妥曲珠利的合成新工艺.pdf

本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防和治疗的药物——妥曲珠利的合成新工艺，以对三氟甲硫基苯酚、2-氯-5-硝基甲苯为原料，经缩合、Pd/C催化氢化还原反应，然后与双三氯甲基碳酸酯反应进行异氰酸酯化，最后加入碳酸二乙酯、甲基脲合成妥曲珠利。本发明合成妥曲珠利的新工艺，其操作简便、所需设备简单、污染小、原料易得、成本低，收率高，成品总收率为50％左右。

权利要求书
1、  妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于包括有以下依次步骤：
1)将对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5～2小时内、70～100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的溶剂溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾、二甲亚砜和2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1～1.4∶2～10∶0.8～1.2，2-氯-5-硝基甲苯与溶剂的摩尔比为1∶1.5～5，滴毕后于90～180℃反应2～6小时，然后减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得物质3，其结构式如下所示：

2)将步骤1)所得物质3、催化剂和反应溶剂按摩尔比为1∶0.05～0.5∶20～100加入到反应容器中，反应溶剂为C1～C4低度级脂肪醇，在50～100℃下通入氢气至TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得物质4，其结构式如下所示：

3)将双三氯碳酸二甲酯与溶剂按摩尔比1∶10～30混合得混合液，在-10～-5℃条件下，向混合液中滴加步骤2)所得物质4，物质4与双三氯碳酸二甲酯的摩尔比为1∶0.5～1.5，滴加完毕，在-5～0℃下保温1小时，然后升温回流4～8小时，蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得物质5，其结构式如下所示；

4)将甲基脲和碳酸二乙酯投入到反应容器中混合，于85～90℃保温2小时，再降温至70℃，向其中滴加步骤3)所得物质5，于70～110℃下反应2～6小时，再降温至室温，于0.5～2小时内，向其中滴加质子碱溶液，其中物质5、甲基脲、质子碱和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1.2∶2～4∶3～15，再常温下反应2～6小时，然后升温至80～120℃，回流反应8～16小时，减压蒸除溶剂，待剩余物冷却后，向其中加入4～10倍于其体积的水，用20％的稀硫酸调pH至7，待白色固体析出，进行过滤，烘干，用醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利。

2、  按权利要求1所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤1)中所述的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲砜或环丁砜。

3、  按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤2)中所述的催化剂为5％或10％的钯/炭催化剂，催化氢化的反应压力为1.0～1.5MPa。

4、  按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤2)中所述的C1～C4低度级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或2-丁醇。

5、  按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤3)所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯或乙苯。

6、  按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤4)中所述的质子碱为甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠。

7、  按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于所述的步骤4)中，重结晶所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。

说明书妥曲珠利的合成新工艺
技术领域
本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防和治疗的药物——妥曲珠利的合成新工艺。
技术背景
妥曲珠利是德国拜尔公司20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药，本品主要用于预防和治疗爆发性球虫病，对堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾美尔球虫、火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作用。
文献报导，妥曲珠利的合成制备工艺主要有以下三种方法：

这是US4874860报导的一条合成路线，所用原料如甲异氰酸酯、氯碳酰异氰酸酯都不易从市场直接获取，若自制则要用到光气(碳酰氯)，工业生产的安全隐患大，难以满足企业安全生产要求。

US4874860还报导的上述合成路线，该合成路线较长，反应压力高，达到了90bar.(9MPa)，在异氰酸酯化中用到了剧毒气体光气(碳酰氯)，工艺条件苛刻，工业生产的操作难度大，同样不适合企业安全生产的要求。

DE4239000报导的上述合成路线，用碳酸钾替代氢氧化钠，改善了缩合反应工艺条件，但氢化反应压力高，异氰酸酯化中仍采用剧毒气体光气，工艺条件苛刻，生产成本高，企业生产能力难以扩大。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出一种操作简单、污染小、成本低、易于取得原材料、适合企业安全生产的妥曲珠利的合成新工艺。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于包括有以下依次步骤：
1)将对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5～2小时内、70～100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的溶剂溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾、二甲亚砜和2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1～1.4∶2～10∶0.8～1.2，2-氯-5-硝基甲苯与溶剂的摩尔比为1∶1.5～5，滴毕后于90～180℃反应2～6小时，然后减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得物质3，收率为85-88％，其结构式如下所示：

2)将步骤1)所得物质3、催化剂和反应溶剂按摩尔比为1∶0.05～0.5∶20～100加入到反应容器中，反应溶剂为C1～C4低度级脂肪醇，在50～100℃下通入氢气至TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得物质4，收率达到了80～90％，其结构式如下所示：

3)将双三氯碳酸二甲酯与溶剂按摩尔比1∶10～30混合得混合液，在-10～-5℃条件下，向混合液中滴加步骤2)所得物质4，物质4与双三氯碳酸二甲酯的摩尔比为1∶0.5～1.5，滴加完毕，在-5～0℃下保温1小时，然后升温回流4～8小时，蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得物质5，收率为80～93％，产物含量≥99％，其结构式如下所示；

4)将甲基脲和碳酸二乙酯投入到反应容器中混合，于85～90℃保温2小时，再降温至70℃，向其中滴加步骤3)所得物质5，于70～110℃下反应2～6小时，再降温至室温，于0.5～2小时内，向其中滴加质子碱溶液，其中物质5、甲基脲、质子碱和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1.2∶2～4∶3～15，再常温下反应2～6小时，然后升温至80～120℃，回流反应8～16小时，减压蒸除溶剂，待剩余物冷却后，向其中加入4～10倍于其体积的水，用20％的稀硫酸调pH至7，待白色固体析出，进行过滤，烘干，用醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率为70～87％。
所得妥曲珠利粗品用醇类溶剂进行重结晶，可得纯品。
本发明的其合成工艺路线如下：

本发明合成妥曲珠利的新工艺，其操作简便、所需设备简单、污染小、原料易得、成本低，收率高，成品总收率为50％左右。
具体实施方式
下面通过实例进一步说明本发明。
实施例1：
(一)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备
反应方程式如下：

将对三氟甲硫基苯酚233g(1.2mol)、无水碳酸钾220g(1.59mol)和DMSO 384g(4.91mol)投入到反应容器中混合，加热至内温90℃搅拌15min，在30分钟内滴加完2-氯-5-硝基甲苯206g(1.2mol)的DMSO 384g(4.91mol)的溶液，在135℃下反应3h，待反应完毕，减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水640ml，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得浅黄色晶体，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯342.6g(86.7％)，mp 61-62℃。
(二)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制备
反应方程式如下：

将上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯296.4g(0.9mol)、Pd/C15g(10％)与甲醇60mol混合，通入氢气，在温度为85-95℃，压力为1.5MPa条件下反应3～4h后，经TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得白色晶体即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240.5g(89.3％)，mp 43～44℃，含量98％(0.8ml/min，0.01mol/L KH2PO4∶CH3OH＝1∶4，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
(三)甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯的制备
反应方程式如下：

将双三氯甲基碳酸酯231g(0.777mol)与甲苯840ml(19.5mol)混合，-10～-5℃同时滴加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺210.0g(0.7mol)，加毕-5～0℃保温1小时，然后升温回流4小时，减压蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得白色晶体，即甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯207.2g(90.9％)，含量99.3％(1.0ml/min，水∶乙腈＝1∶4，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
(四)托曲珠利的制备
反应方程式如下：

将甲基脲49.2g(0.66mol)和碳酸二乙酯9.0mol混合，90℃保温2小时，降温至70℃，滴加甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯198g(0.6mol)保温反应3h，降至室温，滴加30％甲醇钠溶液426g(2.4mol)，常温反应5小时后，通过刺形分馏柱蒸除甲醇至内温100℃，回流反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物冷却后加水600ml，用20％的稀硫酸调pH至7，有白色固体析出，过滤，烘干，用10倍体积比的异丙醇重结晶，得白色晶体1，即托曲珠利178.2g(70％)，mp 193-194℃，含量99％(1.0ml/min，磷酸盐缓冲液∶乙腈＝40∶60，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
实施例2：
(一)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备
将对三氟甲硫基苯酚233g(1.2mol)、无水碳酸钾166g(1.2mol)和DMSO 2.4mol投入到反应容器中混合，加热至内温90℃搅拌15min，在60分钟内滴加完2-氯-5-硝基甲苯0.96mol的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mol)的溶液，在155℃下反应6h，待反应完毕，减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水640ml，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得浅黄色晶体，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯300.6g(85.7％)，mp 61-62℃。
(二)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制备
将上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯296.4g(0.9mol)、Pd/C15g(10％)与丙醇18mol混合，通入氢气，在温度为85-95℃，压力为1MPa条件下反应4h后，经TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得白色晶体即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240.1g(89.1％)，mp 43～44℃，含量98％(0.8ml/min，0.0lmol/L KH2PO4∶CH3OH＝1∶4，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
(三)甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯的制备
将双三氯甲基碳酸酯1mol与乙苯30.0mol混合，-10～-5℃同时滴加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺0.6mol)，加毕-5～0℃保温1小时，然后升温回流4小时，减压蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得白色晶体，即甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯197.2g(90.8％)，含量99.1％(1.0ml/min，水∶乙腈＝1∶4，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
(四)托曲珠利的制备
将甲基脲49.2g(0.66mol)和碳酸二乙酯7.2mol混合，90℃保温2小时，降温至70℃，滴加甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯0.6mol保温反应3h，降至室温，滴加30％乙醇钠溶液1.2mol，常温反应5小时后，通过刺形分馏柱蒸除甲醇至内温100℃，回流反应l0小时，减压蒸除溶剂，剩余物冷却后加水600ml，用20％的稀硫酸调pH至7，有白色固体析出，过滤，烘干，用10倍体积比的异丁醇重结晶，得白色晶体1，即托曲珠利，177.2g(71％)，mp 193-194℃，含量99％(1.0ml/min，磷酸盐缓冲液∶乙腈＝40∶60，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
实施例3：
(一)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备
将对三氟甲硫基苯酚1mol、无水碳酸钾1.4mol和DMSO 6mol投入到反应容器中混合，加热至内温90℃搅拌15min，在90分钟内滴加完2-氯-5-硝基甲苯1.2mol的环丁砜(6mol)的溶液，在135℃下反应3h，待反应完毕，减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水640ml，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得浅黄色晶体，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯340.6g(87.7％)，mp 61-62℃。
(二)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制备
将上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯1.0mol、Pd/C15g(10％)与丁醇100mol混合，通入氢气，在温度为85-95℃，压力为1.5MPa条件下反应3～4h后，经TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得白色晶体即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240.2g(89.1％)，mp 43～44℃，含量98％(0.8ml/min，0.01mol/L KH2PO4∶CH3OH＝1∶4，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
(三)甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯的制备
将双三氯甲基碳酸酯231g(0.777mol)与二甲苯7.77mol混合，-10～-5℃同时滴加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺0.8mol，加毕-5～0℃保温1小时，然后升温回流4小时，减压蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得白色晶体，即甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯217.1g(90.9％)，含量99.1％(1.0ml/min，水∶乙腈＝1∶4，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。
(四)托曲珠利的制备
将甲基脲49.2g(0.66mol)和碳酸二乙酯1.8mol混合，90℃保温2小时，降温至70℃，滴加甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯0.6mol保温反应3h，降至室温，滴加30％异丙醇钠溶液1.2mol，常温反应5小时后，通过刺形分馏柱蒸除甲醇至内温100℃，回流反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物冷却后加水600ml，用20％的稀硫酸调pH至7，有白色固体析出，过滤，烘干，用10倍体积比的乙醇重结晶，得白色晶体1，即托曲珠利，178.2g(70％)，mp 193-194℃，含量99％(1.0ml/min，磷酸盐缓冲液∶乙腈＝40∶60，λ＝254nm，C18，250mm*5μm)。