一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法.pdf

本发明提供了一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法，它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。与现有技术相比，本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进，交替使用水提、醇提法，使得处方中的无效成分得以去除，药效显著，而且服用方便，吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术，软胶囊可以装填液体药剂，对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。

权利要求书
1.   一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法，其特征在于：大果木姜子200g用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、薤白200g四味用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得软胶囊。

说明书一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法
本申请是申请人于2006年07月04日提交的名称为：“治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法”、申请号为：2006102006614的发明专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。
背景技术：
市场上现有治疗冠心病、脑动脉硬化的药物很多，如本申请人研制生产的心脑宁胶囊，经过长期的临床应用证明其疗效确切。但该制剂剂型品种单一，吞服较为困难、吸收慢，且其提取工艺不能有效地去除药材中的无效成分，对挥发性成分的保护效果较差，从而影响了药效。因此，申请人在原有心脑宁胶囊的基础上，研究开发了该品种的其他剂型。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法，本发明在现有制剂的基础上，研制开发出新的剂型品种，服用方便，吸收快，制备工艺合理，疗效显著，为不同类型的患者提供了选择，以满足广大患者的需求。
本发明是这样构成的：它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。
所述的中药制剂为丸剂或软胶囊。
本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的丸剂的制备方法为：取薤白粉碎成细粉，过6号筛备用；大果木姜子采用重蒸馏法提取挥发油备用，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参用80％的乙醇提取，回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加薤白细粉，喷入大果木姜子挥发油，混匀，制丸、包衣，即得。
本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法为：大果木姜子用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参、薤白四味用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得。
本发明处方以银杏叶为君药，功能活血化瘀，止痛。以丹参和大果木姜子为臣药，助君药活血化瘀的作用。以小叶黄杨、薤白为佐药，增强其他药物的活血理气化瘀作用。以上五味合用，协同发挥活血行气，通络止痛的作用，使气行血行，瘀血得去，经络得通，诸症自去，用于气滞血瘀的胸痹，头痛，眩晕，症见胸闷刺痛，心悸不宁，头晕目眩等，以及冠心病、脑动脉硬化见上诉症状者。
与现有技术相比，本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进，交替使用水提、醇提法，使得处方中的无效成分得以去除，药效显著，而且服用方便，吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术，软胶囊可以装填液体药剂，对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。
实验例1：成型工艺研究
1、丸剂的成型工艺
(1)泛丸方法：按照制备方法将处理好的药材细粉与浸膏混合物，加80％乙醇作为粘合剂，泛制成丸。其中乙醇浓度经过梯度选择的方法，拟订40％、50％、60％、70％、80％、90％等不同浓度进行工艺默合，最终选定80％乙醇作为粘合剂，符合各项要求。
(2)赋形剂的选择：见下表。
赋形剂成型情况外观质量崩解微晶纤维素难成型粗糙不圆整好微晶纤维素∶淀粉(1∶1，1∶2，2∶1)难成型粗糙不圆整好淀粉难成型较粗糙慢羧甲基淀粉易成型丸面光洁较慢羧甲基淀粉Ls-HPC易成型丸面光洁快
初步试验表明，羧甲基淀粉Ls-HPC为较合适的赋形剂，进一步实验，其比例为1∶1成型容易，丸面光洁，园整度和崩解好。
(3)包衣工艺及配比：通过多次试验以及正交试验确定硬脂酸镁、滑石粉、聚丙烯酸树脂IV以及吐温-80的用量，见下表。
因素和水平设计表

结果分析(综合平衡法)：设定结果与影响因素，将崩解、是否粘连、表面均匀、完全包没、光洁等5个因素分别分为好、中、差三个等级，分别记分：好记2分，中记1分，差记0分，综合评分结果见下表。
正交试验表及试验结果

试验表明，最佳配方为A2B2C2D2，即硬脂酸镁量为1g，滑石粉量为4g，聚丙烯酸树脂IV(7％)为60g，吐温量为2ml。
2、软胶囊的成型工艺
(1)工艺选择：传统制剂的生产工艺方法简单，质量控制手段单一，不能充分的发挥药物本身的疗效，本发明软胶囊根据处方特点采用双提法，对有效成分进行了有效的提取、分离、精制，更大限度地发挥了药物疗效。
(2)辅料的配比与选择：目前软胶囊的制备工艺关于辅料的选择很有限，只能在有限的资源内进行挖掘和整理，通过实际的试验确定相应的辅料及其用量。本发明选用PEG6000和吐温为辅料的效果较好。由于清膏的量是固定的，吐温量是根据其能发挥作用的最小量开始，制得量直接决定制剂中有效成分的含量。为了保证其疗效，综合上述因素与实际试验的情况，最终确定PEG6000用量为140g，吐温适量。具体试验见下表：


实验例2：药效学研究
一、试验目的
观察心脑宁制剂对实验性心肌缺血、常压缺氧以及异丙肾上腺素引起的耗氧量增加的影响，并对比不同剂型的药效强弱，为临床用药提供试验依据。
二、试验材料
(一)药物
(1)受试药物
本发明软胶囊：本制剂内容物为棕褐色液体。由贵州安泰药业有限公司提供。
本发明丸剂：本制剂为深褐色小丸。由贵州安泰药业有限公司提供。
心脑宁胶囊：本制剂为胶囊剂。由贵州安泰药业有限公司提供。
(2)阳性药物
乙酰水杨酸：由石家庄制药集团有限公司生产。
黄杨宁片：由中国芜湖张恒春制药有限公司生产。
(二)试验动物
昆明种小鼠若干，SD大鼠若干，由贵阳医学院动物实验中心提供。
三、试验方法与结果
(一)对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
取雌性SD大鼠50只，体重254±18.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.3g/kg)、本发明丸剂组(0.3g/kg)、心脑宁胶囊组(0.3g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后1小时用10％乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉，固定于鼠板，记录心电图后，打开胸腔前接上人工呼吸机，结扎冠状动脉前降支后，迅速关闭胸腔，恢复自主呼吸，记录结扎后5分钟、60分钟、120分钟、180分钟心电图，计算各时间ST段上下偏移mv数(εST)。180分钟处死动物，迅速取出心脏，用NS冲洗，切除心房及右心室。留下左心室，将左心室切成0.1cm厚心肌片，放入0.3％硝基四氮唑兰(NBT染料)染色10分钟，染色后立即用水冲洗去多余的染料，梗塞区不着色，非梗塞区被NBT染成蓝色。将左心室称重后，剪下梗塞区称重，以梗塞区重与左心室重之比乘以百分之百为心肌缺血百分率。结果见下表1。
表1心脑宁制剂对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响

注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中丸剂组疗效较好，胶囊组次之，较胶囊组好。
(二)对小鼠常压缺氧的影响
取小鼠50只，雌雄各半，体重21.5±1.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后1小时后将小鼠放入装有15g钠石灰广口瓶内盖紧瓶塞，记录每鼠呼吸停止时间，为每鼠存活时间。结果见表2。
表2心脑宁制剂对小鼠常压缺氧(X±S)
  组别  动物(只)  剂量(g/kg)  存活时间(分)  P值  空白组  10  -  27.90±4.75  阳性组  10  0.015  46.33±8.31  ＜0.01  本发明软胶囊组  10  0.6  48.30±7.79  ＜0.01  本发明丸剂组  10  0.6  44.80±8.85  ＜0.01  心脑宁胶囊组  10  0.6  40.30±4.39  ＜0.05
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能延长小鼠的存活时间。
(三)对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响
取小鼠50只，雌雄各半，体重20.5±2.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后50分钟，腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg，10分钟后放入广口瓶内盖紧瓶塞，记录小鼠存活时间。结果见表3。
表3心脑宁制剂对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响
  组别  动物(只)  剂量(g/kg)  存活时间(分)  P值  空白组  10  -  23.70±5.12  阳性组  10  0.015  37.50±5.58  ＜0.01  本发明软胶囊组  10  0.6  33.20±5.57  ＜0.01  本发明丸剂组  10  0.6  29.10±4.46  ＜0.01  心脑宁胶囊组  10  0.6  28.10±4.79  ＜0.05
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能延长小鼠的存活时间。
(四)对冰乙酸所致疼痛的影响
取小鼠50只，雌雄各半，体重20.5±2.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(乙酰水杨酸0.2g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药3天，末次给药后1小时，腹腔注射0.6％冰乙酸致痛，记录每鼠扭体潜伏期及10分钟扭体次数。结果见表4。
表4心脑宁制剂对冰乙酸所致疼痛的影响
  组别  动物(只)  剂量(g/kg)  潜伏期(秒)  P值  扭体次数  P值  空白组  10  -  707.70±41.20  24.30±3.89  阳性组  10  0.2  357.11±70.19  ＜0.01  8.11±6.35  ＜0.01  本发明软胶囊组  10  0.6  320.90±62.90  ＜0.01  14.70±6.29  ＜0.01  本发明丸剂组  10  0.6  290.90±81.55  ＜0.01  17.0±7.43  ＜0.01  心脑宁胶囊组  10  0.6  237.80±39.36  ＜0.05  20.0±4.05  ＜0.05
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能减弱冰乙酸所致疼痛。
四、结论
本发明制剂对结扎大鼠左冠状动脉，前降支引起的心肌缺血有改善作用，能逆转心电图(ECG)的缺血性改变，使心肌缺血区的百分率降低；还能明显延长常压缺血小鼠的存活时间，对抗异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用，对抗冰乙酸所致疼痛作用。其中本发明软胶囊作用较强，丸剂次之，心脑宁胶囊也是对证有效的。
具体实施方式：
本发明的实施例1：取薤白200g粉碎成细粉，过6号筛备用；大果木姜子200g采用重蒸馏法提取挥发油备用，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g用80％的乙醇提取，回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加薤白细粉，喷入大果木姜子挥发油，混匀，制丸、包衣，制成1000丸，即得本发明丸剂。
本发明的实施例2：大果木姜子200g用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、薤白200g用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得本发明软胶囊。