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本发明涉及式I的化合物，以及制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途，有关它们治疗用途的方法以及包括这些化合物的药物组合物。

权利要求书
1.  式IA的化合物或其可药用盐

其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C3-6环烷基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1、2、3和4；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-C(＝O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-；
p选自0、1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和芳基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
条件是，X和L中的至少一个不是化学键。

2.  权利要求1所要求的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢和C1-3烷基；
m和n独立地选自1、2和3；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-C(＝O)-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-，
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C6-10芳基、卤代C6-10芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和苯基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
进一步的条件是，R3不是未取代的苯基。

3.  权利要求1所要求的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；
m和n独立地选自1和2；
X选自化学键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
L选自化学键和-(CH2)p-，
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和二苯甲基；
条件是，R3不是未取代的苯基。

4.  权利要求1-3中任一项所要求的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基。

5.  权利要求1-3中任一项所要求的化合物，其中X是-C(＝O)-。

6.  权利要求1-3中任一项所要求的化合物，其中L选自化学键和-CH2-。

7.  权利要求1-3中任一项所要求的化合物，其中：R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。

8.  权利要求1所要求的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
m和n独立地选自1和2；
X是C(＝O)-；
L选自化学键和-CH2-，
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。

9.  式IB的化合物或其可药用盐：

其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；和
Ar1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。

10.  式IC的化合物或其可药用盐：

其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；和
Ar1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。

11.  化合物或其可药用盐，所述化合物为1-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-4-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌嗪。

12.  式I的化合物或其可药用盐

其中
G选自CH和N；
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C3-6环烷基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1、2、3和4；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-C(＝O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-、
p选自0、1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和芳基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
条件是，X和L中的至少一个不是化学键。

13.  权利要求12所要求的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢和C1-3烷基；
m和n独立地选自1和2；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-C(＝O)-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-，
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C6-10芳基、卤代C6-10芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和苯基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
进一步的条件是，R3不是未取代的苯基。

14.  权利要求12所要求的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；
m和n独立地选自1和2；
X选自化学键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
L选自化学键和-(CH2)p-，
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和二苯甲基；
进一步的条件是，R3不是未取代的苯基。

15.  权利要求1至14中任一项所要求的化合物，其用作药物。

16.  一种药物制剂，包括权利要求1至14中任一项的化合物和可药用的辅料、稀释剂或载体。

17.  权利要求1至14中任一项的化合物在制备用于治疗或预防下列病症的药物中的用途：肥胖症；精神病症例如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍；焦虑、焦虑性抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症，以及神经障碍例如痴呆、神经障碍、帕金森病、亨延顿舞蹈病和阿耳茨海默病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和内分泌疾病、败血症性休克、与呼吸和胃肠系统相关的疾病，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应症。

18.  治疗下列疾病的方法：肥胖症；精神病症，精神障碍，精神分裂症和双相性精神障碍，焦虑，焦虑性抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆障碍，强迫症，厌食症，贪食症，注意力障碍，癫痫和相关病症，神经障碍，神经障碍，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和阿耳茨海默病，免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和内分泌疾病，败血症性休克，与呼吸和胃肠系统相关的疾病，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应症，所述方法包括对需要所述治疗的患者给予药理学有效量的权利要求1至14中任一项的化合物。

19.  治疗精神分裂症的方法，该方法包括对需要所述治疗的患者给予药理学有效量的权利要求1-14中任一项所要求的化合物。

20.  治疗精神分裂症相关的认知缺陷的方法，该方法包括对需要所述治疗的患者给予药理学有效量的权利要求1-14中任一项所要求的化合物。

21.  权利要求1-14中任一项所定义的化合物在治疗肥胖症中的用途。

22.  权利要求1-14中任一项所要求的化合物在治疗精神分裂症中的用途。

23.  权利要求1-14中任一项所要求的化合物在治疗精神分裂症相关的认知缺陷中的用途。

24.  制备式IA化合物的方法，

包括：使式II的化合物与Y-X-L-R3反应，

其中
Y表示离去基团，
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C3-6环烷基；
m和n独立地选自1、2、3和4；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-C(＝O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-、
p选自0、1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和芳基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基。

说明书治疗剂
技术领域
本发明涉及某些CB1拮抗剂或反激动剂，制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖症、精神障碍(psychiatric disorders)和神经障碍(neurologicaldisorders)中的用途，有关它们治疗用途的方法以及包括这些化合物的药物组合物。
背景技术
众所周知，某些CB1拮抗剂或反激动剂(称为拮抗剂或反激动剂)可用于治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍(WO 01/70700和EP 656354)。
然而，对具有其它治疗作用、改进的理化性能和/或DMPK性能和/或药效性能的CB1拮抗剂或反激动剂仍存在需要。
发明内容
除非另有说明外，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature ofOrganic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，Pergamon Press，Oxford，1979中规定的实例和规则，在此将示例性的化学结构和命名化学结构的规则引入本申请作为参考。
单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃”是指仅包括碳原子和氢原子且至多14个碳原子的任何结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃基团(hydrocarbonradical)”或“烃基(hydrocarbyl)”是指从烃去除一个或多个氢所产生的任何结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的示例性实例包括但不限于：C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或者被一个或两个合适的取代基取代。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个、至多约12个碳原子的饱和单价含环的烃基。环烷基的实例包括但不限于：C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和的环状萜烯和二环萜烯。环烷基可以是未取代的，或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的一价烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分且(一个或多个)所述环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳族基团(heteroaromatic)”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子且(一个或多个)所述环中包括至少3个、至多约20个碳原子的含环结构或分子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基(heterocyclyl)”是指由杂环通过除去该杂环上的一个氢衍生得到的一价基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳基(heteroaryl)”是指具有芳香性的杂环基。
杂环包括例如单环杂环，例如：氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的原子团，其中R选自烃基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团前缀使用时，“卤代”是指该基团的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。
“RT”或“rt”是指室温。
在一方面，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐

其中
G选自CH和N；
r选自0、1和2；
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C3-6环烷基；
m和n独立地选自1、2、3和4；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-C(＝O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-；
p选自0、1和2；和
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和芳基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
条件是，X和L中的至少一个不是化学键。
在一个实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中
G选自CH和N；
r选自0、1和2；
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢和C1-3烷基；
m和n独立地选自1和2；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-C(＝O)-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-、
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C6-10芳基、卤代C6-10芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和苯基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
条件是，R3不是未取代的苯基；进一步的条件是，X和L中的至少一个不是化学键。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以由式I表示，其中
G选自CH和N；
r选自0、1和2；
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；
m和n独立地选自1和2；
X选自化学键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
L选自化学键和-(CH2)p-，
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和二苯甲基；
条件是，R3不是未取代的苯基；进一步的条件是，X和L中的至少一个不是化学键。
在进一步实施方案中，X是-C(＝O)-。
在更进一步实施方案中，L选自化学键和-CH2-。
在更进一步实施方案中，R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。
在更进一步实施方案中，本发明的化合物可以由式I表示，其中
G选自CH和N；
r选自0、1和2；
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
m和n独立地选自1和2；
X是-C(＝O)-；
L选自化学键和-CH2-，
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基；
条件是，R3不是未取代的苯基。
在一方面，本发明提供了式IA的化合物或其可药用盐

其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C3-6环烷基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1、2、3、4和5；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-C(＝O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-、
p选自0、1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C3-9杂环基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和芳基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
条件是，X和L中的至少一个不是化学键。
在一个实施方案中，本发明的化合物由式IA表示，其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自独立地选自氢和C1-3烷基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1、2和3；
X选自化学键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；
L选自化学键、-(CH2)p-、-C(＝O)-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-、
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C6-10芳基、卤代C6-10芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、杂环基、二苯甲基和苯基，其中所述杂环基、二苯甲基和芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；
条件是，R3不是未取代的苯基；进一步的条件是，X和L中的至少一个不是化学键。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以由式IA表示，其中
R1和R2独立地选自氢、-OH、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；
X选自化学键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
L选自化学键和-(CH2)p-，
p选自1和2；
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-3烷氧基、卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和二苯甲基；
条件是，R3不是未取代的苯基；进一步的条件是，X和L中的至少一个不是化学键。
在更进一步实施方案中，X是-C(＝O)-。
在更进一步实施方案中，L选自化学键和-CH2-。
在更进一步实施方案中，R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。
在进一步实施方案中，本发明的化合物可以由式IA表示，其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；
X是-C(＝O)-；
L选自化学键和-CH2-，
R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和C3-5杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基；和
条件是，R3不是未取代的苯基。
在进一步实施方案中，本发明提供了式IB的化合物或其可药用盐：

其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；和
Ar1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。
在更进一步实施方案中，本发明提供了式IC的化合物或其可药用盐：

其中
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；和
Ar1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。
当可能“可药用盐”存在时，“可药用盐”包括可药用的酸加成盐和可药用的碱加成盐。式I、IA、IB或IC化合物的合适可药用盐，例如是足够碱性的式I、IA、IB或IC化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或例如是足够酸性的式I、IA、IB或IC化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺)的盐。
贯穿本申请说明书和所附权利要求书中，所给定的化学式或命名包括其所有立体和旋光异构体以及它们的外消旋物，以及各种比例的单独对映异构体的混合物(如果存在这种异构体和对映异构体的话)，以及其可药用盐和其溶剂化物例如水合物。可以使用常规方法，如色谱或分步结晶分离异构体。对映异构体可以通过分离外消旋物来分离，例如通过分步结晶、拆分或HPLC。非对映异构体可以通过分离异构体混合物来分离，例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱。或者，立体异构体可以在不会产生外消旋化或差向异构化的条件下，利用手性合成由手性起始原料来制备，或用手性试剂进行衍生化来制备。所有立体异构体均包括在本发明的范围内。所有互变异构体，如果存在的话，均包括在本发明的范围内。本发明也包括含有一个或多个同位素例如14C、11C或19F的化合物，这些化合物作为同位素标记化合物用于药理学和代谢性研究的用途。
本发明也包括式I、IA、IB或IC化合物的前体药物，即体内可以转变为式I、IA、IB或IC化合物的化合物。
制备方法
如以下所概述的，根据任意的下述方法制备本发明的化合物。然而，本发明不限于这些方法，本发明的化合物也可以按照现有技术中对结构相关的化合物所述的方法来制备。
式I的化合物(其中R1、R2、R3、r、n、m、G、X和L如上所定义)可以如下制备：使式IIA的化合物与Y-X-L-R3(中Y表示离去基团，例如卤素或-OH)反应，反应在-25至150℃的温度范围内、在惰性溶剂例如二氯甲烷的存在下、任选在碱例如三乙胺或吡啶的存在下和任选在DMAP的存在下进行，
式IIA的化合物

式IA的化合物(其中R1、R2、R3、r、n、m、X和L如上所述)可以如下制备：使式II的化合物与Y-X-L-R3(其中Y表示离去基团，例如卤素或-OH)反应，反应在-25至150℃的温度范围内、在惰性溶剂例如二氯甲烷的存在下、任选在碱例如三乙胺或吡啶的存在下和任选在DMAP的存在下进行，
式II的化合物

式IB的化合物可以如下制备：使式II的化合物与Y-C(＝O)-Ar1(其中Y表示离去基团，例如卤素或-OH)反应，反应在-25至150℃的温度范围内、在惰性溶剂例如二氯甲烷的存在下、任选在碱例如三乙胺或吡啶的存在下和任选在DMAP的存在下进行，
式IB的化合物中，R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；和
Ar1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基；
式II的化合物

式IC的化合物可以如下制备：使式II的化合物与Y-C(＝O)-Ar1(其中Y表示离去基团，例如卤素或-OH)，反应在-25至150℃的温度范围内、在惰性溶剂例如二氯甲烷的存在下、任选在碱例如三乙胺或吡啶的存在下和任选在DMAP的存在下进行，
式IC的化合物中，R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；
r选自0、1和2；
m和n独立地选自1和2；和
Ar1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基；
式II的化合物

式II或IIA的化合物可以通过实施例所示的一般合成路线和其改型来制备，或本领域技术人员已知的类似方法来制备。本领域技术人员能够理解，在反应顺序期间，某些官能团需要保护，接着在合适的步骤进行脱保护，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition(1999)by Greeneand Wuts。
药物制剂
本发明的化合物通常可以以在可药用的剂型中包含活性成分或可药用的加成盐的药物制剂形式，经口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其它可注射方法、含服(buccal)、直肠、阴道、透皮和/或经鼻途径和/或吸入给药。取决于将被治疗的病症和患者和给药途径，可以以不同的量给药组合物。
在人类的治疗中，本发明化合物的合适日剂量为约0.001-10毫克/千克体重，优选为0.01-1毫克/千克体重。
口服制剂是优选的，特别是片剂或胶囊剂，它们可以通过本领域技术人员已知的方法配制，提供的活性化合物剂量为0.5毫克至500毫克范围内，例如1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克和250毫克。
根据本发明的进一步方面，还提供了药物制剂，其包括本发明的任意化合物或其可药用的衍生物与可药用的辅料、稀释剂和/或载体的混合物。
药理特性
式I、IA、IB或IC的化合物可用于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和保持体重减轻)；用于预防体重增加(例如，药物引起的体重增加或停止吸烟后引起的体重增加)；用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食、厌食症、贪食症和强迫症)，瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必要的食物的瘾癖)；用于治疗精神障碍例如精神和/或心境障碍、精神分裂症、精神分裂症相关的认知缺陷、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑性抑郁症、抑郁症、躁狂症、强迫症，冲动控制障碍(例如吉勒德拉图雷综合征)，注意力障碍(attention disorders)如ADD/ADHD、应激反应(stress)，以及神经障碍如痴呆和认知和/或记忆功能紊乱(例如健忘症、阿耳茨海默病、皮氏痴呆(Pick’s dementia)、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知衰退、年龄相关的认知衰退和轻度老年痴呆)、神经和/或神经变性障碍(例如多发性硬化、雷诺氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿耳茨海默病)、脱髓鞘作用相关的病症、神经炎性病症(例如吉-巴综合征)。
本发明化合物也可潜在地用于预防或治疗依赖性和上瘾病症和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、盗窃癖)，药物脱瘾病症(例如有或无知觉障碍的戒酒；戒酒谵妄(alcohol withdrawal delirium)；安非他明脱瘾；可卡因脱瘾；尼古丁戒断；阿片脱瘾；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠剂或抗焦虑药的脱瘾；镇静剂、安眠剂或抗焦虑药的脱瘾谵妄(sedative，hypnoticor anxiolytic withdrawal delirium)；以及由于其它物质的戒断症状)，戒断期间的酒精和/或药物引起的心境障碍、焦虑障碍和/或睡眠障碍，以及酒精和/或药物复发。
本发明化合物也可潜在地用于预防或治疗神经紊乱(neurologicaldysfunctions)，例如张力失常、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态；用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警惕性障碍(vigilance disorders)、睡眠障碍(例如睡眠结构障碍(disturbed sleep architecture)、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛病症、颅外伤(cranial trauma)。
本发明化合物也可潜在地用于治疗免疫性疾病、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心节律异常(abnormal heart rhythms)和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压；用于预防和治疗左心室肥厚、心肌梗塞、瞬时缺血性发作(transient ischaemic attack)、外周血管病、脉管系统的系统性炎症、败血病性休克(septic chock)、中风、脑卒中(cerebral apoplexy)、脑梗塞、脑缺血(cerebral ischaemia)、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血)；代谢失调(例如以全部不含脂肪物质的百分数形式显示的代谢活动降低或静息时能量消耗减少的症状、糖尿病、血脂障碍(dyslipidemia)、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血尿酸过多、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损(impaired fasting glucose)、胰岛素耐受、胰岛素耐受综合征、代谢性综合征(metabolic syndrome)、综合征X、肥胖通气低下综合征(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇含量、低脂联素水平(low adiponectin level))；生殖性疾病和内分泌疾病(例如治疗男性性腺机能减退、治疗不孕或作为避孕药、月经异常/月经病、多囊卵巢病、女性和男性的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能紊乱)、GH缺失患者(GH-deficient subjects)、妇女多毛症、正常变异的身材矮小症)，以及与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统疾病(例如胃肠活动或肠动力(intestinal propulsion)的功能紊乱、腹泻、呕吐、恶心、胆囊疾病、胆石病(cholelithiasis)、肥胖相关的胃食管返流、溃疡)。
本发明化合物也可潜在地用作治疗下列疾病或病症的药剂：皮肤病，癌(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-威综合征(Prader-Willi syndrome)、特纳综合征(Turner syndrome)、弗勒利希综合征(Frohlich’s syndrome)、青光眼、感染性疾病、尿路病症(urinary tract disorder)和炎性病症(例如变形性关节炎(arthritis deformans)、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和整形外科病症。该化合物也可用作治疗(食道)失弛缓症的药剂。
在另一个方面，本发明提供了用作药物的上述所定义的式I、IA、IB或IC化合物。
在进一步方面，本发明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制备用于治疗或预防肥胖症或超重(例如促进体重减轻和保持体重减轻)；用于预防体重增加(例如，药物引起的体重增加或停止吸烟后引起的体重增加)；用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食、厌食症、贪食症和强迫症)，瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必要的食物的瘾癖)；用于治疗精神障碍例如精神和/或心境障碍、精神分裂症、精神分裂症相关的认知缺陷、精神分裂症相关的认知缺陷、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑性抑郁症、抑郁症、躁狂症、强迫症，冲动控制障碍(例如吉勒德拉图雷综合征)，注意力障碍如ADD/ADHD、应激反应，以及神经障碍如痴呆和认知和/或记忆功能紊乱(例如健忘症、阿耳茨海默病、皮氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知衰退、年龄相关的认知衰退和轻度老年痴呆)、神经和/或神经变性障碍(例如多发性硬化、雷诺氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿耳茨海默病)、脱髓鞘作用相关的病症、神经炎性病症(例如吉-巴综合征)的药物中的用途：。
在进一步方面，本发明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制备用于治疗或预防下列病症的药物中的用途：依赖性和上瘾病症和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、盗窃癖)，药物脱瘾病症(例如有或无知觉障碍的戒酒；戒酒谵妄；安非他明脱瘾；可卡因脱瘾；尼古丁戒断；阿片脱瘾；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠剂或抗焦虑药的脱瘾；镇静剂、安眠剂或抗焦虑药的脱瘾谵妄；以及由于其它物质的戒断症状)，戒断期间的酒精和/或药物引起的心境障碍、焦虑障碍和/或睡眠障碍，以及酒精和/或药物复发。
在进一步方面，本发明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制备用于治疗或预防神经紊乱例如张力失常、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态；用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警惕性障碍、睡眠障碍(例如睡眠结构障碍，睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛病症、颅外伤的药物中的用途。
在进一步方面，本发明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制备用于治疗或预防免疫性疾病、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心节律异常和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压；用于预防和治疗左心室肥厚、心肌梗塞、瞬时缺血性发作、外周血管病、脉管系统的系统性炎症、败血病性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血)；代谢失调(例如以全部不含脂肪物质的百分数形式显示的代谢活动降低或静息时能量消耗减少的症状、糖尿病、血脂障碍、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血尿酸过多、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素耐受、胰岛素耐受综合征、代谢性综合征、综合征X、肥胖通气低下综合征(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇含量、低脂联素水平)；生殖性疾病和内分泌疾病(例如治疗男性性腺机能减退、治疗不孕或作为避孕药、月经异常/月经病、多囊卵巢病、女性和男性的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能紊乱)、GH缺失患者、妇女多毛症、正常变异的身材矮小症)，以及与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统疾病(例如胃肠活动或肠动力的功能紊乱、腹泻、呕吐、恶心、胆囊疾病、胆石病、肥胖相关的胃食管返流、溃疡)的药物中的用途。
在进一步方面，本发明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制备用于治疗或预防下列病症的药物中的用途：皮肤病，癌(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-威综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、感染性疾病、尿路病症和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和整形外科病症。
在更进一步方面，本发明提供了用于预防或治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和保持体重减轻)；用于预防体重增加(例如，药物引起的体重增加或停止吸烟后引起的体重增加)；用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食、厌食症、贪食症和强迫症)，瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必要的食物的瘾癖)；用于治疗精神障碍例如精神和/或心境障碍、精神分裂症、精神分裂症相关的认知缺陷、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑性抑郁症、抑郁症、躁狂症、强迫症，冲动控制障碍(例如吉勒德拉图雷综合征)，注意力障碍如ADD/ADHD、应激反应，以及神经障碍如痴呆和认知和/或记忆功能紊乱(例如健忘症、阿耳茨海默病、皮氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知衰退、年龄相关的认知衰退和轻度老年痴呆)、神经和/或神经变性障碍(例如多发性硬化、雷诺氏综合征、帕金森病、亨延顿舞蹈病和阿耳茨海默病)、脱髓鞘作用相关的病症、神经炎性病症(例如吉-巴综合征)的方法，包括给予需要的患者药理学有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
在更进一步方面，本发明提供了用于预防或治疗依赖性和上瘾病症和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、盗窃癖)，药物脱瘾病症(例如有或无知觉障碍的戒酒；戒酒谵妄；安非他明脱瘾；可卡因脱瘾；尼古丁戒断；阿片脱瘾；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠剂或抗焦虑药的脱瘾；镇静剂、安眠剂或抗焦虑药的脱瘾谵妄；以及由于其它物质的戒断症状)，戒断期间的酒精和/或药物引起的心境障碍、焦虑障碍和/或睡眠障碍，以及酒精和/或药物复发的方法，包括给予需要的患者药理学有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
在更进一步方面，本发明提供了用于预防或治疗神经紊乱，例如张力失常、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态；用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警惕性障碍、睡眠障碍(例如睡眠结构障碍、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛病症、颅外伤的方法，包括给予需要的患者药理学有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
在更进一步方面，本发明提供了用于预防或治疗免疫性疾病、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心节律异常和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压；用于预防和治疗左心室肥厚、心肌梗塞、瞬时缺血性发作、外周血管病、脉管系统的系统性炎症、败血病性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血)；代谢失调(例如以全部不含脂肪物质的百分数形式显示的代谢活动降低或静息时能量消耗减少的症状、糖尿病、血脂障碍、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血尿酸过多、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素耐受、胰岛素耐受综合征、代谢性综合征、综合征X、肥胖通气低下综合征(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇含量、低脂联素水平)；生殖性疾病和内分泌疾病(例如治疗男性性腺机能减退、治疗不孕或作为避孕药、月经异常/月经病、多囊卵巢病、女性和男性的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能紊乱)、GH缺失患者、妇女多毛症、正常变异的身材矮小症)，以及与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统疾病(例如胃肠活动或肠动力的功能紊乱、腹泻、呕吐、恶心、胆囊疾病、胆石病、肥胖相关的胃食管返流、溃疡)的方法，包括给予需要的患者药理学有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
在更进一步方面，本发明提供了预防或治疗皮肤病，癌(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-威综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、感染性疾病、尿路病症和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和整形外科病症的方法，包括给予需要的患者药理学有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
本发明的化合物特别适于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和保持体重减轻)，预防或逆转体重增加(例如，回弹、药物引起的体重增加或停止吸烟后引起的体重增加)；用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食、厌食症、贪食症和强迫症)，瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必要的食物的瘾癖)。
式I、IA、IB或IC的化合物可用于治疗肥胖症；精神病症(psychiatricdisorders)例如精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑性抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆障碍，强迫症，厌食症，贪食症，注意力障碍如ADHD，癫痫和相关病症，和神经障碍例如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，雷诺氏综合征，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和阿耳茨海默病。该化合物也可潜在地用于治疗免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和内分泌疾病、败血症性休克和与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)。本发明化合物也可潜在地用作治疗下列疾病或病症的药剂：长期滥用(extended abuse)、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制剂等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制剂等等)戒断症状。该化合物也可以消除通常伴随停止吸烟而产生的重量增加。
在另一个方面，本发明提供了用作药物的上述所定义的式I、IA、IB或IC化合物。
在进一步方面，本发明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制备用于治疗或预防下列病症的药物中的用途：肥胖症；精神病症例如精神障碍，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑性抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆障碍，强迫症，厌食症，贪食症，注意力障碍如ADHD，癫痫和相关病症，神经障碍例如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和阿耳茨海默病，免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和内分泌疾病，败血症性休克，与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制剂等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制剂等等)戒断症状。
在更进一步方面，本发明提供了治疗肥胖症；精神病症例如精神障碍，例如精神分裂症和双相性精神障碍，焦虑，焦虑性抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆障碍，强迫症，厌食症，贪食症，注意力障碍如ADHD，癫痫和相关病症，神经障碍例如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和阿耳茨海默病，免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和内分泌疾病，败血症性休克，与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制剂等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制剂等等)戒断症状的方法，所述方法包括对需要所述治疗的患者给予药理学有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
本发明的化合物特别适于治疗肥胖症，例如降低食欲和体重，保持重量减少和预防回弹。
本发明的化合物也可以用于防止或逆转药物引起的体重增加，例如由抗精神障碍(抗精神障碍药)治疗所引起的体重增加。本发明的化合物也可以用于预防或逆转与停止吸烟有关的体重增加。
本发明的化合物用于治疗少年或青年患者人群中上述适应症。
组合治疗
本发明的化合物可以与用于治疗肥胖症的其它治疗剂组合，例如影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、脂解、脂肪形成、脂肪吸收(fatabsorption)、脂肪储存(fat storage)、脂肪排泄、饥饿和/或饱满感和/或瘾癖(craving)机理、食欲/动机、食物摄入或G-I能动性的其它抗减肥剂。
本发明的化合物可以进一步与用于治疗下述病症或障碍的其它治疗剂组合，所述病症或障碍为肥胖症有关的病症，例如高血压、高脂血症、血脂障碍、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏疾病(heart disorders)、动脉粥样硬化、大和微血管疾病(macro and micro vascular disease)、肝脏皮脂腺病(liver steatosis)、癌、关节病症和胆囊病症。例如，本发明化合物可以与能够降低血压或降低LDL∶HDL比例的其它治疗剂、或可导致LDL-胆固醇循环水平降低的药剂组合使用。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物也可以与用于治疗微血管病相关的并发症的治疗剂组合。
本发明化合物可以与用于治疗肥胖症以及与其相关的并发症(代谢性综合征和II型糖尿病)的其它疗法一起使用，这些包括双胍药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药(这些分成膳食葡糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一个方面，式I、IA、IB或IC的化合物或其可药用盐可以与PPAR调节剂组合给予。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物，以及所述盐的溶剂化物或其前体药物。合适的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前体药物在本领域是公知的。
此外，本发明的组合可以与磺酰脲结合使用。本发明也包括本发明的化合物与胆固醇降低剂(cholesterol-lowering agent)的组合。本申请中提及的胆固醇降低剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。合适地，HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。
在本申请中，术语“胆固醇降低剂”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰，例如酯、前体药物和代谢物，无论是活性的还是非活性的。
本发明也包括本发明化合物与回肠胆汁酸运输系统的抑制剂(IBAT抑制剂)的组合。本发明也包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂的组合。
本发明也包括本发明化合物与胆汁酸掩蔽剂例如考来替泊或考来烯胺或考来胶(cholestagel)的组合。
根据本发明的进一步方面，提供了组合治疗，包括将有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐以及任选的可药用稀释剂或载体，与一或多种选自下列的药剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选的可药用稀释剂或载体同时、顺序或分别给药至需要所述治疗的温血动物，例如人：
CETP(胆固醇脂转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释和组合产物；
植物甾醇化合物；
普罗布考；
抗凝血剂；
ω-3脂肪酸；
其它抗肥胖症化合物例如西布曲明、苯丁胺、奥利司他、安非布他酮、麻黄碱、甲状腺素；
抗高血压化合物，例如血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、α/β混合肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、促尿食盐排泄药、利尿剂或血管扩张剂；
黑素集中激素(melanin concentrating hormone，MCH)调节剂；
NPY受体调节剂；
苯基二氢喹唑啉受体调节剂(orexin receptor modulator)；
磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或
核受体例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ和RORα的调节剂；
单胺传输调节剂，例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再吸收抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)；
抗精神障碍药，例如奥氮平和氯氮平；
5-羟色胺受体调节剂；
瘦素/瘦素受体调节剂；
生长素释放肽(ghrelin)/生长素释放肽受体调节剂；
DPP-IV抑制剂。
根据本发明的进一步方面，提供了组合治疗，包括将有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐以及任选的可药用稀释剂或载体，与极低热量饮食(VLCD)或低热量饮食(LCD)同时、顺序或分别给予。
因此，本发明的一个其它特征提供了对需要治疗肥胖症及其相关并发症的温血动物例如人类，治疗肥胖症及其相关并发症的方法，包括将有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物(有效量)同时、顺序或分别给予至所述温血动物。
因此，本发明的一个其它特征提供了对需要治疗高脂血症状的温血动物例如人类，治疗高脂血症状的方法，包括将有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物(有效量)同时、顺序或分别给予至所述温血动物。
本发明的进一步方面提供了一种药物组合物，其包括式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，以及结合有可药用的稀释剂或载体。
本发明的进一步方面提供了试剂盒(kit)，其包括式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的进一步方面提供了一种试剂盒，其包括：
a)第一单位剂型中的式I、IA、IB或IC的化合物或其可药用盐；
b)第二单位剂型中与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；和
c)包括所述第一和第二种剂型的容器。
本发明的进一步方面提供了一种试剂盒，其包括：
a)第一单位剂型中的式I、IA、IB或IC的化合物或其可药用盐以及可药用的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型中与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；和
c)包括所述第一和第二种剂型的容器。
本发明的另一个特征提供了式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，在制备用于治疗温血动物例如人类肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。
本发明的另一个特征提供了式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，在制备用于治疗温血动物例如人类高脂血症状(hyperlipidaemic conditions)的药物中的用途。
本发明的进一步方面提供了组合治疗，包括将有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐，与组合部分中所描述的其它类型化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物(有效量)，以及任选的可药用稀释剂或载体同时、顺序或分别给予至需要所述治疗的温血动物，包括人。
此外，本发明化合物也可以和治疗与下列相关的病症或症状的治疗剂组合：肥胖症(例如II型糖尿病，代谢性综合征，血脂障碍，葡萄糖耐量降低，高血压，冠状动脉疾病，非酒精性脂肪肝，骨关节炎和某些癌症)和精神和神经病症(psychiatric and neurological condition)。
应当理解的是，肥胖症和超重(being overweight)是医学上接受的定义。患者可以通过例如测定体重指数(BMI)来确定，体重指数如下计算：重量(千克)除以高度(米)的平方，并将结果与定义进行比较。
药理学活性
本发明的化合物对CB1基因的受体产物具有活性。本发明化合物对于中枢大麻素受体的亲合性是可从Devane等人(Molecular Pharmacology，1988，34，605)描述的方法，或WO 01/70700或EP 656354所描述的那些方法中论证的。或者可以如下进行测定。
从用CB1基因稳定转染的细胞制备膜，将10μg所制备的膜悬浮在200μl缓冲液中，所述缓冲液包含100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mMHEPES(pH值7.4)、1mM DTT、0.1％BSA和100μM GDP。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、所要浓度的试验化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。
反应在30℃进行45分钟。然后使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上，用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH值7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗涤。然后将过滤器用闪烁体覆盖，并统计过滤器所保留的[35S]-GTPγS的量。
在没有全部配体的情况下(活性最低)或在EC80浓度的CP55940的存在下(活性最大)测定活性。将这些活性分别设置为0％和100％。在各种浓度的新配体条件下，以最大活性的百分数形式计算活性，并制图。数据采用方程式进行拟合，并将IC50值确定为：在所使用条件下，产生GTPγS结合的最大抑制一半所需的浓度。
本发明化合物对于CB1受体具有活性(IC50值＜1微摩尔)。最优选的化合物具有IC50值＜200纳摩尔。
本发明的化合物被认为是选择性的CB1拮抗剂或反激动剂。效能、选择性特性和副作用倾向可向限制目前已知的化合物的临床有效性以及所宣称的CB1拮抗/反激动剂性能。为此，在胃肠和/或心血管功能的模型中，本发明化合物的临床前的评价表明，与代表性的参考CB1拮抗剂/反激动剂相比，本发明化合物提供了显著的优点。
本发明的化合物可以比代表性的参考CB1拮抗剂/反激动剂提供效能、选择性特性、生物利用率、血浆中的半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合(例如增加药物的游离部分)或溶解性方面的额外益处。
本发明化合物在治疗肥胖症和相关病症中的效用，可以通过在自助餐厅饮食导致的肥胖小鼠中的体重减少来证实。将C57B1/6J雌性小鼠不限量给予高热量自助餐厅饮食(软巧克力/可可型糕点，巧克力，脂肪性乳酪和奶油杏仁糖)和标准实验室食物8-10周。然后将待测试的化合物系统性给药(iv，ip，sc或po)，每天一次，至少给予5天；以每天为基础，监测小鼠的体重。同时利用在研究的初始和终止期间的DEXA成像来评价肥胖倾向。也进行采血，以试验肥胖症-相关的血浆标示物的变化。
实施例
缩写
 DMF  二甲基甲酰胺 DMSO  二甲亚砜 DEA  二乙胺 EtOAc  乙酸乙酯 THF  四氢呋喃 DMAP  4-二甲氨基吡啶 TLC  薄层色谱 t  三重峰 s  单峰 d  双峰 q  四重峰 qvint  五重峰 m  多重峰 br  宽峰 bs  宽单峰 dm  双多重峰 bt  宽三重峰 dd  双双峰
实施例1：1-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-4-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌嗪

向1-(二苯并环庚基)-哌嗪(0.118克，0.42mmol)的1，2-二氯乙烷(10毫升)溶液中，加入2-硝基-α-甲苯磺酰氯(2.8毫升，0.15M 1，2-二氯乙烷溶液，0.42mmol)、三乙胺(69μL，0.50mmol)和DMAP(5毫克，0.042mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，然后蒸干(100毫克)。将粗品化合物再溶解在DMF(2毫升)中，通过制备型LC/MS纯化，得到67毫克(33％)标题化合物的TFA盐。+ES MS(M+1)478.2。