一种含有二甲啡烷的药物组合物及其制备方法.pdf

本发明涉及一种含有二甲啡烷的药物组合物及其制备方法，它是以二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、一种非甾体抗炎药、一种抗组胺药为活性成份与药用载体混合而成。所述的组合物中，二甲啡烷的单位制剂含量为2－100mg，优选10－20mg。该组合物可根据需要制成各种口服制剂，优选片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、泡腾片及口服液体制剂。用于治疗各种类型的感冒，缓解相关症状。

权利要求书
1.  本发明涉及一种含有二甲啡烷的药物组合物，其特征在于，它是以二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、一种非甾体抗炎药、一种抗组胺药为活性成份与药用载体混合而成。

2.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，非甾体抗炎药优选对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、贝诺酯及其它们的药用盐和光学异构体。

3.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，抗组胺药优选马来酸氯苯那敏、氯雷他定、左西替嗪及其它们的药用盐和光学异构体。

4.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，二甲啡烷的单位制剂含量为2-100mg，优选10-20mg。

5.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，盐酸伪麻黄碱的单位制剂含量为5-360mg，优选30-60mg。

6.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，非甾体抗炎药的单位制剂含量为0.05-4g，优选0.2-1g。

7.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，抗组胺药的单位制剂含量为1-50mg，优选5-10mg。

8.  权利要求1所述的组合物，其特征在于，可制成口服制剂。

9.  权利要求8所述的组合物，其特征在于，口服制剂优选片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、泡腾片及口服液体制剂。

10.  权利要求1所述的组合物用于治疗各种类型的感冒，缓解相关症状。

说明书一种含有二甲啡烷的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有二甲啡烷的药物组合物及其制备方法，它是以二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、一种非甾体抗炎药、一种抗组胺药为活性成份与药用载体混合而成。属于医药技术领域。
背景技术
感冒是一种急性传染性鼻炎，俗称“伤风”。是由呼吸道病毒引起的，其中以冠状病毒和鼻病毒为主要致病病毒。病毒从呼吸道分泌物中排出并传播，当机体抵抗力下降，如受凉、营养不良、过度疲劳、烟洒过度、全身性疾病及鼻部本身的慢性疾病影响呼吸道畅通等，容易诱发感染。感冒发作后继发细菌感染。感冒起病时鼻内有干燥感及痒感、打喷嚏、全身不适或有低热，以后渐有鼻塞、咳嗽、嗅觉减退、流大量清水鼻涕、鼻粘膜充血、水肿、有大量清水样或脓性分泌物等。
二甲啡烷能抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳嗽药，其结构和作用类似右美沙芬，镇咳效果略优于右美沙芬。优点是毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。所以可用于治疗各种伴有咳嗽症状的疾病。
非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
组胺是速发变态反应过程中由肥大细胞释放出的一种介质，可引起毛细血管扩张及通透性增加、平滑肌痉挛、分泌活动增强等；临床上可导致局部充血、水肿、分泌物增多、支气管和消化道平滑肌收缩，组胺必须首先与细胞上的组胺受体或酶原物质结合，才能发挥作用，组胺受体有H1和H2两类。抗组胺药一般是指H1受体拮抗剂，可拮抗组胺对毛细血管、平滑肌、呼吸道分泌腺、唾腺、泪腺的作用。H2受体拮抗剂主要抑制胃液分泌。常用的H1受体拮抗剂有马来酸氯苯那敏、苯海拉明、去敏灵、羟嗪、息斯敏等；H2拮抗剂有甲氰咪胍、甲硫咪胺等。
盐酸伪麻黄碱能促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响。
基于感冒的发病特点及上述各类药的作用机理，如将二甲啡烷、非甾体抗炎药、抗组胺药联合应用，或制成复方制剂来应用，将会有效地消除感冒引起头痛、发热、咳嗽症状，以及解除感冒引起的鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。
发明内容
本发明涉及一种含有二甲啡烷的药物组合物及其制备方法，它是以二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、一种非甾体抗炎药、一种抗组胺药为活性成份与药用载体混合而成。其中非甾体抗炎药优选对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、贝诺酯及其它们的药用盐和光学异构体。抗组胺药优选马来酸氯苯那敏、氯雷他定、左西替嗪及其它们的药用盐和光学异构体。
所述的组合物中，二甲啡烷的单位制剂含量为2-100mg，优选10-20mg。盐酸伪麻黄碱的单位制剂含量为5-360mg，优选30-60mg。非甾体抗炎药的单位制剂含量为0.05-4g，优选0.2-1g。抗组胺药的单位制剂含量为1-50mg，优选5-10mg。
本发明所述的组合物，可根据需要制成各种口服制剂，优选片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、泡腾片及口服液体制剂。
本品为新一代感冒治疗药物，具有较强的解热、镇痛、镇咳作用，能有效地消除感冒引起头痛、发热、咳嗽症状。本品更能收缩鼻粘膜的毛细血管、解除感冒引起的鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的组合方式及制备方法做进一步说明，但并不仅限于此。
实施例1  二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+乙酰氨基酚+马来酸氯苯那敏片剂
处方：
                              
组分                   用量
                              
二甲啡烷               20g
盐酸伪麻黄碱           30
乙酰氨基酚             150
马来酸氯苯那敏         4
微晶纤维素             135g
CMS-Na                 5g
微粉硅胶               1g
共制成                 1000片
                                  
制备方法：
将二甲啡烷、乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，将马来酸氯苯那敏溶解于50％乙醇溶液中，制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。
如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。
实施例2：二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+萘普生+氯雷他定胶囊剂
处方：
                               
组分                   用量
二甲啡烷               20g
盐酸伪麻黄碱           30
萘普生                 150
氯雷他定               10
淀粉                   150g
硬脂酸镁               2g
                               
制备方法：
将二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、萘普生、氯雷他定、淀粉均过80目筛，按照等量递加法混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀，分装，即得。
所用胶囊壳可为普通胶囊，也可为肠溶胶囊。
实施例3：二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+布洛芬+左西替嗪咀嚼片剂
处方：
                                
组分                   用量
                                
二甲啡烷               20g
盐酸伪麻黄碱           30
布洛芬                 200
左西替嗪               5
木糖醇                 175
甘露醇                 150
甜橙香精               10g
阿斯巴甜               5g
2％PVPk-30乙醇溶液     适量
硬脂酸镁               5g
                                 
制备方法：
将二甲啡烷、左西替嗪、布洛芬、盐酸伪麻黄碱、木糖醇、甘露醇等原辅料分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，加入2％PVP-k30乙醇溶液，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂、甜味剂、助流剂混合均匀，压片，即得。
实施例4：二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏+贝诺酯分散片剂
处方
                             
组分                   用量
二甲啡烷               20g
盐酸伪麻黄碱           30
马来酸氯苯那敏         5
贝诺酯                 250
微晶纤维素             225g
PPVP                   15g
L-HPC                  10g
甜菊苷                 5g
甜橙香精               10g
微粉硅胶               2g
75％醇溶液             适量
                               
制备方法：
将二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、贝诺酯、微晶纤维素等原辅料分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将马来酸氯苯那敏加75％乙醇溶液溶解，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂甜橙香精、甜味剂甜菊苷、助流剂微粉硅胶、崩解剂PPVP、L-HPC等混合均匀，压片，即得。
实施例5：二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+萘普生+左西替嗪泡腾片
处方
                             
组分                   用量
                             
二甲啡烷               20g
盐酸伪麻黄碱           30
萘普生                 150
左西替嗪               5
PEG6000                215g
柠檬酸                 45g
碳酸氢钠               18g
碳酸钠                 13g
甜橙香精               20g
安赛蜜                 20g
氯化钠                 15g
共制成                 1000粒
                               
制备方法：
将二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、萘普生、左西替嗪过80目筛，混合均匀；取一半混合粉量，与柠檬酸混合均匀，用50％醇溶液制软材，18目制粒，干燥，16目整粒；再取余量混合粉，与碳酸钠、碳酸氢钠混合，同前法制粒；所得两种颗粒混合，加入其他的辅料，如PEG6000、甜橙香精、安赛蜜、氯化钠等混合均匀，压片即得。
实施例6：二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+氯雷他定+布洛芬颗粒
处方
                                 
组分                   用量
                                  
二甲啡烷20g
盐酸伪麻黄碱           30
氯雷他定               10
布洛芬                 200
甘露醇                 180g
山梨醇                 150g
甜橙香精               15g
安赛蜜                 12g
5％PVPk-30的75％乙醇溶 适量
共制成                 1000袋
                                 
制备方法：
将二甲啡烷、盐酸伪麻黄碱、氯雷他定、布洛芬、甘露醇、山梨醇等过80目筛，混合均匀；用5％PVPk-30的75％乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒加入其他的辅料，如甜橙香精、安赛蜜等混合均匀，分装即得。
实施例7  甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+氯雷他定+对乙酰氨基酚溶液剂
处方：
                                   
组分                   用量
                                    
二甲啡烷               2g
盐酸伪麻黄碱           3g
氯雷他定               1g
对乙酰氨基酚           15g
亚硫酸氢钠             2g
苯甲酸钠               3g
蔗糖                   200g
矫味剂                 1g
蒸馏水                 适量
共制成                 1000ml
                                
制备方法：
将二甲啡烷、氯雷他定、对乙酰氨基酚溶于适量水中，加热到80-100，搅拌使之溶解，得澄清水溶液；将蔗糖制成500ml糖浆灭菌液，加入盐酸伪麻黄碱、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠使之溶解；将水溶液加入糖浆中，最后加入矫味剂，过滤，保温加水至处方量，搅匀分装。
实施例8、药理实验
以下实验以二甲啡烷+盐酸伪麻黄碱+乙酰氨基酚+马来酸氯苯那敏片剂为代表，对本发明的组合方式的疗效做进一步说明。
1.对酵母致大鼠体温升高的解热作用
Wistar大鼠18只，雄性，体重200±20g，随机分3组：治疗组A、泰诺对照组B、及生理盐水对照组C。A、B组药物均需先溶解于生理盐水中，按10mL/kg灌胃给予。用药后1h皮下注射10％酵母悬液10m]/kg，在第3、4、5、10、24h各测量一次体温，以不同时间的体温与基础体温的温度差表示药物作用强度。结果表明，治疗组药物对大鼠因酵母引起的体温升高有明显的解热作用，起效较快.至24小时仍有较强的解热作用，见表1。
表1  对酵母致大鼠体温升高的解热作用

2.对小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用
昆明种雄性小鼠30只，体重18-22g，随机分为3组，喂药物或水同上。药后1h，将小鼠左耳涂2％巴豆油液501.4h后拉颈处死，剪下两耳，以直径8ram不锈钢铳子冲下耳片，称重，两耳片重量之差为肿胀度，与对照组比较，计算肿胀抑制率。结果表明，治疗组药物对小鼠耳部巴豆油炎症有较强的抑制作用，见表2。
表2  对小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用

3.对小鼠醋酸扭体的抑制作用
小鼠分组及剂量同上，给药1h后，腹腔注射7％醋酸10m]/kg后，立即观察第一次扭体时间(扭体潜伏期)和15分钟内扭体次数，计算扭体潜伏期延长率和扭体次数抑制率。结果表明，治疗组药物对小鼠醋酸扭体有较强的抑制作用，见表3。
表3  对小鼠醋酸扭体的抑制作用

4.对小鼠咳嗽的影响
小鼠45只随机分3组，给药剂量同上，小鼠灌胃给药后1h置于倒置的500ml烧杯内，放入0.3ml氨水的棉球，立即观察和记录小鼠咳嗽潜伏期和3分钟内咳嗽次数。结果表明治疗组药物对氨水致小鼠咳嗽具有止咳作用，见表4。
表4  对小鼠咳嗽的抑制作用

5.行为学评分
5.1行为学评分标准：以鼻部症状和体征为主要观察内容，自给致敏药始，依据鼻痒、喷嚏、流涕等出现的时间长短、轻重程度、次数多少为评分标准并评分记录。鼻痒程度：轻擦鼻几次，记1分；重度：抓挠鼻、面不止，到处磨擦记2分。喷嚏：1-3个为1分，4～10个为2分，11个以上为3分。流涕：流至鼻前孔为1分，超过鼻前孔为2分，流涕满面为3分。5.2方法：致敏7d后实验组动物行为学评分均超过5分，造模成功。喂药物或水同上。药后1h，按照造模方法，以10％TDI橄榄油滴鼻激发，观察30min内的行为学情况。结果见表5。
表5  行为学评分
                                 
组别叠加               记分
                                 
A                      1.23±0.45
B                      3.34±0.56
C                      8.95±0.58