物。在掺入核酸后，所述核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使抵抗株能够通过断裂核苷类似物克服阻断，从而使延长持续。
最早在1989年发现了NNRTIs。NNRTI是变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点，从而改变活性位点的形状或阻滞聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆转录酶抑制剂：新的治疗性化合物的前景和治疗HIV感染的策略(Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies fortreatment of HIV infection)”，研究中药物的专家观点(Expert Opin.Investig.Drugs)2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，“非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在治疗HIV感染中的角色(The role of non-nucleosidereverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIVinfection)”，抗病毒研究(Antiviral Res.)1998 38：153-179；E.De Clercq，“抗-HIV化疗的新进展”，当前药物化学，2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，“非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新角色(The Emerging Rolesof Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in AntiviralTherapy)”，药物2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTIs，但是仅有三个化合物已被证明可用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定。

2-苯甲酰基-苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物1a和1b已显示出可抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)199538(10)：1657-1665)。此外，通过筛选还鉴定了相关化合物，例如2-苯甲酰基-苯氧基-N-[苯基]乙酰胺，2a，和磺酰胺衍生物2b，它们也能抑制逆转录酶(J.H.Chan等人，药物化学杂志2004 47(5)：1175-1182；C.L.Webster等人，WO01/17982)。P.Bonneau等人在2006年3月30日公开的US20060069261中公开了4-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰氨基]-苯基}-2，2-二甲基-丁-3-酸，即化合物3，它是HIV逆转录酶抑制剂。

R＝氢、卤素
R’＝氯、溴、烷基、环烷基烷氧基
哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂4已经描述在J.P.Dunn等人2004年3月23日提交的U.S.公开和J.P.Dunn等人在2005年3月22日提交的U.S.公开号2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮，非核苷逆转录酶抑制剂5，已经公开在J.P.Dunn等人2004年3月23日提交的U.S.公开号20040192704和J.P.Dunn等人2005年6月27日提交的U.S.公开号20060025462中。相关化合物公开在Y.D.Saito等人，U.S.序列号60/722,335中。J.P.Dunn等人已经将苯乙酰胺非核苷逆转录酶抑制剂6公开在2005年10月27日公开的U.S.公开号20050239881中，并且用苯乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法已经公开在J.P.Dunn等人2005年10月27日公开的U.S.公开号20050239880；T.Mirzadegan和T.Silva2005年10月19日提交的U.S.序列号60/728,443；以及Z.K.Sweeney和T.Silva 2005年10月19日提交的U.S.序列号60/728,609中。将这些申请的全部内容在此引入作为参考。

在2006年6月26日公开的WO2006/067587中，L.H.Jones等人公开了联芳基醚衍生物7和包含它们的组合物，它们结合至逆转录酶并是该酶的调节剂，尤其是其抑制剂。
本发明的一个主题是(i)式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氰基或硝基；
R4为A1或A2；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基或任选被1-3个基团取代的苯基，所述基团在每种情况中独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、硝基和氰基，或者R5和R6一起为(CH2)n；
R7为氢、C1-10烷基或苯基；
R8为氢或C1-6烷基；
n为2-4。
本发明的其它主题为：(ii)根据式(i)的式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1或A2；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基或任选被1-3个基团取代的苯基，所述基团在每种情况中独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，或者R5和R6一起为(CH2)n；
R7为氢、C1-10烷基或苯基；
R8为氢或C1-6烷基；
n为2-4。
(iii)根据(i)或(ii)的式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基或任选被1-3个基团取代的苯基，所述基团在每种情况中独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，或者R5和R6一起为(CH2)n；
R8为氢或C1-6烷基；
n为2-4。
(iv).根据(iii)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为O、NR8或CH2；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基或羟基-C1-6烷基，或者R5和R6一起为(CH2)2；
R8为氢或C1-6烷基。
(v)根据(iv)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为O；
R1为卤素；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢或C1-10烷基。
(vi)根据(v)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为O；
R1为Cl；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Br、Cl或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、甲基或乙基。
(vii)根据(iii)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为NR8；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6卤代烷基、卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基，或者R5和R6一起为(CH2)2；
R8为氢。
(viii)根据(vii)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为NH；
R1为氢、Br、Cl或甲基；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自CF2、Br、Cl或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢、甲基、CF3、CH2OH，或者R5和R6一起为(CH2)2。
(ix)根据(iii)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为CH2；
R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢或C1-6烷基。
(x)根据(ix)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
X1为CH2；
R1为氢或Cl；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Br、Cl或氰基；
R4为A1；
R5和R6独立地为氢或甲基。
(xi)根据(i)或(ii)的式I化合物和其药学上可接受的盐：

其中
R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或氰基；
R4为A2；
R7为氢、C1-10烷基或苯基。
(xii)根据(xi)的化合物和其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或Cl；
R2为氢或F；
R3为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Br或氰基；
R4为A2；
R7为甲基或苯基。
(xiii)根据(i)的化合物和其药学上可接受的盐，它们用作药物。
(xiv)根据(i)的化合物和其药学上可接受的盐在制备治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
(xv)药物组合物，该药物组合物包含根据(i)的化合物和/或其药学上可接受的盐，并混有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
(xvi)制备其中(i)R4为A1、X1为NR8且R8为氢，或者(ii)R4为A2且R3、R5、R6、R7和n如权利要求1中所定义的根据权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使苯乙酸化合物II在偶联剂存在下与氨基酸酯接触，制备III；

(ii)使III与Lawesson氏试剂接触，制备IV；

(iii)使IV与肼接触，制备其中R4为A1、X1为NR8且R8为氢的式I化合物；和
(iv)任选将A1氧化为A2，以制备其中R4为A2的式I化合物。
(xvii)制备其中R4为A1、X1为O且R3、R5、R6和n如(i)中所定义的(i)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)在偶联剂的存在下，使苯乙酸化合物或苯乙酸酯IIa与腙接触，以制备N-酰基酰肼V；

(ii)使N-酰基酰肼V与芳醛接触，制备亚胺(VIa)，然后还原VIa，制备N-酰基-N’-芳烷基腙VIb；

(iii)使VIb与2-卤代-烷酰卤和碱接触，制备N-酰基-N′-芳烷基-N′-2卤代-酰基酰肼(VIIa)，并环化N-酰基-N′-芳烷基-酰肼VIIa，制得4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(VIIb)；

(iv)使VIIb与AlCl3接触，将4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮脱苄基，制得VIII

式I化合物是有价值的HIV逆转录酶抑制剂，并可提供预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV容易发生遗传密码突变，导致产生对当前可选治疗敏感性降低的病毒株。本发明还涉及包含式I化合物的组合物，其用于预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC。本发明还涉及式I化合物，所述式I化合物在单一疗法或与其它抗病毒药物的联合治疗中是有价值的。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R4为A1，R8为氢，且R1、R2、R3、R5、R6、X1和n如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R4为A1，R8为氢，且R3、R5、R6、X1和n如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为被一个或两个取代基取代的苯基，R4为A1，R8为氢，且R5、R6、X1和n如上文中所定义。在该实施方案中，对于R3而言，所述苯基取代基独立地选自卤素、氰基或卤代烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为3，5-二取代苯基，R4为A1，R8为氢，且R5、R6、X1和n如上文中所定义。在该实施方案中，对于R3而言，所述苯基取代基独立地选自卤素、氰基或卤代烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为2，5-二取代的苯基(取代基独立地选自卤素、氰基或卤代烷基)，R4为A1，R8为氢，且R5、R6、X1和n如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为2，3，5-三取代的苯基，R4为A1，R8为氢，且R5、R6、X1和n如上文中所定义。在该实施方案中，对于R3而言，所述苯基取代基独立地选自卤素、氰基或卤代烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中X1为O或NR8，R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R4为A1，R8为氢，且R3、R5、R6和n如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中X1为O或NR8，R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为单取代或二取代的苯基，R4为A1，R8为氢，且R3、R5、R6和n如上文中所定义。在该实施方案中，对于R3而言，所述苯基取代基独立地选自卤素、氰基或卤代烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R4为A2，且R1、R2、R3和R7如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R4为A2，R3和R7如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为被一个或两个独立地选自卤素、氰基和卤代烷基的取代基取代的苯基，R4为A2，R3和R7如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为3，5-二取代的苯基(取代基独立地选自卤素、氰基和卤代烷基)，R4为A2，R3和R7如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为2，5-二取代的苯基(取代基独立地选自卤素、氰基和卤代烷基)，R4为A2，R3和R7如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1为溴、氯、甲基或乙基，R2为氢或氟，R3为2，3，5-三取代的苯基(取代基独立地选自卤素、氰基和卤代烷基)，R4为A2，R3和R7如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在有其需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括将治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物给药至所述患者。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在有其需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括将治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物以及至少一种选自HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和病毒融合抑制剂的化合物共同给药至所述患者。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在有其需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括将治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物和至少一种化合物共同给药至所述患者，所述共同给药化合物为依法韦仑、奈韦拉平或地韦拉平、齐多夫定、去羟肌苷(didanosin)、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、dipivoxil、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、氨普那韦和洛匹那韦和/或T20。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制反转录病毒逆转录酶的方法，该方法包括将治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物给药至患者。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制与野生型病毒相比至少具有一个突变的反转录病毒逆转录酶的方法，该方法包括将治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物给药至患者。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在被至少一种对依法韦仑、奈韦拉平或地韦拉平敏感性降低的HIV病毒株感染的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该方法包括给予治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的药物组合物，该药物组合物包含其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1和n如上文中所定义的根据式I的化合物，并混有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如流程1所述(由13至10)由羧酸衍生物制备根据式I的化合物的方法，所述式I化合物中(i)R4为A1，X1为NR8且R8为氢，或者(ii)R4为A2且R3、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。在该方法的第一步中，将羧酸或羧酸衍生物转化为酰基酰肼(15a)。所述羧酸衍生物通常为酯、酰氯或酸酐。第二步需将酰胺转化为硫代酰胺15b。尽管也可使用其它试剂例如P2S5，但是更经常用Lawesson氏试剂进行该转化。第三步将硫代酰胺和肼缩合，以制备4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮，当至少R5和/或R6之一为氢时，可任选将其氧化为相应的1H-[1，2，4]三嗪-6-酮16。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如流程2中所述(由17a至19b)由羧酸衍生物制备根据式I的化合物的方法，所述式I中R4为A1，X1为O，且R1、R2、R3、R5、R6和n如权利要求1中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其选自表1中化合物I-1至I-30或表2中化合物II-1至II-6。
在该方法的第一步中，将羧酸或羧酸衍生物转化为酰基酰肼(15b)。所述羧酸衍生物通常为酯、酰氯或酸酐。第二步通过与芳醛还原烷基化使酰基酰肼15b苄基化，然后用2-卤代烷酰氯酰基化，制得18。在本发明的该实施方案中，第三步用酰胺的烯醇互变异构体中的氧置换2-卤代离去基团进行分子内环化，制得19。最后一步为N-苄基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮脱苄基。
文中所用的短语“一个”或“一种”实体指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种”(“一个”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在文中可以互换使用。
短语“如上文中所定义”指提供在发明内容中给出的首次定义。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事情或事件可以发生但不是必须发生，该描述包括所述事情或事件发生的情况以及所述事件或情况没有发生的情况。例如，“任选的键”指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
文中所用的术语“烷基”指含有1-10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。文中所用的“C1-10烷基”指包含1-10个碳的烷基。烷基基团的示例包括但不限于包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基的低级烷基基团。
文中所用的术语“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。文中所用的“低级烷氧基”指含有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基基团。文中所用的“C1-10烷氧基”指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
文中所用的术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。文中所用的“C3-7环烷基”指在碳环中包含3-7个碳原子的环烷基。
文中所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代的如上所定义的直链或支链的烷基基团。示例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
文中所用的术语“氰基”指碳通过三键连接至氮，即-C≡N。
文中所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。
文中所用的术语“2-卤代烷酰基”指R’R”C(Cl)C(O)-基团，其中R’和R”独立地为氢或如上所定义的C1-6烷基。
文中所用的术语“羟烷基”和“烷氧基烷基”指R′R″基团，其中R′分别为羟基基团或烷氧基基团，且R″为如文中所定义的亚烷基，且羟烷基基团的连接位点在亚烷基基团上，且羟基或烷氧基基团可以连接在亚烷基链的任何碳原子上。
除非另外说明，文中所用的术语“亚烷基”指1-8个碳原子的二价饱和直链烃基[-(CH2)n-，其中n为1-8]或3-8个碳原子的支链的饱和二价烃基。亚烷基基团的示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
式I化合物具有互变异构现象。互变异构化合物可以以两个或多个可相互转换的种类(species)存在。质子移变性互变异构体是由共价键合的氢原子在两个原子间迁移导致产生的。互变异构体通常存在平衡，试图分离单个互变异构体通常致使产生化学和物理性质与化合物的混合物一致的物质。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛类和酮类(例如乙醛)中，酮式占优势；然而，在酚类中，烯醇式占优势。常见的质子移变性互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-D-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚胺酸(-C(＝O)-NH-D-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-D-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。
碱性的式I化合物可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等；所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。
文中所用的术语“偶联剂”指用于偶联羧酸和胺的试剂。这些试剂在本领域中是众所周知的，并且偶联方法已经被广泛地优化用于肽合成，将这些试剂用于制备本发明化合物。典型的偶联剂包括但不限于N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二环己基-碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/N-甲基吗啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/N-乙基二异丙胺、N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳。偶联在-20至200℃下进行，但是优选在-10至160℃、更优选2o至40℃下进行。
文中所用的术语“溶剂合物”指另外还包含化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的本发明化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的非毒性和/或就以痕量给予人类而言是可接受的。
文中所用的术语“水合物”指另外还包含化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间作用力结合的水的本发明化合物或其盐。
Lawesson氏试剂为[2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物。
文中所用的术语“野生型”指具有在正常群体(没有暴露在逆转录酶抑制剂下的)中天然存在的优势基因型的HIV病毒株。文中所用的术语“野生型逆转录酶”指由野生型病毒株表达的逆转录酶，它已经被测序并存入SwissProt数据库中，登录号为P03366。
文中所用的术语“敏感性降低”指在相同实验体系中，与野生型病毒展现出的敏感性相比，特定病毒分离株的敏感性改变了约10倍或更多。
文中所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(″NRTI″s)指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷类和核苷酸类以及其类似物，HIV-1逆转录酶催化病毒基因组HIV-1RNA向原病毒HIV-1DNA转变。
文中所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(″NRTI″s)指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷类和核苷酸类以及其类似物，HIV-1逆转录酶催化病毒基因组HIV-1RNA向原病毒HIV-1DNA转变。已对RTI和PI抑制剂发展的最新进展进行了综述：F.M.Uckun和O.J.D′Cruz，关于治疗学专利的专家观点(Exp.Opin.Ther.Pat.)2006 16：265-293；L.Menendez-Arias，欧洲药物治疗(Eur.Pharmacother.)2006 94-96；以及S.Rusconi和O.Vigano，未来药物(Future Drugs)2006 3(1)：79-88。
典型的适当NRTIs包括：得自GSK的齐多夫定(AZT；)；得自百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.，BMS)的去羟肌苷(ddl；)；得自罗氏(Roche)的扎西他滨(ddC；)；得自BMS的司他夫定(d4T；)；得自GSK的拉米夫定(3TC；)；公开在WO96/30025中并可得自GSK的阿巴卡韦(1592U89；)；阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)(双(POM)-PMEA；)，吉利得科技(Gilead Sciences)；洛布卡韦(BMS-180194)，其是公开在EP-0358154和EP-0736533中并由BMS开发的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，由Biochem Pharma进行开发的逆转录酶抑制剂(以BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式存在)；emitricitabine[(-)-FTC]，其由埃默里大学(Emory University)的埃默里大学U.S.专利号5,814,639授权，并由吉利得科技有限公司(Gilead Sciences，Inc)进行开发；Evucitabine(β-L-D4FC；β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-胞苷(cytidene))由耶鲁大学授权给维翁制药(Vion Pharmaceuticals)；DAPD，即嘌呤核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环，其公开在EP-0656778中并由埃默里大学和乔治亚大学(theUniversity of Georgia)授权给泰龙制药(Triangle Pharmaceuticals)；和洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏-戊呋喃糖)腺嘌呤，基于嘌呤的酸稳定逆转录酶抑制剂，其由NIH发现并由美国生命科学有限公司(U.S.Bioscience Inc)进行开发。
在美国已经证实了三种NNRTIs：可得自勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim，BI)的奈韦拉平(BI-RG-587；)；可得自辉瑞(Pfizer)的地拉韦定(delaviradine)(BHAP，U-90152；)；得自BMS的依法韦仑(DMP-266，)，一种苯并噁嗪-2-酮。当前在进行研究的其它NNRTIs包括：PNU-142721，由辉瑞进行开发的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶(pyrimide)；卡普韦林(S-1153或AG-1549；Shionogi和辉瑞进行研究的5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯)；三菱化学公司(Mitsubishi Chemical Co.)和泰龙制药(TrianglePharmaceuticals)的乙米韦林[MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)]；(+)-calanolide A(NSC-675451)和B，公开在NIH U.S.专利号5,489,697中的香豆素衍生物，授权给瑟拉沃科/高等生命科学(Sarawak/Advanced Life Sciences)；Tibotec-Virco和强生(Johnson & Johnson)的etravirine(TMC-125；4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈)和DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苄腈)；勃林格殷格翰(Boehringer-Ingleheim)的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮；派偌蒂姆制药(Paradigm Pharmaceuticals)的PHI-236(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)和PHI-443(1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)。
文中所用术语“蛋白酶抑制剂”(″PI″)指HIV-1蛋白酶抑制剂，HIV-1蛋白酶是病毒多聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多聚蛋白)蛋白水解性裂解为在传染性HIV-1中发现的个体功能蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的多肽性质的化合物，例如以及非肽蛋白酶抑制剂，例如
典型的适当PIs包括：得自罗氏(Roche)的沙奎那韦，即以硬胶囊使用的和以软胶囊使用的得自雅培公司(AbbottLaboratories)的称为NORVIR的利托那韦(ABT-538)；也得自雅培(Abbot)的洛匹那韦(ABT-378)；得自雅培公司的其为洛匹那韦和亚治疗剂量的利托那韦的共同制剂；得自默克公司(Merck&Co.)的称为的茚地那韦(MK-639)；得自艾固然制药有限公司(AgouronPharmaceuticals，Inc.)的称为的nelfnavir(AG-1343)；得自沃泰克斯制药有限公司(Vertex Pharmaceuticals，Inc)和GSK的称为的氨普那韦(141W94)；得自BI的称为的替拉那韦(PNU-140690)；BMS的拉西那韦(BMS-234475/CGP-61755)；BMS-2322623，由BMS进行开发的作为第二代HIV-1PI的氮杂肽；GSK和沃泰克斯(Vertex)进行合作开发的GW-640385X(VX-385)；由Agouron/辉瑞进行临床前开发的AG-001859；由住友制药(SumitomoPharmaceuticals)进行开发的SM-309515。
在临床前研究中的其它PIs包括：由BMS进行研究的N-环烷基甘氨酸类，由依兰塔制药(Enanta Pharmaceuticals)进行研究的□-羟基芳基丁酰胺类；□-羟基-□-[[(碳环-或杂环-取代的)氨基)羰基]烷酰胺衍生物；由默克(Merck)进行研究的□-羟基-2-(氟烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺；由辉瑞进行研究的二氢吡喃酮衍生物以及□-和□-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺类；和Procyon公司进行研究的N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。HIV进入靶细胞需要CD-4细胞表面受体以及CCR5(嗜巨噬细胞(M-tropic)株系)和CXCR4(嗜T细胞(T-tropic)株系)趋化因子共同受体。阻止病毒结合至趋化因子的趋化因子拮抗剂是有价值的病毒感染抑制剂。Takeda′s鉴定了为有潜力的CCR5拮抗剂的TAK-779(M.Shiraishi等人，药物化学杂志.200043(10)：2049-2063；M.Babba等人，美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad Sci.USA)1999 96：5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人，抗微生物剂和化疗(Antimicrob.Agents Chemother.)200549(8)：3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公开了为有效的选择性CCR5拮抗剂的杂环化合物。辉瑞已经使Miraviroc(UK-427857；MVC)进入III期临床实验，其对HIV-1分离株和实验室株都有活性(P.Dorr等人，抗微生物剂和化疗2005 49(11)：4721-4732；A.Wood和D.Armour，药物化学进展(Prog.Med.Chem.)2005 43：239-271；C.Watson等人，分子药理学(Mol.Pharm.)2005 67(4)：1268-1282；M.J.Macartney等人，第43届抗微生物剂和化学治疗国际科学会议(Intersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother)，2003年9月14-17日，摘要H-875)。先灵(Schering)已使Sch-351125(SCH-C)进入I/II期临床研究，并报道了使随后的更有效的化合物，Vicroviroc(Sch-417690，SCH-D)，进入临床I期研究(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人，WO00066558；A.Palani等人，药物化学杂志2001 44(21)：3339-3342；J.R.Tagat等人，药物化学杂志2001 44(21)：3343-3346；J.A.Esté，研究中药物的当前观点(Cur.Opin.Invest.Drugs)2002 3(3)：379-383；J.M.Struzki等人，美国国家科学院学报2001 98：12718-12723)。默克已公开了对CCR5受体具有很好亲和力且具有有效的HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)和相关衍生物的制备(P.E.Finke等人，生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，200111：265-270；P.E.Finke等人，生物有机药物化学快报，2001 11：2469-2475；P.E.Finke等人，生物有机药物化学快报，200111：2475-2479；J.J.Hale等人，生物有机药物化学快报，200111：2741-22745；D.Kim等人，生物有机药物化学快报，2001 11：3099-3102)；C.L.Lynch等人，有机快报(Org Lett.)2003 5：2473-2475；R.S.Veazey等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2003 198：1551-1562。GSK-873140(ONO-4128，E-913，AK-602)在熊本大学(Kumamoto University)的启动项目中被鉴定(K.Maeda等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2001276：35194-35200；H.Nakata等人，病毒学杂志(J.Virol.)200579(4)：2087-2096)，并已经进入到临床实验。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，阿斯利康(Astra Zeneca)公开了为CCR5拮抗剂的4-氨基哌啶化合物。在2005年8月11日公开的U.S.专利号20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公开了能够阻止HIV侵入细胞的杂环CCR5拮抗剂。在2006年1月19日公开的U.S.专利20060014767中，E.K.Lee等人公开了能够阻止HIV侵入细胞的杂环CCR5拮抗剂。
附着抑制剂可有效地阻断病毒包膜蛋白与趋化因子受体或CD40蛋白之间的相互作用。TNX-355为可结合至CD4的结构域2上的构象表位的人源化IgG4单克隆抗体(L.C.Burkly等人，免疫学杂志(J.Immunol.)1992149：1779-87)。TNX-355可以抑制CCR5-、CXCR4-和双重/混合嗜性的(dual/mixed tropic)HIV-1株系的病毒附着(E.Godofsky等人，人源化抗CD4单克隆抗体，TNX-355，抗CCR5、CXCR4和双重嗜性分离株的体外活性以及与恩夫韦地的协同作用(In Vitro Activity of the HumanizedAnti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，andDual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide)，第45届抗微生物剂和化疗年度国际科学会议(Annual Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy)(ICAAC).2005年12月16-19日，Washington DC.摘要#3844；D.Norris等人，TNX-355与最佳背景方案(OBR)组合在进行HIV治疗的患者中展现出比单独OBR更强的抗病毒活性(TNX-355 inCombination with Optimized Background Regime(OBR)Exhibits GreaterAntiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment ExperiencedPatients)，第45届抗微生物剂和化疗年度国际科学会议(ICAAC).2005年12月16-19日，Washington DC.摘要#4020)。
包括抗体、可溶性受体和其生物学活性片断的大分子疗法已经变为常规低分子量药物疗法的越来越重要的补充(O.H.Brekke和I.Sandlie自然综述药物发现(Nature Review Drug Discov.)2003 2：52-62；A.M.Reichert自然生物技术(Nature Biotech.)2001 19：819-821)。具有高特异性和亲和性的抗体可以靶向至病毒细胞融合所必需的细胞外蛋白质上。CD4、CCR5和CXCR4已成为抑制病毒融合的抗体的靶点。
V.Roschke等人(特异性拮抗CCR5并阻断HIV-1侵入的一组新的人单克隆抗体的鉴定(Characterization of a Panel of Novel HumanMonoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and BlockHIV-1 Entry))，第44届抗微生物剂和化疗年度国际科学会议(ICAAC).2004年10月29日，Washington DC.摘要#2871)已公开了结合至CCR5受体并抑制HIV侵入表达CCR5受体的细胞的单克隆抗体。L.Wu和C.RMacKay在2001年5月30日提交的U.S.序列号09/870,932中公开了单克隆抗体5C7和2D7，它们以能够抑制HIV感染细胞的方式结合至CCR5受体上。W.C.Olsen等人(病毒学杂志1999 73(5)：4145-4155)公开了单克隆抗体，该单克隆抗体能够抑制(i)HIV-1侵入细胞；(ii)HIV-1包膜介导的膜融合，(iii)gp120与CCR5结合，和(iv)CC-趋化因子活性。Murga等人(第三届关于HIV发病机制和治疗的IAS会议(IAS Conference on HIVPathogenesis and Treatment)，摘要TuOa.02.06.，2005年7月24-27日，Rio de Janeiro，Brazil)已经公开了抗-CCR5抗体Pro140和低分子量CCR5拮抗剂之间的协同作用。已经分离得到抑制HIV-1侵入细胞的抗-CCR5抗体，并由M.Brandt等人公开在2006年3月31日提交的U.S.序列号11/394,439中。
(T-20，DP-178，喷他夫西)公开在U.S.专利号5,464,933中。T20和类似物(T1249)是HIV gp41片断的类似物，它们有效抑制剂HIV融合所需的构象改变。T-20已获批准，并可得自罗氏(Roche)和崔默斯(Trimeris)。FUZEON在与其它类抗HIV药的联合治疗中可作为持续皮下输注液或作为注射液给药。
其它可以用于HIV治疗的抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶(该酶与T细胞活化有关)抑制剂，其由NCI发现，并由百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)进行开发；在临床前研究中，它表现出对去羟肌苷的活性有协同作用，并已与司他夫定一起进行研究。IL-2公开在Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299和Chiron U.S.专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中，并可得自Chiron Corp.，名为(阿地白介素)，其为用于静脉输注或皮下给药的冻干粉。IL-12公开在WO96/25171中，并可得处罗氏(Roche)和惠氏制药(WyethPharmaceuticals)。利巴韦林，1-□-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，描述在U.S.专利号4,211,771中，并可得自ICN制药(ICN Pharmaceuticals)。
文中所用术语“抗-HIV-1治疗”指可单独用于在人类中治疗HIV-1感染的、或作为多药联合治疗(尤其在HAART三联或四联治疗)中的一部分的任何抗-HIV-1药物。典型的适当已知抗-HIV-1治疗包括但不限于多药联合治疗，例如(i)至少三种抗-HIV-1药物，其选自两种NRTIs、一种PI、另一种PI和一种NNRTI；和(ii)选自NNRTIs和PIs的至少两种抗-HIV-1药物。典型的适当HAART-多药联合治疗包括：(a)三联治疗，例如两种NRTIs和一种PI；或(b)两种NRTIs和一种NNRTI；和四联治疗，例如两种NRTIs、一种PI以及另一种PI或一种NNRTI。在年幼患者的治疗中，在开始时优选采用三联疗法进行抗-HIV-1治疗；除非对PIs不耐受，优选使用两种NRTIs和一种PI。药物依从性是重要的。应当每3-6个月监测CD4+和HIV-1-RNA血浆水平。病毒载量达到平台，可以再加入第四种药物，例如一种PI或一种NNRTI。
本申请中所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮二异丁腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气压(Atm)、高效液相色谱(HPLC)、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、苄基(Bn)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰或Ms)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、三氟化二乙氨基硫(DAST)、甲基叔丁醚(MTBE)、二亚苄基丙酮(Dba)、N-羧基酸酐(NCA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二异丙基乙胺(DIPEA、Hunig′s碱)、吡啶(pyr)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲硅基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、二甲亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、薄层色谱法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基硅基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或对甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当在烷基基团中使用时，包含前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的传统命名具有它们的惯用意义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in OrganicChemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
本发明化合物可以根据下面显示和描述的举例说明性合成反应流程中所述的各种方法制备。用于制备这些化合物的起始原料和试剂通常可得自供货商(例如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.))或按照下面文献中所述的本领域技术人员公知的方法制备：Fieser和用于有机合成的Fieser试剂(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)；Wiley&Sons：New York，1-21卷；R.C.LaRock，综合性有机转化(ComprehensiveOrganic Transformations)，第2版，Wiley-VCH，New York 1999；综合性有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)，B.Trost和I.Fleming(编者)1-9卷，Pergamon，Oxford，1991；综合性杂环化学(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；综合性杂环化学II(Comprehensive HeterocyclicChemistry II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford1996，1-11卷；以及有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：New York，1991，1-40卷。下面的合成反应流程仅用于举例说明一些可以用于合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应流程进行各种改变，本领域技术人员参考本申请的公开内容将可识别这些改变。
如果需要的话，可以用常规技术分离和纯化合成反应流程中的起始原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。这些物质可以用常规方法鉴定：包括物理常数并包括但不限于质谱法、核磁共振波谱法和红外光谱法。
除非另外指出，文中描述的反应优选在惰性气氛、大气压下进行，反应温度优选约-78℃至150℃、更优选0℃至125℃、最优选并通常为约室温(或环境温度)，例如约20℃。不用进行过度的实验，本领域技术人员即可确定每一转化的最佳反应条件。
虽然下面的流程通常用于描述特定化合物；但是反应条件是示例性的并可容易地适用于其它反应物。其它可选条件也是众所周知的。下面实施例中的反应序列不表示限制权利要求中所述的本发明的范围。
本发明包括的并在本发明范围内的代表性化合物的实例提供在下列表格中。提供下面的这些实例和制备方法，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的本发明的范围。
通常，本申请中所用的命名是基于AUTONOMTM v.4.0(产生IUPAC系统命名的Beilstein研究所的计算机化系统)的命名。如果描述的结构和所给出的该结构的命名之间有差别的话，优先以描述的结构为根据。





3-芳烷基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮10可以通过环化其中X为O-烷基的α-酰基氨基酸化合物11制备(H.Neunhoeffer，“1，2，4-三嗪和它们的苯并衍生物(1，2，4-Triazines and their Benzo Derivatives)”综合性杂环化学II；A.J.Boulton，vol.Ed.Pergamon Press：Oxford，1996，第561页)。
流程1

因此，本发明化合物可以如下方便地制备：通过烷基亚胺酸酯12(X＝低级烷氧基)与α-氨基酯13进行亚胺交换，得到(1-烷氧基-2-苯基-亚乙基氨基)-乙酸酯11。α-氨基酯在□碳上可带有各种取代基，这为在三嗪酮环上引入各种取代基提供了方便的方法。使亚胺11与肼接触，致使加成在亚胺酸酯碳上并在该酯的碳原子处环化，得到三嗪酮10(A.Kjaer，Acta Chem.Scand.1953 7：1024-29)。所必需的亚胺酸酯通过使相应的腈与醇在酸存在下接触制备。或者，可以直接将(2-芳基-硫代乙酰氨基)-乙酸酯15a环化为15b(T.P.Andersen等人，四面体(Tetrahedron)1983 39(20)：3419-3427)。
通过使相应的4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮与弱氧化剂(例如次氯酸钠)接触，可方便地制备3-苄基-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮16。
流程2

2-芳烷基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮19b可以通过分子内环化N-(2-卤代烷酰基)-N-芳烷基-N’芳基乙酰基-酰肼18，然后脱除氮原子上的芳烷基取代基制备。用AlCl3处理19a除去4-甲氧基苄基基团得到19b。
流程3

6-芳烷基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮22可以由□-酮-酯21方便地制备，21是在本领域中是众所周知的并可很容易地制备。在本实例中，所必需的□-酮-酯可以如下制得：通过分步加入丙二酸酯，然后用乙酸衍生物23烷基化该活性丙二酸酯的碳原子。将由丙二酸酯的脱羧化得到的□-酮-酯暴露在肼前，致使高效环化，制得22。
流程1-3中描述的路线所必需的前体是3-苯氧基-苯乙酸酯(17a或相应的羧酸)或3-苯氧基-苯乙腈14。苯氧基取代基和带有乙酸或乙腈的苯基环是如权利要求中所述任选取代的，并且符号R、R’、R1和Ar将所述流程延伸至权利要求和说明书中所定义的范围。
已经对二芳基醚的制备进行了综述(J.S.Sawyer，二芳基醚合成的当前进展(Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis)，四面体200056：5045-5065)。(杂)芳氧基醚的引入通常可以通过在被离去基团和电负性取代基取代的芳香环上直接进行SNAr置换反应实现。已知带有负电性取代基的氟代芳香化合物对软亲核试剂的亲核进攻敏感。氟取代基通常明显比其它卤素取代基更不稳定。然而，硬亲核试剂(如水和氢氧化物)不能置换氟，软亲核试剂(如酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和一些酰胺类)甚至在室温下可以很容易地进行置换反应(D.Boger等人，生物有机药物化学快报200010：1471-75；F.Terrier，亲核性芳香族置换：硝基基团的影响(Nucleophilic Aromatic Displacement：The Influence of the nitro Group)VCH Publishers，New York，NY 1991)。由28和31a代表的酚类可以用适当取代的芳基氟化合物处理，制备二芳基醚(见下文)。
还可以通过Cu(OAc)2催化取代苯硼酸和酚类缩合，有效地制备芳基醚(D.A.Evans等人，四面体快报(Tetrahedron Lett.)1998 39：2937-2940和D.M.T.Chan等人，四面体快报1998 39：2933-2936)。该方法还可适用于如28和31a的酚类。带有各种其它取代基的苯硼酸是广泛可得的。
或者，使用Cu(I)盐的Ullmann二芳基醚合成(J.-F.Marcoux等人，美国化学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1997 119：10539-540；E.Buck等人，有机快报2002 4(9)：1623-1626)或钯催化偶联方法(G.Mann等人，美国化学会杂1999 121：3224-3225)的各种变通方法也已被描述。本领域技术人员将理解，最佳方法将根据被偶联的芳基环上取代基的性质和位置而变化，并且用于偶联的条件不经过度实验即可确定。
流程4

许多有用的各种取代的3-羟基苯乙酸(或其前体)是商业可得的，并可以用于制备本发明化合物。利用带有乙酸(或乙腈)侧链的任选取代的3-烷氧基-甲苯化合物的备选路线也已被使用。4-氯-3-羟基-苯乙酸乙酯(28)如下制备：将1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(26)苄型溴化(步骤1)，然后用氰化钠置换溴原子(步骤2)。将腈水解(步骤3和4)并在标准条件下将醚脱甲基化，制得28。BBr3或LiI/2，4，6-三甲基吡啶(syn collidine)介导的脱甲基是将甲基醚转化为相应的酚的有效技术。通过前述方法之一实现芳基醚的引入。如果适当的前体是可得的，可有效地置换芳基氟。或者，将酚和芳基硼酸偶联可以制得二芳基醚。
4-氯-2-氟-3-苯氧基-苯乙酸化合物(流程5)可以如下制备：以1-氯-3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯(30a)为起始原料，利用包括用NBS和AIBN苄型溴化、氰化物置换、腈水解和羧酸酯化的反应序列，按类似于流程4中描述的反应顺序制得30e。
流程5

或者，2-氟取代的化合物的合成可以利用容易进行的氟原子置换由氟代芳香化合物实现。用碱金属酚盐处理1，2，3-三氟-4-硝基-苯(32)，以很好的区域选择性置换3-氟基团，得到33a(流程6)。用叔丁基乙基丙二酸酯脱质子形成的碳负离子处理33a，致使区域选择性的引入丙二酸酯33b，将其进行叔丁酯的酸催化水解，并脱羧，得到33c。用类似的方法，使用氰基乙酸叔丁酯代替叔丁基乙基丙二酸酯，在水解和脱羧后制得乙腈33d。引入苯氧基和乙酸(或乙腈)基团后，在4位的硝基很容易地转化为其它取代基。还原硝基取代基，得到34a，可将34a置于Sandmeyer条件下以引入溴取代基34b或氯取代基34e。溴取代基可以进一步与二烷基锌反应(Negishi偶联)，以制得如34c和34d示例的4-烷基-3-芳氧基-2-氟-苯乙酸化合物。
有机氯化锌或二烷基锌与卤代芳烃和芳基三氟甲磺酸酯的Negishi偶联是将烷基基团连接到芳烃的有效方法。该反应由钯Pd(0)和优选配位至二齿配位体的钯(包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2)催化(J.M.Herbert四面体快报200445：817-819)。该反应通常在惰性非质子溶剂中进行，包括二氧六环、DME和THF的醚溶剂通常是适当的。反应通常在升温条件下进行。
流程6

或者，叔丁基乙基丙二酸酯或氰基乙酸叔丁酯的反应得到加成物的区域异构混合物，其中氟置换在1-位的35a(或相应的乙腈)占优势。1∶3的异构体的比例大约为2∶1，所述化合物可以用硅胶色谱法分离。将35a水解和脱羧得到苯乙酸35b，其是引入芳基醚和Sandmeyer型化学反应的有效底物。
可以将本发明化合物配制在各种口服给药剂型和载体中。口服给药可以以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂形式进行。当用其它给药途径给药时，本发明化合物是有效的，所述其它给药途径包括连续(静脉滴注)、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可以包含渗透促进剂)、经颊、鼻内、吸入和栓剂给药以及其它给药途径。优选的给药方式通常为采用方便的每日给药方案的口服给药，所述给药方案可以根据痛苦程度和患者对活性成分的响应而调节。
本发明化合物和它们的药学上可用的盐可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式或置于单位剂型中。所述药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以包含任何适当的有效量(与将要应用的预期日剂量相当)的活性成分。药物组合物可以以下面形式使用：对于口服使用而言，以固体(例如片剂或填装的胶囊)、半固体、散剂、持续释放制剂，或液体，如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填装的胶囊使用；或对于直肠或阴道给药而言，以栓剂形式使用；或对于胃肠外使用而言，以无菌注射液形式使用。典型的制剂含有约5％-约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员应当理解，活性成分可以根据靶器官或组织、所需的剂量和药物动力学参数而存在于不同制剂中。
文中所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全、无毒性的并且无生物学上和其它方面不需要的性质，并包括对兽用和人类药用而言是可接受的赋形剂。如文中所用术语“赋形剂”包括一种或多种上述赋形剂。
短语化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并具有母体化合物预期药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、3-环戊基丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换或与有机碱配位而形式的盐，所述金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；有机碱例如为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。N-酰基磺酰胺具有能够被夺去从而与有机或无机正离子形成盐的酸性质子。
优选的药学上可接受的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当理解，所有的药学上可接受的盐的称谓包括该酸加成盐的如文中所定义的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、袋装剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，其为含有微粉化的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需的粘合性能的载体以适当比例混合，并压制成所需形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分外，固体形式制剂可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适于口服给药，此类液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂、含水混悬剂。上述制剂包括在使用前立即转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。含水溶液剂可以如下制备：将活性成分溶解在水中，并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘稠物质的水中进行制备，所述粘稠物质例如为天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它广为熟知的助悬剂。
本发明化合物可以配制成制剂，用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速注射或连续输注)，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填装的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以为下列形式：如在油性或含水溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在含水丙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的示例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配方物质，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以在散剂形式中，所述散剂通过无菌分离灭菌固体或者冷冻干燥溶液得到，并在使用前用适当的溶媒(例如无菌无热原的水)重构。
本发明化合物可以配制成栓剂给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物)熔化，例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入常规大小的模具中，使其冷却至固化。
可以将本发明化合物制成制剂，用于阴道给药。除了含有活性成分外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂含有本领域中公知为适当的那些载体。
当需要时，可以采用肠溶衣制备制剂，以使活性成分适于持续释放给药或控释给药。例如，本发明化合物可以配制在经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必须的且患者必须严格依从治疗方案时，这些递送系统是有优势的。在经皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘附的固体载体上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂(例如，Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将持续释放递送系统插入进皮下层中。皮下埋植剂包有在脂溶性膜(例如桂橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中的化合物。
适当的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑信，MackPublishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟练的制剂科学工作者可以在本说明书的指导下修改所述制剂，以提供许多用于特殊给药途径的制剂，所述制剂没有使本发明组合物不稳定或降低它们的治疗活性。
使本发明化合物更好溶解在水或其它溶媒中的修饰例如可以通过小的修饰(成盐、酯化等)容易地实现，这些在本领域普通技术人员的熟知范围内。改变具体化合物的给药途径和给药方案以使本发明化合物的药物动力学在患者中达到最大有益作用，这也在本领域普通技术人员的熟知范围内。
文中所用的术语“治疗有效量”指在个体中减轻疾病的症状所需的量。在每种具体情况中，将根据个体需要量调节剂量。所述剂量可以在很宽范围内根据许多因素而变化，所述因素例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、给药途径和形式以及相关医师的喜好和经验。对于口服给药而言，在单一治疗和/或联合治疗中每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量是适当的。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重、更优选0.1至约100mg/kg体重、并最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于给药至70kg的人而言，剂量将是每天约7mg至0.7g。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，通常是每天1-5剂量。通常，治疗以比化合物的最佳剂量小的较小剂量开始。此后，剂量以小的幅度增加，直到个体患者达到最佳疗效。一名可治疗文中所述疾病的普通技术人员将能够(无需过度实验，并依靠个人知识、经验和本申请的公开内容)确定本发明化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的一个实施方案中，所述活性化合物或盐可以与另一抗病毒药物(例如核苷逆转录酶抑制剂、另一非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂)组合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与另一抗病毒药物组合给药时，活性可以增强并超过母体化合物的活性。当治疗为联合治疗时，就核苷衍生物而言，可以共同或依次给药。因此，文中所用的“共同给药”包括在同一时间或不同时间给予所述药物。同时给予两种或多种药物可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本同时给予含有单一活性成分的两种或多种剂型实现。
应当理解，文中的“治疗”称谓可延伸至预防和治疗已存在的病症，并且治疗动物包括治疗人类以及其它动物。此外，如文中所用，治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症、或者它们的临床症状。
药物制剂优选存在于单位剂型中。在此类剂型中，将制剂再分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装包含各独立量的制剂，例如包装(packeted)的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。而且，单位剂型还可以是胶囊、片剂、袋装剂或锭剂本身，或者它可以是在包装形式中的适当数量的任何上述形式。
实施例1
(R)-3-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮(I-3)和5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(I-5)

步骤1-将叔丁醇钠(0.76g，1当量)一次性加入3，5-二溴苯酚(40，2.0g，7.9mmol)的干燥THF(16mL)溶液中。将该溶液冷却至0℃，用注射器滴加加入2，3，4-三氟硝基苯(32，0.91mL，1当量)。将溶液升温至RT，搅拌过夜，然后倒入水中。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到3.26g(100％)41a，为可缓慢结晶的油状物。
步骤2-将无水Cs2CO3(10.5g，1.2当量)加入到41a(11.0g，27mmol)和氰基乙酸叔丁酯(4.2g，1.1当量)的干燥DMF(110mL)溶液中。将该溶液加热至90℃，加热3小时，冷却至RT，并倒入浓氢氧化铵溶液中。将水层用EtOAc/己烷(1∶1)萃取，合并的有机物用水和盐水洗涤。将挥发性物质蒸发，得到约15g红色油状物。将该油状物溶解于二氯甲烷(135mL)中，并加入TFA(6.8mL)。将该溶液加热回流3小时，然后冷却至RT。除去挥发性物质，将残留的油状物在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取，将合并的萃取物用NaHCO3和盐水洗涤。将粗产物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(20-60％EtOAc)洗脱进行纯化，得到9.0g(84％)41b，为油状物。
步骤3-将41b(0.80g，1.8mmol)、铁粉(0.44g，4.2当量)和NH4Cl(0.42g，4.2当量)的EtOH(3.7mL)和H2O(3.7mL)混悬液加热至90℃，并加热12小时。将溶液冷却至RT，通过过滤，将滤垫用EtOAc洗涤。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将挥发性物质蒸发，得到0.68g(91％)相应的苯胺，为棕色油状物。
在60℃并保持在氩气气氛下，将亚硝酸叔丁酯(3.72mL，2当量)加入到CuCl2(4.21g，2当量)的干燥MeCN(39mL)混悬液中。在45分钟内，滴加加入上述苯胺(6.26g，15.7mmol)的MeCN(39mL)溶液。将该溶液在60℃再搅拌10分钟，然后冷却至0℃。用10％HCl(5mL)淬灭反应。将水加入到反应混合物中，将溶液用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机物，并干燥(MgSO4)。将挥发性物质蒸发，采用SiO2色谱法，用EtOAc/己烷梯度(5-20％EtOAc)洗脱进行纯化，得到2.7g(40％)42a，为白色固体。
步骤4-向烘干的圆底烧瓶中加入腈42a(2.68g，6.4mmol)，并将烧瓶用N2冲洗。向烧瓶中加入无水甲苯(18mL)和无水乙醇(0.432mL，7.66mmol)。将溶液冷却至0℃，并将HCl气体鼓泡通入溶液(15分钟)，同时用N2冲洗烧瓶。将该溶液密封并在-10℃放置36小时。在此期间，所需产物从溶液中沉淀出。收集白色沉淀为，并用无水乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到2.77g(84％)42b，为白色固体，无需进一步纯化即可使用。
步骤5-向烘干的圆底烧瓶中加入42b(100mg，0.2mmol)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(28mg，0.2mmol)。将该混合物用氩气冲洗，并混悬在无水DCM(1mL)中。向该混悬液中加入TEA(30.5μL，0.22mmol)，将混合物在40℃搅拌12小时。然后将溶液用DCM(15mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。在真空中浓缩有机层，并将不稳定的亚胺43立即溶于EtOH(1mL)中。加入肼单水合物(85％水溶液，28μL，0.2mmol)，将该混合物在N2气氛下加热回流2小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，并依次用水(15mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将粗产物采用SiO2柱色谱法用DCM/MeOH梯度洗脱进行纯化，得到69mg(68％)I-3，为白色泡沫状物。
步骤6-向烘干的圆底烧瓶中加入I-3(154mg，0.30mmol)、Zn(CN)2(50mg，0.43mmol)和Pd(PPh3)4(88mg，76μmol)。将该混合物用氩气冲洗，然后混悬在无水DMF(1.5mL)中。将该混合物在氩气气氛、80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至RT，并用1∶1己烷/EtOAc(25mL)稀释，用水(10mL)洗涤。有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物采用SiO2色谱法，用DCM/MeOH梯度洗脱进行纯化，得到110mg(91％)I-5，为白色固体。
除了在步骤5中用D-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丙氨酸乙酯盐酸盐外，用实施例1中的方法制备(S)-3-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮(I-2)。
除了在步骤1中用3-溴-5-氯苯酚代替3，5-二溴苯酚，制备2-(3-溴-5-氯-苯氧基)-3，4-二氟-1-硝基-苯(其如该实施例中所述被转化为I-15)外，用实施例1中的方法制备3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-15)。
除了在步骤5中用D-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丙氨酸乙酯盐酸盐外，用与I-15相同的方法制备3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-18)。
除了在步骤5中用L-2-氨基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丙氨酸乙酯盐酸盐外，用实施例1中的方法制备3-氯-5-[6-氯-3-((R)-5-乙基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈(I-17)。
实施例2
5-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-4，6，7-三氮杂-螺[2.5]辛-5-烯-8-酮(I-10)

将亚胺酸酯44(0.145g，0.29mmol)和1-氨基-环丙烷甲酸乙酯(0.048g，0.29mmol)混悬在DCM(1.1mL)中，并保持在氮气气氛下。滴加加入TEA(44μL，1.1当量)，并将混合物在35℃下搅拌。5小时后，将溶液冷却至RT，用DCM稀释，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将挥发性物质蒸发，亚胺酸酯粗产物无需进一步纯化即可使用。将该亚胺酸酯溶于EtOH(1.4mL)中，加入肼(54μL，4当量)。将溶液回流2小时，冷却至RT，用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(20％-80％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.12g(81％)I-10，为白色泡沫状物。
实施例3
3-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-16)

步骤1-在N2气氛、-78℃下，将BBr3溶液(29.1mL 1.0M DCM溶液，29.1mmol)缓慢加入到45a(2.5g，11.62mmol)的无水DCM(25mL)溶液中。将该橙色溶液升温至RT，搅拌2小时，然后倒在冰上。将混合物用DCM(100mL)萃取，有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶剂蒸发，将残留的油状物采用快速色谱在SiO2上用EtOAc/己烷梯度(0％-20％EtOAc)洗脱进行纯化，以提供所需的酚。在氩气气氛下，向该酚的吡啶(10mL)溶液中缓慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2小时后，将挥发性物质除去，以提供乙酸3-溴-5-甲酰基-苯酯(45b，1.02g，40％)。
步骤2-在包含在瓶中的氮气气氛下，将DAST(1.02mL，7.69mmol)加入到乙酸3-溴-5-甲酰基-苯酯(45b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将该混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入到饱和NaHCO3水溶液中。不再产生气泡后，加入DCM(50mL)，并分离各层。将有机层用盐水(30mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥。除去溶剂，得到黄色油状物，将其置于THF(15mL)和H2O(4mL)的混合物中。加入LiOH单水合物(474mg，11.3mmol)，将反应混合物在RT搅拌2小时。然后将该溶液滴加至5％HCl水溶液(50mL)中，将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机部分用盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。将挥发性物质蒸发得到油状物，将该油状物采用快速色谱法在硅胶上(0％-25％EtOAc/己烷)纯化，制得800mg(79％)3-溴-5-二氟甲基苯酚(46)。
步骤3-5-如实施例1步骤1和2中所述依次进行46和2，3，4-三氟-硝基-苯的缩合及氰基乙酸叔丁酯的加成。如实施例1的步骤3中所述将硝基基团转化为氯，制得48a。
步骤6-将HCl气体鼓泡通入含有48a (1.25g，3.20mmol)、EtOH(7mL)和甲苯(30mL)的冷却溶液(5℃)中，通气1小时。将得到的溶液蒸干，将残留物与Et2O研磨，得到0.82g(54％)48b。
步骤7-将TEA(0.265mL，1.91mmol)加入到48b(0.82g，1.73mmol)、D-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.97g，6.93mmol)和DCM(20mL)的混合物中。在RT搅拌2小时后，加入水将反应混合物淬灭。分离有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物溶于EtOH(20mL)中，并加入80％水合肼(4.08mL，69.32mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌14小时，然后冷却并在真空中蒸发。将残留物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到0.60g(73％)49，为泡沫状物。
步骤8-将49(0.60g，1.26mmol)的DMF(2mL)溶液加入到含有Zn(CN)2(0.10g，0.88mmol)、P(0)(PPh3)4(0.04g，0.25mmol)的DMF(20mL)溶液的圆底烧瓶中。将反应物在氩气气氛、90℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却并蒸干。将粗残留物溶于EtOAc中，用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产品采用SiO2色谱法用MeOH/DCM梯度(2％-5％MeOH)洗脱进行纯化，得到0.15g(28％)I-16：mp 173.2-174.8℃；ms(M+H)＝423。
实施例4
3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-19)

步骤1-将50a、甲醇钠(1当量)和DMF的溶液在N2气氛、RT下搅拌过夜。在真空中除去挥发性溶剂，将残留物在Et2O和水之间分配。将有机相用5％NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到50b。
步骤2-在Ar气氛下，在30分钟内向冷却至-78℃的50b(60g，0.2256mol)和无水Et2O(1L)溶液中，滴加加入n-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M己烷溶液)。将该黄色溶液在-78℃搅拌20分钟，在15分钟内，向反应混合物中滴加加入干燥DMF(19mL，248.2mmol)，将反应物在-78℃搅拌10分钟，然后移除冷却浴，使反应物经30分钟升温至-30℃。将反应容器置于冰-水浴中，并升温至-10℃。将该混合物缓慢加至冰冷的饱和NH4Cl水溶液(400mL)中。分离有机层，水层用Et2O萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到静置固化的油状物。将粗产物采用SiO2色谱法用己烷/EtOAc梯度(3-5％EtOAc)洗脱纯化，得到51。
步骤3-如实施例3步骤9中所述用Zn(CN)2、Pd(PPh3)4(0)和DMF氰化51，制得52a。
步骤4-在包含在瓶中的氮气气氛下，将DAST(21.04mL，519mmol)加入到52a(15.1g，94mmol)的DCM(100mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加至饱和NaHCO3水溶液中。不再产生气泡后，加入DCM(50mL)，分离各层。将有机层用盐水(30mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥。除去溶剂，将粗产物采用两次快速色谱在硅胶上(0％-10％EtOAc/己烷)纯化，得到52b，为白色固体。
步骤5-将醚52b溶于冰HOAc和48％HBr水溶液中，将该溶液加热至120℃。40小时后，加热至80℃除去挥发物，将残留物冷却至RT。将残留物在水(100mL)和DCM(3×250mL)之间分配。将合并的萃取物用H2O(50mL)、NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到53。
步骤6-向烘干的圆底烧瓶中加入53(9.07g，54mmol)和干燥THF(90mL)。在氮气气氛下，将溶液冷却至0℃，并在几分钟内缓慢加入叔丁醇钠(5.27g，55mmol)。将该黄色澄清溶液在0℃搅拌10分钟。在氮气气氛下，向另一独立的烘干的圆底烧瓶中加入35b(13.148g，54mmol)，并加入干燥THF(90mL)。保持在0℃下，用注射器经10分钟将该溶液缓慢加至酚钠溶液中。RT搅拌过夜后，将反应物缓慢倒入冷的饱和KHSO4水溶液(100mL)中，并用EtOAc(2×200mL)萃取两次。合并有机层，并用盐水(100mL)洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物如下重结晶：溶解在热Et2O(100mL)中，加入己烷(50mL)，并在冰箱中放置数小时。过滤沉淀，得到13g棕色固体。浓缩滤液，并采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到10g 54a，为黄色固体。该产物与沉淀混合，并如上所述将混合物重结晶，得到20g(94％)54a，为白色固体。
步骤7-将双芳基醚54a(16.36g，41.5mmol)、铁(9.732g，174mmol)和NH4Cl(9.322g，174mmol)在圆底烧瓶中混合，并混悬在EtOH(70mL)和水(70mL)中。将该混悬液加热回流2.5小时，冷却至RT，通过硅藻土()过滤。将硅藻土块用EtOAc重复洗涤。合并滤液，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗品采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到14.2g(93％)54b，为白色固体。
步骤8-向500mL圆底烧瓶中加入Cu(II)Br2(2.62g，11.7mmol)和LiBr(3.052g，35.2mmol)。将混合物用干燥的氩气冲洗20分钟。向其中加入MeCN(150mL)，在50℃搅拌20分钟，直到固体颗粒细碎地分散。向该混悬液中加入亚硝酸叔丁酯，并持续搅拌5分钟，此后一次性加入54b(4.27g，11.72mmol)和MeCN(40mL)的溶液。将得到的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并用5％HBr水溶液(10mL)淬灭反应。用EtOAc(200mL)稀释溶液，并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗品采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到2.6g(52％)54c，为白色固体。
步骤9-向烘干的圆底烧瓶中加入溴化物54c(3.0g，7mmol)和Pd(dppf)CH2Cl2(572mg，0.7mmol)。将混合物用氩气冲洗15分钟。向该固体物中加入干燥的THF(35mL)、二甲基氨基乙醇(0.14mL，1.4mmol)、和二甲基锌(1.1M甲苯溶液，12.7mL，14mmol)。将得到的混合物温热至65℃(10分钟)，然后冷却至50℃。1小时后，将反应混合物冷却至RT，加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(150mL)萃取，然后将有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到2.3g(90％)54d，为白色固体。
3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-19)由54d如下制备：用溶解在THF水溶液中的LiOH水解54b，制得55，用实施例9中所述的方法(除了在步骤1中将L-丙氨酸甲酯用甘氨酸甲酯替换外)，将55转化为I-19。
实施例5
3-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮(II-4)和5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(II-5)

步骤1-向圆底烧瓶中加入I-2(实施例1，253mg，0.5mmol)，并混悬在10％氢氧化钠水溶液(2mL)中。将混悬液冷冻至0℃，加入次氯酸钠水溶液(6wt.％，807mg，0.65mmol)。将该溶液温热至RT，并搅拌1.5小时。将反应物倒入快速搅拌着的调到pH7.0的磷酸盐缓冲溶液(20mL)中。将得到的混合物用EtOAc(100mL)萃取，并将萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物采用SiO2柱色谱法用EtOAc/己烷梯度洗脱进行纯化，得到150mg(60％)II-4，为白色固体。
步骤2-向烘干的圆底烧瓶中加入II-4(138mg，0.27mmol)、Zn(CN)2(48mg，0.41mmol)和Pd(PPh3)4(62mg，54μmol)。将混合物用氩气冲洗，然后混悬在无水DMF(2.7mL)中。在氩气气氛下，将混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至RT，并用1∶1己烷/EtOAc(25mL)稀释，用水(10mL)洗涤3次。将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物采用SiO2色谱法用DCM/MeOH梯度洗脱进行纯化，然后用制备TLC在SiO2上(MeOH/DCM)纯化，得17mg(15％)II-5，为白色固体。3-溴-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(II-6)作为该反应的副产物分离得到。
除了用I-1代替I-2外，用实施例5步骤1中描述的方法制备(S)-6-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(II-1)。
除了用3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮代替I-2外，按实施例5步骤1中描述的方法制备3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-苯基-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮(II-3)，上述3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮如实施例1中所述制备(除了在步骤5中用2-苯基甘氨酸甲酯代替丙氨酸乙酯外)。
3-[2-氯-5-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(II-2)由II-1按实施例1步骤6中所述的方法制备。
实施例6
(S)-3-[3-(3-溴苯氧基)-4-氯-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮(I-1)

步骤1-将2-氯-5-甲基-苯酚(4.0g，28.06mmol)、3-溴-苯硼酸(11.3g，2.0当量)、分子筛(20g)和Cu(OAc)2(5.6g，1当量)的混合物混悬在无水DCM(250mL)中。加入TEA(19.6mL，5当量)，将空气简单地鼓泡通过反应混合物。24小时后，将反应混合物通过过滤，将滤液依次用10％HCl、水和盐水洗涤。蒸发挥发性物质得到5.0g(54％)56，为油状物，采用SiO2色谱法并用己烷洗脱将其纯化。
步骤2-将56(4.78g，16.1mmol)、NBS(2.66g，0.95当量)、AIBN(120mgs，0.075当量)和CCl4(70mL)的溶液加热至80℃。将另外的80mg AIBN加入到反应混合物中。3小时后，将混合物冷却，通过SiO2滤垫过滤，将滤垫用DCM洗涤。蒸发挥发性物质，得到油状物，将其溶于EtOH(80mL)和MeCN(15mL)中。将氰化钠(3.9g，5当量)加入到反应混合物中，将混悬液搅拌16小时。将溶液通过SiO2过滤，用EtOAc淋洗。除去挥发性物质，将残留物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(0％-25％EtOAc)洗脱进行纯化，得到3.56g(69％)57。
步骤3-用实施例1步骤4和5中的方法由57制备(S)-3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三嗪-6-酮(I-1)。
步骤4-向保持在N2气氛下的57(0.42g，1.3mmol)的无水甲苯(7mL)溶液中加入EtOH(0.09mL，1.2当量)，将HCl(气体)鼓泡通过反应混合物，通气10分钟。将溶液在3℃下静置过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入无水Et2O(25mL)。将该冷溶液过滤，并将收集到的亚胺酸酯溶于H2O(15mL)中。将溶液加热至50℃，加热6小时。然后冷却混合物，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到0.34g(71％)58a。
实施例7
2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6-甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(I-4)

如实施例6中所述制备[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯58a。
步骤1-向58a(585mg，1.40mmol)和肼(85％水溶液，1.8mL，49mmol)的混合物中加入EtOH(5.5mL)。将该溶液加热回流4小时，然后在真空下浓缩。将粗产物用10mL MeOH重结晶，得到370mg(65％)58b，为白色固体，其无需任何进一步纯化即可使用。
步骤2-向58b(360mg，0.88mmol)的EtOH(5.9mL)混悬液中加入对甲氧基苯甲醛(0.11mL，0.93mmol)，将得到的混合物保持在Ar气氛下，并加热回流2小时，然后冷却至RT。将反应混合物用乙醚(20mL)稀释，并在0℃存放。24小时后，收集沉淀并干燥，得到417mg(90％)58c，为白色固体。
步骤3-在N2气氛下，用注射器向冰冷的58c(414mg，0.79mmol)和TFA(1.3mL)的溶液中加入Et3SiH(0.25mL，1.6mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时，然后在真空中浓缩，并重溶于乙醚(10mL)中。用水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤混合物。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物采用SiO2色谱法用MeOH/DCM梯度洗脱进行纯化，提供400mg(96％)58d，为白色固体。
步骤4-在N2气氛下，向58d(223mg，0.42mmol)和无水二氧六环(4.2mL)的溶液中加入2-氯-丙酰氯(46μL，0.46mmol)，将反应混合物在RT下搅拌1小时。在真空下浓缩混合物，并重溶于DCM(20mL)中，并用盐水(5mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到256mg(98％)59，为澄清油状物，其无需任何进一步纯化即可使用。
步骤5-在N2气氛下，在1分钟内用注射器向59(256mg，0.41mmol)和无水MeCN(4.1mL)的溶液中加入DBU(62uL，0.41mmol)。将该溶液在RT搅拌1小时，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到240mg(99％)60，为白色固体。
步骤6-将烘干的圆底烧瓶用Ar冲洗，并加入噁二嗪酮60(240mg，0.41mmol)和AlCl3(220mg，1.6mmol)。向其中加入无水茴香醚(4.0mL)，将该溶液在氩气气氛、RT下搅拌18小时。用5％HCl水溶液(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物采用SiO2色谱法用MeOH/DCM洗脱进行纯化，得到190mg(99％)I-4，为白色固体。
除了在步骤4中用2-氯丁酰氯代替2-氯丙酰氯外，用实施例7中描述的方法制备2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6-乙基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(I-12)。如实施例1步骤7中所述，通过氰化I-12制备3-[2-氯-5-(6-乙基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-14)。
除了在步骤4中用2-溴-2-甲基-丙酰溴代替2-氯丙酰氯外代，用实施例7中描述的方法制备2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6，6-二甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(I-11)。
如实施例1步骤7中所述，通过氰化I-11制备3-[2-氯-5-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-13)。

用类似地方法制备2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-6-甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(I-6)。除了在步骤1中用3-溴-5-氯苯酚代替3，5-二溴苯酚和在步骤2中用叔丁基乙基丙二酸酯代替氰基乙酸叔丁酯外，用实施例1的步骤1-4中所述的方法制备[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-乙酸乙酯62。如实施例1步骤7中所述，通过氰化I-6制备3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-8)。
2-[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-甲基-4H-[1，3，4]噁二嗪-5-酮(I-7)和5-[6-氯-2-氟-3-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噁二嗪-2-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(I-9)用与I-6和I-8相同的方法制备，除了如实施例1步骤1中所述使用3，5-二溴苯酚外，这可制得[4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯。如实施例7的步骤4-6所述将该酯转化为I-7。
实施例8
(S)-6-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(I-20)和3-[2-氯-5-((S)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-21)

步骤1-向58a(2.80g，7.57mmol)的EtOH(16mL)溶液中加入NaOH(364mg，9.09mmol)的H2O(4mL)溶液。将该溶液搅拌15小时，在真空中除去EtOH。加入水(30mL)，用Et2O(20mL)洗涤该溶液，将溶液酸化至pH1，并用Et2O萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将挥发性物质蒸发，得到2.36g(92％)63a。
步骤2-向冰冷的63a(1.86g，5.44mmol)的无水THF(16mL)的溶液中，加入1，1’-羰基二咪唑(1.06g，6.5mmol)。将该溶液搅拌1小时。在另一单独烧瓶中，将异丙基氯化镁(8.17mL 2M Et2O溶液，16.3mmol)滴加至冷的(0℃)叔丁基乙基丙二酸酯(1.26mL，8.17mmol)的无水THF(10mL)溶液中。将含有丙二酸酯的溶液加热至45℃，加热45分钟，冷却至RT，然后缓慢加至酰基咪唑的冷溶液中。将混合的溶液搅拌16小时，缓慢加至10％HCl溶液中，并用Et2O萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将粗产物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(0％-10％EtOAc)洗脱进行纯化，得到1.81g(76％)63b。
步骤3-向冰冷的63b(885mg，2.01mmol)的无水THF溶液中，加入NaH(88mg，60％矿物油混悬物，2.21mmol)。15分钟后，加入S-2-三氟甲基磺酰氧基-丙酸乙酯(431μL，2.31mmol)，将反应混合物温热至RT，并搅拌16小时。将反应混合物缓慢加至10％HCl中，并用Et2O萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中除去挥发性物质，将残留物的溶于TFA(8mL)中，并搅拌2小时。在真空中除去TFA，将残留物混悬在苯(10mL)中，并加热回流2小时。除去挥发性物质，将残留物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(0％-25％EtOAc)洗脱进行纯化，得到所需的酮酯。向该酮酯的EtOH溶液中加入肼(120uL，2.45mmol)，并将该混合物加热回流2小时。冷却反应物至RT，在真空中除去挥发性物质。将残留物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸去挥发性物质，用SiO2色谱法纯化残留物，得到430mg(52％)二氢哒嗪酮I-20：(ESI MS)(M+H)＝407。
步骤4-在N2气氛下，将I-20(213mg，0.52mmol)、Zn(CN)2(37mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)4(120mg，0.10mmol)的无水DMF(3mL)溶液加热至80℃。将反应物冷却至RT，倒入2M NH4OH中，并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸去挥发性物质，采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(0％-100％EtOAc)洗脱纯化残留物，得到156mg(84％)I-21：(ESI MS)(M+H)＝354。
除了在步骤1中用[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-乙酸乙酯代替58a外，用实施例8的方法制备(S)-6-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(I-23)和3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((S)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-22)。
实施例9
3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-25)

步骤1-将TEA(0.73mL，5.25mmol)加至D-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.73g，5.25mmol)、DCC(1.08g，5.25mmol)、HOBt(0.71g，5.25mmol)、64a(2.10g，5.247mmol)溶于DMF(5mL)和DCM(50mL)的溶液中，在N2气氛下，将该混合物在RT搅拌14小时。加入水将反应淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残留物采用SiO2色谱法用20％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到0.90g(36％)64b，为灰白色固体。
步骤2-将(R)64b(0.90g，1.91mmol)、Lawesson氏试剂(0.38g，.95mmol)在苯(30mL)中的混合物保持在N2气氛下，并在90℃下加热14小时。将反应混合物冷却至RT，然后蒸干。将粗产物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(5-20％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.56g(58％)(R)64c，为油状物。
步骤3-将肼水溶液(0.20mL，3.30mmol)加至64c(0.56g，1.12mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，将混合物在90℃下搅拌6小时，然后在RT搅拌36小时。将反应混合物蒸发，采用SiO2色谱法用MeOH/DCM梯度(2-10％MeOH/DCM)洗脱将粗残留物进行纯化，然后从IPA中结晶，得到0.30g(55％)I-25，为白色固体(0.30g，55％)：mp 183.7-185.8℃；m/z＝467(MH+)。
实施例10
6-(4-氯-3-苯氧基-苄基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(I-24)

6-(4-氯-3-苯氧基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮如下制备：将28(1.0当量)、苯硼酸(2.5当量)、醋酸铜(1.1当量)、分子筛(1g)和CH2Cl2(25mL)、TEA(5当量)混合，并将得到的混合物搅拌过夜。再加入苯硼酸并持续搅拌直到起始原料耗尽。将反应混合物通过滤垫过滤，并用CHCl3洗涤。蒸发合并的有机滤液。将粗产物采用SiO2色谱法用己烷/EtOAc梯度(0-25％EtOAc)洗脱进行纯化，得到65。
将15％TiCl3的HCl水溶液(12mL)加至65(0.38g，1.2mmol)的MeCN(16mL)溶液中。将该溶液加热至50℃，加热5小时，然后冷却至RT，并搅拌12小时。将混合物倒入10％NaOH溶液中，并用EtOAc萃取。将粗产物采用SiO2色谱法用EtOAc/己烷梯度(50-75％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.045g(12％)I-24，为白色固体(0.045g，12％)。
实施例11
HIV逆转录酶实验：抑制剂IC50测定
使用在50μL总体积中的纯化的重组酶和多聚(rA)/寡聚(dT)16模板引物在96-孔Millipore MultiScreen MADVNOB50板上进行HIV-1RT实验。实验组分为50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.15μCi[3H]dTTP、5μg/ml预退火至2.5μg/ml寡聚(dT)16的多聚(rA)和在终浓度为10％的DMSO中的一定范围的抑制剂浓度。通过加入4nM HIV-1RT启动反应，然后在37℃下孵育30分钟后，通过加入50μl冰冷的20％TCA使它们停止，并使其在4℃下沉淀30分钟。通过使板处于真空下，并依次用3×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤，收集沉淀。最后，将孔板干燥，在每孔中加入25μl闪烁液后，在PackardTopCounter中进行放射性计数。通过将％抑制对log10抑制剂浓度作图，计算IC50值。

实施例12
抗病毒实验
用R.E.Pauwels等人，病毒学方法杂志(J.Virol.Methods)198820(4)：309-322中所述的方法进行抗病毒实验。

实施例13
药物组合物
用于经多种途径给药的主题化合物的药物组合物如该实施例中所述进行制备。
用于口服给药的组合物(A)
  组分  ％重量/重量  活性成分  20.0％  乳糖  79.5％  硬脂酸镁  0.5％
将各组分混合并装入胶囊中，每个胶囊约含100mg组分；一个胶囊大约含有日总剂量。
用于口服给药的组合物(B)
  组分  ％重量/重量  活性成分  20.0％  硬脂酸镁  0.5％
  交联羧甲基纤维素钠  2.0％
将各组分混合，并用例如甲醇的溶剂制粒。然后将该制剂干燥，并用适当的压片机制成片剂(包含约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物(C)
  组分  ％重量/重量  活性化合物  1.0g  富马酸  0.5g  氯化钠  2.0g  对羟基苯甲酸甲酯  0.15g  对羟基苯甲酸丙酯  0.05g  砂糖  25.5g  山梨醇(70％溶液)  12.85g  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g  矫味剂  0.035ml  着色剂  0.5mg  蒸馏水  适量加至100ml
将各组分混合以形成用于口服给药的混悬剂。
胃肠外制剂(D)
  组分  ％重量/重量  活性成分  0.25g  氯化钠  适量以使等渗  注射用水加至  100ml
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液达到重量，通过0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
  组分  ％重量/重量  活性成分  1.0％  聚乙二醇1000  74.5％  聚乙二醇4000  24.5％
将各组分在蒸汽浴中一起熔化并混合，然后倒入模具中，使其包含2.5g总重。
在前述说明书或随后的权利要求中所公开的特征，无论是以其具体形式或以实现所公开的功能的方式表示的，还是以获得公开的结果的方法或过程表示的，如果适当的话，均可以单独适用或以所述特征的组合适用，从而用于以各种形式来实现本发明。
为了清楚说明和便于理解本发明，上述已通过举例说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。但是，对本领域技术人员而言，可在所附权利要求的范围内进行改变和修改是显而易见的。应当理解，上面的说明书是用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参照下面所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同原则所确定的全部范围确定。
对于所有目的来说，将本申请引用的所有专利、专利申请和出版物的全部内容在此引入本说明书作为参考，好像每项专利、专利申请或出版物在此单独公开一样。