作为HSP90抑制剂用于治疗增殖疾病的2氨基喹唑啉5酮.pdf

2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和药物前体；单独使用或与至少一种其它治疗剂联用的含有药学上可接受的载体和一种或多种2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的组合物。单独使用2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物或与至少一种其它治疗剂联用来预防或治疗细胞增殖性疾病的方法。

权利要求书
1.  一种如式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基；
其中各R1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)巯基，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，
(9)取代或未取代的芳基，
(10)取代或未取代的杂芳基，和
(11)取代或未取代的杂环基；
其中各R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2；
其中R4和R5独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，和
(5)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3；
其中各R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基；和
条件是当R1是甲基，并且R4和R5是氢时，X、Y、Z和n一起不形成未取代的苯基或呋喃-2-基环；和
条件是当R1、R4和R5是氢时，X、Y、Z和n一起不形成呋喃-2-基、噻吩-2-基或苯环，其中所述环未取代或被独立选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基和卤素的1、2或3个取代基取代。

2.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。

3.  如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是甲基。

4.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是氢或氟。

5.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是氢。

6.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是氢。

7.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q1、Q2、R2或R3中至少一个选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的C5-C7环烯基。

8.  如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、_二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异_唑基、_唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。

9.  如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Q1或Q2之一选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲基磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。

10.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和环己基。

11.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自取代和未取代的苯基、取代和未取代的噻唑基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的吡嗪基以及取代和未取代的嘧啶基。

12.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自取2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-吗啉基乙基和2-(N-甲基哌嗪基)乙基。

13.  如权利要求1所述的化合物，如式(Ia)所示：

其中R1、R4、R5、X、Y、Z和n如上述定义。

14.  如权利要求1所述的化合物，如式(II)所示：

其中W1和W2独立为N或CQ1；
其中R6选自
(1)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代或未取代的芳基，
(4)取代或未取代的杂芳基，和
(5)取代或未取代的杂环基；
其中R7和R8独立为
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，，和
其中Q1、R1、R3、R4和R5如上述定义。

15.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R1是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。

16.  如权利要求15所述的化合物，其特征在于，R1是甲基。

17.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R4是氢。

18.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R5是氢。

19.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，W1是N。

20.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，W1是N。

21.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，W1和W2是CQ1。

22.  如权利要求21所述的化合物，其特征在于，各Q1是氢。

23.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R6选自取代的芳基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取代的C3-C7环烷基和取代的C5-C7环烯基，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、_二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异_唑基、_唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。

24.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R6选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲基磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。

25.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R7是氢。

26.  如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R8是氢或氟。

27.  如权利要求14所述的化合物，如式(IIa)所示：

其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、W1和W2如上述定义。

28.  如权利要求1所述的化合物，如式(III)所示，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是O时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基；
其中R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C3烷基，和
(4)卤素取代的或未取代的-OCH3、-SCH3或-NHCH3，和
其中各位置的R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基，
条件是当n是1，X是C，Y是CQ1，Z是CR2时，Q1和R2不全是氢，
条件是当n是0，X是C时，毗邻X的Y不是O，
和另一条件是总分子量不超过750道尔顿。

29.  如权利要求1所述的化合物，如式(IV)所示：

其中R9和R10独立为Q1，R1、R4、R5、Q1和Q2如上述定义。

30.  如权利要求29所述的化合物，如式(IVa)所示：

其中R9和R10独立为Q1，R1、R4、R5、Q1和Q2如上述定义。

31.  一种选自表I或II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

32.  一种组合物，所述组合物含有药学上可接受的载体和式(V)所示化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基；
其中各R1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)巯基，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，
(9)取代或未取代的芳基，
(10)取代或未取代的杂芳基，和
(11)取代或未取代的杂环基；
其中各R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2；
其中R4和R5独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，和
(5)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3；
其中各R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基。

33.  如权利要求32所述的组合物，其特征在于，还含有至少一种选自以下的其它药物：依立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、碳铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花碱类、吉非替尼、伐他拉尼、舒尼替尼、索拉非尼、埃罗替尼、右雷佐生、蒽环类抗生素和利妥昔单抗。

34.  一种通过调节HSP90活性来治疗病症的方法，包括给予需要这种治疗的人或动物对象有效量的权利要求32所述的组合物。

35.  如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。

36.  如权利要求1所述化合物在制备通过调节HSP90活性来治疗人或动物对象病症的药物中的应用。

37.  如权利要求36所述的应用，其特征在于，所述病症是癌症。

38.  如权利要求1所述的化合物在治疗癌症中的应用。

说明书作为HSP90抑制剂用于治疗增殖疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮
相关申请的交叉参考
根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2005年4月14日提交的待批临时申请美国系列号60/671,662的优先权，该申请全文纳入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及新的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物，它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和药物前体；涉及含2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物和药学上可接受载体的组合物；涉及这些化合物和组合物单用或与至少一种其它治疗剂联用在预防和治疗细胞增殖性疾病中的应用。
发明背景
热激或应激极大提高了通常称为热激蛋白(HSP)的几种高度保守性陪伴蛋白的细胞产量。包括HSP60、HSP70和HSP90家族诸成员在内的这些陪伴蛋白是促进/确保委托蛋白(client protein)(例如，其活性和稳定性需要与陪伴蛋白相互作用的蛋白质)正确折叠、防止非特异性凝聚及维持活性蛋白质构象的ATP依赖性分子。
由HSP90α和β、Grp94及TRAP-1构成的HSP90家族是最丰富的细胞蛋白质之一，正常条件下其占哺乳动物细胞总蛋白的1-2％。HSP90在细胞陪伴蛋白中的独特之处在于其不是常规共翻译蛋白质(co-translational protein)折叠所需，而是癌细胞中经常突变或过度表达的一组信号转导分子。熟知的许多这种委托蛋白，包括突变的p53、Bcr-Ab1、Raf-1、Akt、ErbB2和甾体受体等是已确认的癌症药物靶位。与HSP90结合可确保这些否则不稳定的癌蛋白在维持肿瘤不受控生长和恶性表型中至关重要的多个信号转导途径中正确起作用。
晶体学研究揭示它们在四种HSP90家族诸成员中十分保守的N-末端结构域存在非常规低亲和力ATP结合裂缝。ATP结合与水解在调节陪伴蛋白功能中发挥重要作用。ATP结合点被安沙霉素抗生素格尔德霉素(GM)和除莠霉素A(HA)以及结构不相关的真菌代谢根赤壳菌素(radicicol)占用，抑制了HSP90的固有ATP酶活性，并阻断HSP90和委托蛋白之间的ATP/ADP调节的结合-解离循环。因此，ATP-竞争性HSP90抑制剂诱导多种委托蛋白不稳定及最终泛素依赖性的降解。根据细胞环境，HSP90抑制剂在体外和体内均能有效导致肿瘤细胞生长停滞、分化或凋亡。
致癌转化(例如，突变蛋白质的累积)和细胞应激(例如，低pH和缺乏营养)导致HSP90在多种肿瘤类型中过度表达(约2-20倍)。癌细胞部分地因其固有的遗传不稳定性和灵活性而极易适应敌对的微环境并能获得药物耐受性。此外，大多数形式的癌症是多基因的并具有多种信号转导偏差。因此，需要HSP90抑制剂通过同时破坏各种致癌途径来对抗各种难于治疗的肿瘤。
发明概述
本发明一方面提供了新的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物、它们的药学上可接受的盐和药物前体。2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物、它们的药学上可接受的盐和药物前体是HSP90抑制剂，可用于治疗细胞增殖疾病。
在一个实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(I)所示，或是它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或药物前体：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基，
其中各R1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)巯基，
(6)C1-C6烷硫基(alkylthiol)，
(7)取代或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，
(9)取代或未取代的芳基，
(10)取代或未取代的杂芳基，和
(11)取代或未取代的杂环基；
其中各R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2；
其中R4和R5独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，和
(5)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3；
其中各R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基；和
条件是当R1是甲基，并且R4和R5是氢时，X、Y、Z和n一起不形成未取代的苯基或呋喃-2-基环；和
条件是当R1、R4和R5是氢时，X、Y、Z和n一起不形成呋喃-2-基、噻吩-2-基或苯环，其中所述环未取代或被独立选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基和卤素的1、2或3个取代基取代。
另一方面提供了含有药学上可接受的载体和一种或多种2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(单用或与至少一种其它治疗剂联用)的药物组合物。在一个实施方式中，这些组合物含有药学上可接受的载体和式(V)所示化合物，或是它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或药物前体：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基；
其中各R1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)巯基，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，
(9)取代或未取代的芳基，
(10)取代或未取代的杂芳基，和
(11)取代或未取代的杂环基；
其中各R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2；
其中R4和R5独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，和
(5)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3；
其中各R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基。
本发明另一方面提供治疗需要这种治疗的人或动物对象的增殖性疾病的方法，包括给予所述对象能有效降低或防止该对象中细胞增殖用量的式(I)或(V)所示化合物或组合物。
本发明另一方面提供治疗需要这种治疗的人或动物对象的增殖性疾病的方法，包括联合给予所述对象能有效降低或防止该对象中细胞增殖用量的式(I)或(V)所示化合物和至少一种治疗癌症的其它药物。
本发明可用于治疗癌症，包括，例如肺癌和支气管癌；乳腺癌；前列腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫癌(uterine corpus)；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和绒毛状结肠腺瘤(villous colonadenoma)。
本发明还提供了在发明详述中描述的其它化合物、组合物、试剂盒、用法和制备方法。
发明详述
本发明一方面提供了新的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物、它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和药物前体。2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物、它们的药学上可接受的盐和药物前体是HSP90抑制剂，可用于治疗细胞增殖疾病。
在一个实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(I)所示，或是它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或药物前体：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基；
其中各R1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)巯基，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，
(9)取代或未取代的芳基，
(10)取代或未取代的杂芳基，和
(11)取代或未取代的杂环基；
其中各R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2；
其中R4和R5独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，和
(5)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3；
其中各R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基；和
条件是当R1是甲基，并且R4和R5是氢时，X、Y、Z和n一起不形成未取代的苯基或呋喃-2-基环；和
条件是当R1、R4和R5是氢时，X、Y、Z和n一起不形成呋喃-2-基、噻吩-2-基或苯环，其中所述环未取代或被独立选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基和卤素的1、2或3个取代基取代。
在另一实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(Ia)所示：

其中R1、R4、R5、X、Y、Z和n如式(I)所定义。
在另一实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(II)所示：

其中W1和W2独立为N或CQ1；
其中R6选自
(1)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代或未取代的芳基，
(4)取代或未取代的杂芳基，和
(5)取代或未取代的杂环基；
其中R7和R8独立为
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，，和
其中Q1、R1、R3、R4和R5如上式(I)所示。
在另一实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(IIa)所示：

其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、W1和W2如上式(I)所定义。
在式(II)或(IIa)所示化合物的一些实施方式中，W1是N。在一些方面，W2是N。在其它方面，W1和W2是CQ1。在一些这样的方面，各Q1是氢。
在式(II)或(IIa)所示化合物的一些实施方式中，R6选自取代的芳基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取代的C3-C7环烷基和取代的C5-C7环烯基，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、_二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异_唑基、_唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。
在式(II)或(IIa)所示化合物的一些实施方式中，R6选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲基磺酰氨基(methanesulfonamido)苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在式(II)或(IIa)所示化合物的一些实施方式中，R7是氢。
在式(II)或(IIa)所示化合物的一些实施方式中，R8是氢、卤素或C1-C6烷氧基。在一些方面，R8是氢。在其它方面，R8是氟。在还有其它方面，R8是甲氧基。
在另一实施方式中，本发明的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(III)所示，或是它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或药物前体：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，和
(10)取代或未取代的杂环基；
其中R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C3烷基，和
(4)卤素取代的或未取代的-OCH3、-SCH3或-NHCH3，和
其中各位置的R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基，
条件是当n是1，X是C，Y是CQ1，Z是CR2时，Q1和R2不全是氢，
条件是当n是0，X是C时，毗邻X的Y不是O，
和另一条件是总分子量不超过750道尔顿。
在另一实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(IV)所示：

其中R9和R10独立为Q1，R1、R4、R5、Q1和Q2如上式(I)所定义。
在另一实施方式中，2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物如式(IVa)所示：

其中R9和R10独立为Q1，R1、R4、R5、Q1和Q2如上式(I)所定义。
在式(IV)或(IVa)所示化合物的一些方面，Q2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的C5-C7环烯基。在其它方面，所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、_二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异_唑基、_唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。
在还有其它方面，Q2选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲基磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在式(IV)或(IVa)所示化合物的一个实施方式中，R9和R10是氢。在另一方面，R9或R10之一是氢，另一个是卤素或C1-C6烷氧基。在一些方面，R9或R10之一是氟。在其它方面，R9或R10之一是甲氧基。
一个实施方式提供了含有药学上可接受的载体和式(V)所示化合物，或它们的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐的药物组合物：

其中
n是0或1；
其中当n是1时，X是C，各位置的Y独立选自CQ1和N，Z选自CR2和N，和
其中当n是0时，X是C或N，各位置的Y独立选自CQ1、N、NQ2、O和S；
其中各Q1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代或未取代的C2-C6烯基，
(5)取代或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代或未取代的芳基，
(9)取代或未取代的杂芳基，
(10)取代或未取代的杂环基，
(11)取代或未取代的氨基，
(12)-OR3、-SR3或-N(R3)2，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中各Q2独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，和
(9)取代或未取代的杂环基；
其中各R1独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)巯基，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，
(9)取代或未取代的芳基，
(10)取代或未取代的杂芳基，和
(11)取代或未取代的杂环基；
其中各R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2；
其中R4和R5独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代或未取代的C1-C6烷基，
(4)-OR3、-SR3或-N(R3)2，和
(5)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3；
其中各R3独立选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代或未取代的C2-C6烯基，
(4)取代或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代或未取代的芳基，
(8)取代或未取代的杂芳基，
(9)取代或未取代的杂环基，和
(10)取代或未取代的氨基。
对于式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物，代表性的取代的烷基包括芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和氨磺酰基烷基。
代表性的芳基包括苯基。
代表性的杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、_唑基、噻唑基和噻吩基。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物的一个实施方式中，R1是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在一些方面，R1是甲基。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的一个实施方式中，R2是氢、卤素或C1-C6烷氧基。在一些方面，R2是氢。在其它方面，R2是氟。在还有其它方面，R2是甲氧基。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物的一个实施方式中，R4和R5之一是氢。在一些方面，R4和R5均是氢。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的一个实施方式中，Q1或Q2之一独立选自取代和未取代的苯基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的嘧啶基、取代和未取代的吡嗪基、取代和未取代的吲哚基、取代和未取代的噻唑基及取代和未取代的噻吩基。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的另一实施方式中，Q1或Q2之一独立选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和苄基氨基。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的另一实施方式中，Q1或Q2之一独立选自环己基和环戊基。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的另一实施方式中，Q1或Q2之一独立选自环己烯基和环戊烯基。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的另一实施方式中，以及在所披露的任何实施方式的组合中，Q1、Q2、R2或R3之一不是氢。
在一些这样的方面，Q1、Q2、R2或R3中至少一个选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的C5-C7环烯基。在其它方面，所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、_二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异_唑基、_唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。
在式(I)、(Ia)、(III)和(V)所示化合物的一个实施方式中，Q1或Q2之一选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基-异_唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲基磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物的一个实施方式中，R3选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和环己基。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物的另一实施方式中，R3选自取代和未取代的苯基、取代和未取代的噻唑基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的吡嗪基及取代和未取代的嘧啶基。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物的另一实施方式中，R3选自2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-吗啉基乙基和2-(N-甲基哌嗪基)乙基。
在一个实施方式中，本发明提供选自表1和2所示化合物的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或药物前体。在另一实施方式中，本发明提供含有药学上可接受的载体和选自表1和2所示化合物的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或药物前体的组合物。
在另一实施方式中，本发明化合物显示螺旋不对称。更具体地说，本发明化合物可以是阻转异构体，其是因围绕单键的旋转受阻造成的构象异构体亚类，可以作为单独的化学物质分离。
在其它方面，本发明提供制备2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的方法。实施例1-19描述了制备本发明代表性化合物的方法。除了式(I)所示化合物外，还考虑了中间体及其相应的合成方法也属于本发明范围。
在其它方面，本发明提供包含本文所述HSP90抑制剂的组合物和本文所述HSP90抑制剂的使用方法。
本发明一方面提供含有至少一种2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)和(V)所示化合物)和适合给予人或动物对象的药学上可接受载体的药物组合物，该组合物可以单独使用或与其它抗癌药联用。
考虑可将用作组合治疗的许多合适的抗癌药用于本发明组合物和方法中。与本发明化合物联用的合适抗癌药包括：诱导凋亡的药物；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素偶联的单克隆抗体；生物学应答修饰剂(例如，干扰素[如IFN-a]和白介素[如IL-2])；过继性免疫治疗药物；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药物(如全反式视黄酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；等等。本领域技术人员已知适合于和本发明2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物共同给予的化疗化合物和抗癌症治疗的许多其它实例。
在某些实施方式中，与本发明2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物联用的抗癌药物包括诱导或刺激凋亡的药物。诱导凋亡的药物包括但不限于：辐射；激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体[VEGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生的生长因子受体[PGFR]I激酶抑制剂和Bcr-Ab1激酶抑制剂，例如STI-571[格列卫(Gleevec或Glivec)])；反义分子；抗体[例如，赫赛汀和利妥昔单抗(Rituxan)]；抗雌激素类[例如，雷洛昔芬和他莫昔芬]；抗雄激素类[例如，氟他胺、比卡鲁胺、非那司提、氨基-格鲁米特、酮康唑和皮质类固醇]；环氧合酶2(COX-2)抑制剂[例如，塞来考昔、美洛昔康、NS-398和非甾体抗炎药(NSAID)]；癌症化疗药物[例如，依立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(Fludara)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、Mylotarg、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素(Doxrubicin)、泰索帝(Taxotere)或紫杉酚(Taxol)]；细胞信号转导分子；神经酰胺和细胞因子；星形胞菌素；等等。
在其它方面，本发明提供使用本文所述化合物和组合物的方法。例如，可用本文所述化合物和组合物治疗癌症。也可用本文所述化合物和组合物制备治疗癌症的药物。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有细胞增殖性疾病，例如癌症的人或动物对象的方法。本发明提供治疗需要这种治疗的人或动物对象的方法，包括单独或与其它抗癌药联合给予该对象治疗有效量的2-氨基-4-喹唑啉-5-酮化合物或组合物(例如，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)所示化合物或式(V)所示组合物)。
在另一实施方式中，本发明提供治疗需要这种治疗的人或动物对象的细胞增殖性疾病的方法，包括给予所述对象能有效降低或防止该对象中细胞增殖或肿瘤生长用量的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物或组合物(例如，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)所示化合物或式(V)所示组合物)。
在另一实施方式中，本发明提供治疗需要这种治疗的人或动物对象的细胞增殖性疾病的方法，包括联合给予所述对象能有效降低或防止该对象中细胞增殖用量的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)所示化合物或式(V)所示组合物)和至少一种其它癌症治疗药物。
本发明提供的化合物是HSP90抑制剂。这些抑制剂可用于标明要抑制HSP90的人或兽用药物组合物来治疗细胞增殖性疾病，例如HSP90介导的肿瘤或癌性细胞生长。具体地说，这些组合物可用于治疗人或动物(例如，鼠科)癌症，包括，例如肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和绒毛状结肠腺瘤。
在另一实施方式中，本发明提供治疗HSP90介导的疾病的方法。一个方法将有效量的2-氨基-4-喹唑啉-5-酮化合物给予需要的患者(例如，人或动物对象)来介导(或调节)HSP90活性。
实施例21描述了测定HSP90抑制活性的代表性试验。在一优选实施方式中，本发明2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物抑制HSP90活性的IC50值小于或等于100μM。在更优选的实施方式中，IC50值小于或等于50μM，甚至更优选IC50值小于或等于25μM。更优选的实施方式的IC50值小于或等于10μM，甚至更优选的实施方式的IC50值小于或等于1μM。
给予以下定义以更好地理解本发明。
“烷基”或“未取代的烷基”指不含杂原子的烃基团。因此，该短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于以下例子：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CHs)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CHs)3、-CH(CH3)CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此，短语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1-12、1-6或1-3个碳原子的直链和支链烷基。
“亚烷基”或“未取代的亚烷基”指与上述“烷基”相同，但具有两个连接点的残基。示范性亚烷基包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。
“烯基”或“未取代的烯基”指具有一个或多个碳-碳双键和2-约20个碳原子的直链和支链烃基团。优选的烯基包括具有2-12或2-6个碳原子的直链和支链烯基。
“炔基”或“未取代的炔基”指具有一个或多个碳-碳三键和2-约20个碳原子的直链和支链烃基团。优选的炔基包括具有2-12或2-6个碳原子的直链和支链炔基。
“环烷基”或“未取代的环烷基”指单环或多环烷基取代基。代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基具有3-7个碳原子。
“环烯基”或“未取代的环烯基”指具有至少一个环碳-碳双键的单环和多环烷基取代基。优选的环烯基具有5-7个碳原子，包括环戊烯基和环己烯基。
“取代的烷基”指其中一个或多个与碳或氢的键被与非氢或非碳原子的键取代的如上定义烷基，所述非氢或非碳原子例如但不限于：卤素原子，如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如巯基、烷基硫化物和芳基硫化物基团、砜基团、磺酰基和亚砜基团等基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子。取代的烷基也包括其中一个或多个与碳或氢原子的键被与杂原子的高级键(higher-order bond)(如双键或三键)取代的基团，所述杂原子例如：氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。取代的烷基还包括其中一个或多个与碳或氢原子的键被与芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基的键取代的烷基。其中，优选的取代的烷基包括其中一个或多个与碳或氢原子的键被一个或多个与氟、氯或溴基团的键取代的烷基。另一优选的取代的烷基是三氟甲基和含三氟甲基的其它烷基。其它优选的取代的烷基包括其中一个或多个与碳或氢原子的键被与氧原子的键取代的烷基，从而使得该取代的烷基含有羟基、烷氧基或芳氧基。其它优选的取代的烷基包括具有胺、或取代或未取代的烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺或(芳基)(杂环基)胺基团的烷基。还有其它优选的取代的烷基包括其中一个或多个与碳或氢原子的键被与芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂环烯基的键取代的烷基。取代的烷基的例子有：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(＝CH2)CH2NH2、-CH2C(＝O)CH2NH2、-CH2S(＝O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2H。取代烷基的取代基的例子有：-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CF3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO-2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2和卤素。
“取代的烯基”相对于未取代的烯基的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基的意义一样。取代的烯基包括其中非碳或非氢原子与某碳结合，而该碳与另一碳形成双键的烯基，以及其中非碳或非氢原子之一与未涉及与另一碳形成双键的碳结合的那些烯基。
“取代的炔基”相对于未取代的炔基的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基的意义一样。取代的炔基包括其中非碳或非氢原子与某碳结合，而该碳与另一碳形成三键的烯基，以及其中非碳或非氢原子之一与未涉及与另一碳形成三键的碳结合的那些炔基。
“取代的环烷基”相对于未取代的环烷基的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基的意义一样。
“取代的环烯基”相对于未取代的环烯基的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基的意义一样。
“芳基”或“未取代的芳基”指不含环杂原子的单环或多环芳族基团。在本发明化合物中用作取代基的示范性芳基部分包括苯基、萘基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指被上述芳基取代的烷基。本发明化合物所用的芳烷基通常在该芳烷基的烷基部分中掺有1-6个碳原子。本发明化合物所用的合适芳烷基包括例如苄基等。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”指被上述杂芳基取代的烷基。本发明化合物所用的杂芳基烷基通常在该芳烷基的烷基部分中掺有1-6个碳原子。本发明化合物所用的合适杂芳基烷基包括例如吡啶甲基等。
“烷氧基”指RO-，其中R是C1-C7烷基。烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“脒基”指部分R-C(＝N)-NR′-(位于“N1”氮的基团)和R(NR′)C＝N-(位于“N2”氮的基团)，其中R和R′可以是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“氨基”在本文中指基团-NH2。术语“取代的氨基”和“烷基氨基”在本文中指基团-NRR′，其中R是C1-C7烷基，R′是氢或C1-C7烷基。术语“二烷基氨基”在本文中指基团-NRR′，其中R和R′独立为C1-C7烷基。术语“芳基氨基”在本文中指基团-NRR′，其中R是C5-C7芳基，R′是氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基。术语“芳烷基氨基”在本文中指基团-NRR′，其中R是芳烷基，R′是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。“苄基氨基”指基团-NHCH2Ph。
“氨基烷基”指被氨基取代的烷基。“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”指分别被上述烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基。
“烷氧基烷基”指基团-烷基1-O-烷基2，其中烷基1是C1-C7烷基，烷基2是C1-C7烷基。术语“芳氧基烷基”指基团-C1-C7烷基-O-C5-C7芳基。“烷氧基烷基氨基”在本文中指基团-NR-(烷氧基烷基)，其中R包含氢、C5-C7芳烷基或C1-C7烷基。
“氨基羰基”在本文中指基团-C(O)-NH2。“取代的氨基羰基”在本文中指基团-C(O)-NRR′，其中R是C1-C7烷基，R′是氢或C1-C7烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文指基团-C(O)-NRR′，其中R是C5-C7芳基，R′是氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基。“芳烷基氨基羰基”在本文中指基团-C(O)-NRR′，其中R是C5-C7芳烷基，R′是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文中指-S(O)2-NH2。“取代的氨基磺酰基”在本文中指基团-S(O)2-NRR′，其中R是C1-C7烷基，R′是氢或C1-C7烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中指-C5-C7芳基-S(O)2-NH-芳烷基。
“芳氧基”指RO-，其中R是芳基。
“羰基”指二价基团-C(O)-。“烷基羰基”指基团-C(O)烷基。“芳基羰基”指基团-C(O)芳基。类似地，术语“杂芳基羰基”、“芳烷基羰基”和“杂芳烷基羰基”指-C(O)-R，其中R分别是杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
“羰氧基”指基团-C(O)-O。这种基团包括酯，-C(O)-O-R，其中R是C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。术语“芳基羰氧基”在本文中指基团-C(O)-O-(C5-C7芳基)。术语“芳烷基羰氧基”在本文中指基团-C(O)-O-(C5-C7芳烷基)。
“环烷基烷基”指被上述环烷基取代的烷基。环烷基烷基通常在该环烷基烷基的烷基部分掺有1-6个碳原子。
“羰基氨基”指二价基团-NH-C(O)-，其中该羰基氨基的酰胺氮的氢原子可以被C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基取代。这种基团包括诸如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-R的部分，其中R是直链或支链C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。术语“烷基羰基氨基”指-NH-C(O)-R，其中R是在其骨架结构中具有1-约7个碳原子的烷基。术语“芳基羰基氨基”指基团-NH-C(O)-R，其中R是C5-C7芳基。类似地，术语“芳烷基羰基氨基”指-NH-C(O)-R，其中R是C5-C7芳烷基。
“胍基(Guanidino)”或“胍基(guanidyl)”指衍生自胍，H2N-C(＝NH)-NH2的部分。这种部分包括在携带形式双键的氮原子处(胍的“2”位)结合的那些部分，例如二氨基亚甲基氨基、(H2N)2C＝NH-和在携带形式单键的任一氮原子处(胍的“1-”和/或“3-”位)结合的那些部分，例如H2N-C(＝NH)-NH-。可用合适的取代基，例如C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基取代任何氮原子处的氢。
“卤素”指氯、溴、氟和碘基团。术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基。术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。
“羟基”指基团-OH。
本文所用的“杂环的”或“未取代的杂环基团”、“杂环”或“未取代的杂环”和“杂环基”或“未取代的杂环基”指含有选自氮、氧或硫的杂原子的任何芳族或非芳族单环或多环化合物。例子包括含有选自氮、氧或硫的杂原子的3-或4-元环或含有选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的5-或6-元环；其中该5-元环具有0-2个双键，该6-元环具有0-3个双键；其中可以任选氧化所述氮和硫原子；其中可以任选季铵化所述氮和硫杂原子；并包含其中任何上述杂环与苯环或另一独立地如上所述的5-或6-元杂环稠合的任何双环基团。因此，术语“杂环”包括其中氮是杂原子的环以及部分或完全饱和的环，也包括其中至少一个环状结构是芳族的稠合和未稠合环状结构，例如苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxozolo)，其具有与苯基稠合的杂环结构，即优选的杂环具有3-14个环原子，包括，例如：二氮杂_基(diazapinyl)、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、_唑基、_唑烷基(oxazolidinyl)、异_唑基、异_唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基(isothiazolyl)、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、吲唑基和苯并噻吩基。
杂环部分可以，例如被独立选自(但不限于)以下的各种取代基单取代或二取代：羟基、烷氧基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，其中R是烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基(polyalkoxy)、烷基、环烷基或卤代烷基。
有机和药物化学领域的技术人员结合本文内容可以明白杂环基可以连接在如下所示的各种位置，

其中R是H或杂环取代基，如本文所述。
“杂芳基”或“未取代的杂芳基”在本文中指在芳环中具有1-4个杂原子作为环原子，而其余环原子是碳原子的芳族杂环基。优选的杂芳基具有5-14个环原予。代表性的杂芳基包括，例如咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、_唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并_唑基。有机和药物化学领域的技术人员结合本文内容可以明白杂芳基可以进一步取代，可以连接在各种位置。代表性的取代和未取代的杂芳基包括，例如本申请和以下实施例所披露的化合物中发现的那些基团

“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”指被上述杂芳基取代的烷基。杂芳基烷基通常在该杂芳基烷基的烷基部分掺有1-6个碳原子。
“亚氨基”指基团＝NH。
“硝基”指基团NO2。
“磺酰基”在本文中指基团-SO2-。“烷基磺酰基”指如结构-SO2R-所示的取代的磺酰基，其中R是C1-C7烷基。本发明化合物所用的烷基磺酰基通常是在其骨架结构中具有1-6个碳原子的烷基磺酰基。因此，本发明化合物中所用的典型的烷基磺酰基包括，例如甲磺酰基(即，其中R是甲基)、乙基磺酰基(即，其中R是乙基)、丙基磺酰基(即，其中R是丙基)等。术语“芳基磺酰基”在本文中指基团-SO2-芳基。术语“杂环基磺酰基”在本文中指基团-SO2-杂环基。术语“芳烷基磺酰基”在本文中指基团-SO2-芳烷基。术语“氨磺酰基(sulfonamido)”在本文中指-SO2NH2。术语“氨磺酰基烷基(sulfonamidoalkyl)”指(烷基)SO2NH2-。
“巯基”指基团-SH。“烷硫基”(alkylthio或alkylthiol)”指被烷基，例如C1-C6烷基取代的巯基。
“硫代酰氨基(thioamido)指基团-C(＝S)NH2。
“任选取代的”指用单价或二价基团任选取代氢。“取代的”指用单价或二价基团取代氢。除非另有表明，合适的取代基团包括，例如羟基、烷氧基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、巯基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、草酰氨基(oxamidino)、甲草酰氨基(methoxamidino)、胍基、氨磺酰基、羧基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。其他合适的取代基团包括取代的烷基所示的那些取代基。各种合适的取代基团的例子也可参见本申请所披露的化合物。
取代基团本身可被取代。在取代基团上取代的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常是氢、羟基或烷基。
当取代的取代基包含直链基团时，取代可以发生在该链内(例如，2-羟丙基、2-氨基丁基等)或位于该链末端(例如，2-羟乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价结合的碳或杂原子。
除非另有表述，本文未明确定义的取代基的命名方法是通过朝着连接点依次命名该官能团的末端部分和毗邻的官能团。例如，取代基“烷氧基杂芳基”指基团(烷氧基)-(杂芳基)-。
优选的本发明化合物是总分子量小于1000道尔顿，优选小于750道尔顿。本发明化合物的最低分子量通常至少是150道尔顿。本发明优选实施方式的分子量在150-750道尔顿之间，更优选的实施方式的分子量在200-500道尔顿之间。本发明的其它实施方式是分子量在300-450道尔顿之间的化合物。在本发明另一方面，本发明化合物的分子量在350-400道尔顿之间。
类似地，应该知道以上定义不包括不允许的取代方式(例如，用5个氟基团取代甲基)。本领域技术人员熟知这种不允许的取代方式。
“羧基保护基团”指用一种常规使用的羧酸保护性酯基团酯化的羰基，所述羧酸保护性酯基团用于阻断或保护羧酸功能，而涉及该化合物其它功能位点的反应仍能进行。此外，可将羧基保护基团连接于固体支持物，从而使该化合物作为羧酸酯维持连接于该固体支持物直至用水解方法切割以释放相应的游离酸。代表性羧基保护基团包括，例如烷基酯、仲酰胺等。
本发明的某些化合物包含不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可造成本发明化合物包含在特定的不对称取代碳原子处的立体异构体混合物或一种立体异构体。因此，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、对映体混合物以及对映体。本文所用的术语“S”和“R”构型如IUPAC 1974“RECOMMENDATIONSFOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY(基础立体化学，E部分的建议)”，Pure Appl.Chem.45：13-30，1976所定义。术语α和β用于环状化合物的环位置。参考平面的α面是优选的取代基位于较低编号位置的面。位于参考平面相反面的那些取代基称为β描述符(descriptor)。应该知道该应用不同于环状立体母核的，在环状立体母核(stereoparent)中“α”表示“平面以下”并指绝对构型。“Chemical Abstracts Index Guide”(《化学文摘索引指南》)，附录IV，第203段，1987定义了本文所用的术语α和β。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指本发明2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的无毒酸盐或碱土金属盐。这些盐可以在2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或单独将碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应来制备。代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双氢萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐(proionate)、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。也可用以下试剂季铵化碱性含氮基团：烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴等。因而能获得水或油可溶或可分散的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。可以在最终分离和纯化2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物期间原位制备碱加成盐，或单独将羧酸部分与合适的碱，例如药学上可接受金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与铵或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用的术语“药学上可接受的药物前体”指本发明化合物的那些药物前体以及本发明化合物的两性形式(可能的话)，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相匹配，对其应用有效。术语“药物前体”指能在体内快速转化，例如通过在血液中水解从而产生上式所示母体化合物的化合物。详细的讨论见Higuchi，T.和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”(《作为新型递送系统的药物前体》)，A.C.S.论坛丛书14，和“Bioreversible Carriers in Drug Design”(《药物设计中的生物可逆载体》)，Edward B.Roche(编)，American PharmaceuticalAssociation，Pergamon Press，1987，二者均纳入本文作为参考。
术语“HSP90介导的疾病”指可通过抑制HSP90而有利治疗的疾病。
术语“细胞增殖性疾病”包括以下疾病，例如癌症、肿瘤、超常增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病和炎症。
术语“癌症”指可通过抑制HSP90而有利治疗的癌症，包括，例如肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和绒毛状结肠腺瘤。
本发明化合物可在体外或体内用于抑制癌细胞的生长。这些化合物可单独使用或与药学上可接受的载体或赋形剂构成组合物而使用。合适的药学上可接受的运载体或赋形剂包括，例如加工试剂和药物递送修饰剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等以及它们任两种或多种的组合。其它合适的药学上可接受的赋形剂描述于纳入本文作为参考的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(雷明顿药物科学)，Mack Pub.Co.，新泽西，1991。
本发明化合物的有效量通常包括通过本文所述的任何试验，本领域普通技术人员已知的其它HSP90活性试验或通过检测癌症症状的抑制或缓解而足以检测到HSP90活性有抑制的任何用量。
可与载体物质混合以产生单剂型的活性成分用量依据所治疗的宿主和具体的给药方式而不同。然而，应该知道任何具体患者的特定剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、分泌速率、药物组合与所治疗具体疾病的严重程度。对于某给定的情况，通过常规实验不难测定治疗有效量，普通临床医师能作出这种判断。
为本发明的目的，治疗有效剂量通常是以一次剂量或分成多次剂量给予宿主的每日总剂量，其可以是，例如每日0.001-1000mg/kg体重和更优选每日1.0-30mg/kg体重。剂量单位组合物可含有它们的约数的这种用量来构成每日剂量。
可以含所需的常规无毒性药学上可接受的载体、赋形剂和运载体的剂量单位制剂通过口服、胃肠外、舌下、雾化或吸入喷剂、直肠或局部给予本发明化合物。局部给药也包括采用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电泳装置。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。
可根据已知领域使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制品，例如无菌可注射水性或含油混悬液。无菌可注射制品也可以是用无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丙二醇溶液。所用的可接受载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发的油常规可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可利用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可用脂肪酸，例如油酸制备注射剂。
可将药物与合适的无刺激性赋形剂，例如可可脂和聚乙二醇混合制备用于直肠给药的栓剂，这些赋形剂在常温下是固态但在直肠温度下是液态，因此会在直肠中融化而释放药物。
口服给予的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。与常规实践一样，这种剂型也可含有除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。以胶囊、片剂和丸剂为例，这些剂型也可含有缓冲剂。此外，可制备具有肠衣的片剂和丸剂。
用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常规使用的惰性稀释剂(例如，水)的药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。这种组合物也可含有佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精和甜味剂、调味剂和芳香剂。
也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域已知的，通常可从磷脂或其它脂质获得脂质体。通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可使用能形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受和可代谢的脂质。除本发明化合物以外，脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。本领域已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott(编)，“Methods in Cell Biology”(《细胞生物学方法》)，第XIV卷，Academic Press，纽约，1976，第33页及以下。
虽然可将本发明化合物作为唯一的活性药物给予，它们也可与一种或多种用于治疗癌症的其它药物联用。可与本发明化合物联用来治疗癌症的代表性药物包括，例如依立替康、拓扑替康、吉西他滨、吉非替尼(gefitinib)、伐他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、右雷佐生、格列卫、赫赛汀、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、碳铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花碱类、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗、拓扑异构酶I抑制剂以及其它癌症化疗药物。
与本发明化合物联用的以上化合物的治疗用量如纳入本文作为参考的Physicians′ Desk Reference(《医师案头参考》)(PDR)，第47版，(1993)所述，或者本领域普通技术人员可以知道这种治疗用量。
本发明化合物和其它抗癌症药物可以推荐的最大临床剂量或较低的剂量给予。根据给药途径、疾病的严重程度和患者的反应，本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以不同，从而获得所需的治疗反应。这些混合物可以作为不同的组合物给予，也可作为含两种药物的单一剂型给予。当以混合物给予时，可将治疗剂配制为在相同或不同时间给予的不同组合物，或者可将这些治疗剂以单一组合物给予。
抗雌激素药，例如他莫昔芬能通过诱导细胞周期停滞而抑制乳腺癌生长，该作用需要细胞周期抑制剂p27Kip起作用。近年来，发现激活Ras-Raf-MAP激酶途径改变了p27Kip的磷酸化状态，从而减弱了其使细胞周期停滞的抑制活性，进而导致抗雌激素药耐受(Donovan等，J.Biol.Chem.276：40888，2001)。如Donovan等所报道的，用MEK抑制剂处理抑制MAPK信号转导改变了激素难治的乳腺癌细胞系中p27的磷酸化状态，这样做恢复了激素敏感性。因此，在一方面，可用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)所示化合物或式(V)所示组合物治疗激素依赖性癌症，例如乳腺癌和前列腺癌，以逆转在使用常规抗癌症药物的这些癌症中常见的激素耐受。
在血液癌症，例如慢性髓细胞性白血病(CML)中，染色体易位负责组成型激活BCR-ABL酪氨酸激酶。受影响的患者对格列卫，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂有反应，因其抑制了Ab1激酶活性。然而，疾病晚期的许多患者开始时对格列卫有反应，但随后因Ab1激酶结构域中赋予耐受性的突变而复发。体外研究证明BCR-Avl利用Raf激酶途径引发其作用。此外，抑制同一途径中的多种激酶对赋予耐受的突变提供了其它保护作用。因此，在本发明的另一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)所示化合物或式(V)所示组合物与至少一种其它药物，例如格列卫联用来治疗血液癌症，例如慢性髓细胞性白血病(CML)以逆转或预防对该至少一种其它药物的耐受。
本发明另一方面提供了装有一种或多种本发明化合物的试剂盒。代表性试剂盒装有本发明2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)所示化合物或式(V)所示组合物)和写明通过给予HSP90抑制用量的该化合物来治疗细胞增殖性疾病的用法的包装说明书或其它标签。
另一实施方式提供了合成式(I)所示化合物的方法，包括以下步骤：
a)使苯甲醛化合物与丙酮缩合形成4-苯基丁-3-烯-2-酮化合物；
b)使所述4-苯基丁-3-烯-2-酮化合物与丙二酸酯反应，并使该加成物经脱羧烷氧化和脱水性闭合形成5-苯基-3-羟基环己-2-烯酮化合物或其互变异构体；
c)用亲电性酰基烷化所述5-苯基-3-羟基环己基-2-烯酮化合物或其互变异构体形成3-氧代-5-苯基环己-1-烯基酯化合物；
d)用催化性亲核物质使所述3-氧代-5-苯基环己-1-烯基酯化合物重排形成2-酰基-5-苯基环己烷-1，3-二酮化合物；和
e)使所述2-酰基-5-苯基环己烷-1，3-二酮化合物与胍缩合形成2-氨基-喹唑啉酮化合物。
以下的方案1和2描述了制备中间体和这些实施方式的化合物的通用方法。可从本领域已知或可商业购得的起始物质制备这些化合物。方案1中的X-Y-Z环是溴苯基，这只是示范性目的。
方案1

一方面，可根据方案1所示制备这些实施方式的某些化合物。用丙酮使溴苯甲醛1-A同系化来制备4-(2-溴苯基)丁-3-烯-2-酮1-B。将4-(2-溴苯基)丁-3-烯-2-酮1-B的乙酰乙酸甲酯加成后环化得到5-(2-溴苯基)-3-羟基环己-2-烯酮1-C。在有碱存在下使1-C与烷化剂，例如R1COX(其中X是离去基团)反应得到酯1-D。在有亲核物质存在下，经酰基重排得到二酮1-E。然后与胍反应得到2-氨基-喹唑啉酮1-F。
方案2

一方面，可如方案2所示制备这些实施方式的某些化合物。可从2-氨基-7-(2-溴苯基)-喹唑啉酮1-F制备各种化合物2-A。例如，在有钯催化剂存在下偶联1-F与合适的有机锡衍生物。在另一例子中，使用硼酯或硼酸衍生物经Suzuki偶联来偶联1-F与芳基衍生物。在另一例子中，在有碳酸铯存在下，偶联1-F与醇形成醚。在另一例子中，在有碱或其它催化剂存在下偶联1-F与胺。在另一例子中，将所述化合物与一氧化碳和醇反应来酰化1-F。在另一例子中，将1-F与甲酰胺反应使之酰胺化。
参考以下实施例更易于理解本发明，提供这些实施例只是为了说明而非限制本发明。
实施例
参考以下实施例，采用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合物。
通过高效液相色谱(HPLC)，利用装有2690分离模块的Waters Millenium色谱系统(Milford，MA)表征这些化合物和/或中间体。分析柱是Alltech(Deerfield，IL)的Alltima C-18反向，4.6×250mm柱。采用梯度洗脱，通常是在40分钟期间从5％乙腈/95％水开始，逐步增加至100％乙腈。所有溶剂均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过220或254nm处的紫外光(UV)吸光度检测这些化合物。HPLC溶剂购自Burdick and Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。在一些情况中，通过利用玻璃或塑料背衬的硅胶板，例如Baker-Flex硅胶1B2-F柔性片的薄层层析(TLC)评估纯度。在紫外光下，或利用熟知的碘蒸气和其它各种显色技术不难目测TLC结果。
利用两台LCMS仪器之一进行质谱分析：Waters系统(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂系统：含0.05％TFA的水配制的5-95％(或35-95％、或65-95％或95-95％)乙腈；流速：0.8mL/分钟；分子量范围：500-1500；锥孔电压(cone Voltage)：20V；柱温：40℃)或Hewlett Packard系统(1100系列HPLC；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂系统：含0.05％TFA的水配制的1-95％乙腈；流速：0.4mL/分钟；分子量范围：150-850；锥孔电压：50V；柱温：30℃)。所有质量报道为质子化的母离子质量。
利用Hewlett Packard仪器(装有质量选择性检测器5973的HP6890系列气相色谱仪；注射器体积：1μL；初始柱温：50℃；最终柱温：250℃；梯度时间(ramp time)：20分钟；气体流速：1mL/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号：HP 190915-443；尺寸：30.0m×25m×0.25m)进行GCMS分析。
用Varian 300 MHz NMR(Palo Alto，CA)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。图谱参考是TMS或溶剂的已知化学位移。一些化合物样品在高温进行(例如，75℃)以促进样品溶解。
可通过元素分析(Desert Analytics，Tucson，AZ)评估一些本发明化合物的纯度。
利用实验室装置熔化温度设备(Laboratory Devices Mel-Temp apparatus)(Holliston，MA)测定熔点。
利用快速40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)，或通过利用硅胶(230-400目)装填物质的快速柱层析，或通过利用C-18反相柱的HPLC进行制备型分离。快速40 Biotage系统和快速柱层析所用的典型溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、水性羟胺和三乙胺。反相HPLC所用的典型溶剂是含有0.1％三氟乙酸的不同浓度的乙腈和水。
以下是实施例中所用的缩写：
AcOH：乙酸
aq.：水性
ATP：三磷酸腺苷
9-BBN：9-硼杂双环[3，3，1]壬烷(9-Borabicyclo[3.3.1]nonane)
Boc：叔丁氧基羰基
Celite：硅藻土
DAP或Dap：二氨基丙酸盐
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯(Diethyl azodicarboxylate)
DIEA：二异丙基乙胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯(Diphenyl phosphoryl azide)
Et3N：三乙胺
EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
GC：气相色谱
GIy-OH：甘氨酸
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲_六氟磷酸盐
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_六氟磷酸盐
Hex：己烷
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT：1-羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
IC50值：导致检测的活性降低50％的抑制剂浓度。
iPrOH：异丙醇
LC/MS：液相/质谱
LRMS：低分辨质谱
MeOH：甲醇
NaOMe：甲醇钠
nm：纳米
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PPA：聚磷酸
PPh3：三苯基膦
PTFE：聚四氟乙烯
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-膦_
RP-HPLC：反相高效液相色谱
RT：室温
sat：饱和的
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMS：三甲基甲硅烷
Thr：苏氨酸
TLC：薄层层析
Trt-Br：三苯基甲基溴
使用购自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD Name5.07版软件(2001年11月14日)，ACD Name Batch 5.04版(2002年5月28日)，或使用ISIS/Base的AutoNom 2000(自动命名)进行IUPAC标准命名来命名本申请所披露的化合物。使用标准IUPAC命名法命名其它化合物、中间体和起始物质。
应该知道本发明的有机化合物可显示互变异构现象。尽管本说明书中的化学结构只代表可能的互变异构形式之一，应该知道本发明包括所示结构的任何互变异构形式。
应该知道本发明不限于本文为说明所列的这些实施方式，而包括属于上文范围的所有这种形式。
以下实施例说明了制备本发明代表性化合物的方法。
实施例1
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法A
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法A)。
步骤1：

(E)-4-(2-溴苯基)丁-3-烯-2-酮：在装有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中混合5.00g(0.027mol)2-溴苯甲醛、4.32g(0.0743mol)丙酮和25mL水。将混合物加热至65℃，然后一次性加入6.5mL(0.00165mol)1％氢氧化钠水溶液。在65℃再搅拌反应体系1.5小时，然后冷却至室温，用浓盐酸中和至pH6。用乙酸乙酯分配反应混合物。用乙酸乙酯萃取水层，硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩得到5.86g(96％产率)黄色油状标题化合物。
步骤2：

5-(2-溴苯基)-3-羟基环己-2-烯酮：将0.66g(0.029mol)钠溶解于25mL无水甲醇中。形成甲醇钠后，在20分钟期间滴加3.78g(0.0286mol)乙酰乙酸甲酯。然后将反应混合物加热至50℃，在30分钟期间滴加(E)-4-(2-溴苯基)丁-3-烯-2-酮的10mL甲醇溶液。反应混合物再加热回流1小时，然后用25mL水淬灭。除去甲醇，加入9.5mL 6M氢氧化钠水溶液，将反应混合物在80℃加热1小时。冷却至室温后，用50mL甲苯洗涤水性混合物。将水层加热至100℃，在30分钟期间滴加浓盐酸，剧烈放出气体。将混合物继续搅拌回流1小时，然后冷却至室温。过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥。用20mL醚研碎得到5.79g(83％产率)白色固体状标题化合物。
步骤3：

5-(2-溴苯基)-3-氧代环己-1-烯基乙酸酯：混合9.89g(0.037mol)步骤2制备的化合物与180mL二氯甲烷。将溶液冷却至0℃，加入5.7mL(4.1g，0.41mol)三乙胺，然后在20分钟期间滴加2.9mL(3.2g，0.041mol)乙酰氯。0℃搅拌30分钟后，将反应混合物暖至室温，然后用200mL水淬灭。收集有机相，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到11.11g(96％产率)清澈、橙色油状的标题化合物。
步骤4：

2-乙酰基-5-(2-溴苯基)环己烷-1，3-二酮：混合11.11g(0.037mol)步骤3制备的化合物与100mL乙腈，5.7mL(0.041mmol)三乙胺和0.48g(0.20mol)氰化钾。反应混合物在室温搅拌16小时。减压除去乙腈，用200mL乙酸乙酯溶解得到的残留物。依次用200mL 1N HCl水溶液和200mL水洗涤得到的溶液。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到10.74g(97％产率)淡黄色固体状标题化合物，所述化合物可以采用硅胶层析来进一步纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。
步骤5：

2-氨基-7-(2-溴苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮：混合8.10g(0.026mol)步骤4制备的化合物与20mL无水乙醇。加入二甲胺的乙醇溶液(33％，32mL，0.18mol)，将混合物加热至100℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，加入6.3g(0.066mol)盐酸胍。反应(体系)于100℃加热16小时。反应混合物冷却至室温后，过滤收集得到的固体，用冷乙醇洗涤。进一步真空干燥得到6.0g(69％产率)白色固体状标题化合物。
实施例2
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法B
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法B)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-(吡啶-4-基)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮：在一小闪烁瓶中装入2-氨基-7-(2-溴苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(12mg，0.036mmol，按照方法A所述制备)、4-三丁基甲锡烷基(stannyl)吡啶(21mg，0.058mmol)、二异丙胺(23μl，0.18mmol)和DMF(1ml)。然后用氮气对溶液鼓泡5分钟。然后加入氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂络铁钯(II)(7mg，0.009mmol)，密封小瓶，在油浴中加热至80℃过夜。然后将溶液冷却至室温，用己烷振荡，分离诸相。然后通过反相HPLC纯化DMF相得到2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-(吡啶4-基)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮(4.3mg)。MS：MH+＝331。
实施例3
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法C
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法C)。

将Pd(dPPf)2Cl2(0.08当量)加入化合物1(1.0当量，如方法A所述制备)、环己烯-1-基-硼酸(2.0当量)和碳酸钾(2.0M水溶液，1.6当量)的0.1M N，N-二甲基乙酰胺溶液中。用氩气吹扫反应混合物，150℃微波处理10分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用饱和的偏亚硫酸氢钠和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。反相HPLC纯化残留物得到产物2。ES/MS：m/z 334(MH+)。C21H23N3O＝333g/mol。
实施例4
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法D
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法D)。

120℃，微波加热用DMF(3mL)和Na2CO3(100μL，2 M水溶液)配制的化合物1(40mg，0.11mmol)、2-溴-5-氟吡啶(40mg，0.23mmol)和Pd催化剂(9mg，0.01mmol)的溶液900秒。冷却后，将反应混合物倒入10mL水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。用水洗涤合并的有机相，然后浓缩。反相HPLC纯化得到的残留物得到的3mg产物2是TFA盐(保留时间＝1.997，m/z＝349.3)。
实施例5
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法E
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法E)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-苯氧基苯基)喹唑啉-5(6H)-酮：在一闪烁小瓶中装入2-氨基-7-(2-溴苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(50mg，0.151mmol，如方法A所述制备)、苯酚(28mg，0.301mmol)、碳酸铯(98mg，0.301mmol)、N-甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidinone)(1ml)和碘化亚铜(I)(2mg，0.01mmol)。用氮气吹扫小瓶，密封，置于145℃的油浴中24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤。然后分离诸层，用乙酸乙酯萃取水层。再合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，汽提(strip)得到黑色油状物。然后经反相HPLC纯化该油状物得到2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-苯氧基苯基)喹唑啉-5(6H)-酮。MS：MH+＝346。
实施例6
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法F
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法F)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-(嘧啶-2-基氧)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮：在一闪烁小瓶中装入2-氨基-7，8-二氢-7-(2-羟基苯基)-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(23mg，0.086mmol，如方法A所述制备)、2-氯嘧啶(20mg，0.171mmol)、碳酸钾(24mg，0.171mmol)(已在真空下火焰干燥过)和DMSO(1ml)。然后用氮气吹扫小瓶，密封，置于135℃的油浴中24小时。然后用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。再用碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。向该油状物中加入乙醇(1mL)，加热至回流，冷却至室温，再用玻棒刮擦。真空过滤收集结晶产物得到2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-(嘧啶-2-基氧)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮。MS：MH+＝348。
实施例7
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法G
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法G)。

0℃，在氩气下向环戊醇(2.0当量)的THF溶液中加入三苯基膦(2.0当量)。0℃搅拌得到的混合物30分钟，形成清澈的溶液。0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(2.0当量)缓慢加入该反应溶液中，0℃搅拌得到的黄色溶液1小时。加入THF配制的化合物3(1.0当量，如方法K所述制备)。0℃搅拌反应混合物1小时，室温搅拌10小时。LCMS表明反应完成。减压除去挥发性物质。通过反相HPLC纯化残留物得到终产物4。ES/MS：m/z 338(MH+)。C20H23N3O2＝337g/mol。
实施例8
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法H
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法H)。
步骤1：

将1-萘醛(100mmol)、丙二酸二乙酯(100mmol)和苯甲酸(2mmol)溶解于50ml无水甲苯中。当该混合物开始回流时，加入哌啶(2mmol)。继续回流5小时，同时经迪安-斯达克分水器除去反应中的水。
冷却溶液，用水和饱和的NaCl溶液洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，蒸干。通过快速柱层析纯化粗产物(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯混合物)[从JMC，33，23 85-2393；1990改进]。
步骤2：

将L-脯氨酸(20mol％)加入2-(α-萘基亚甲基)丙二酸二乙酯(1mmol)的DMSO/丙酮(4∶1，10ml)溶液中，室温下搅拌混合物24小时。用饱和的氯化铵溶液处理反应混合物，用二乙醚萃取产物，硫酸钠干燥，蒸干。通过快速柱层析纯化(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯混合物)得到相应的迈克尔加成物。[从JACS，123(22)，5260-5267；2001改进]。
步骤3：

步骤2所制备的化合物(10mmol)在10ml冰醋酸、6ml水和5ml浓盐酸的混合物中回流过夜。然后冷却反应混合物，用水稀释，乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，蒸干得到产物。
步骤4：

向羧酸C(1mmol)和甲醇(5ml)中加入浓盐酸(0.5ml)。溶液回流3小时。蒸发溶剂得到甲酯。
步骤5：

将步骤4所制备的化合物(2mmol)、甲醇(4ml)和1ml 4M NaOMe的甲醇溶液置于5ml微波反应小瓶，用氩气简单脱气。密封试管，加热至90℃，600秒。将反应混合物倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，Na2SO4干燥，蒸干得到固态泡沫状产物。
步骤6：按照方法A的步骤3-5制备终产物。
实施例9
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法I
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法I)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-5(6H)-酮：在玻璃Parr容器中装入2-氨基-7-(2-氯吡啶-3-基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(12mg，0.04mmol)、甲醇(2mL)和甲醇(1mL)配制的钯碳(5mg)。然后将容器置于Parr装置上，充氢气至50psi。溶液在室温振荡48小时。然后用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩得到白色固体状标题化合物。MS：MH+＝255。
实施例10
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法J
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法J)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-苯乙基苯基)喹唑啉-5(6H)-酮：在玻璃Parr容器中装入2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-(2-苯基乙炔基)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮(21mg，0.06mmol)、甲醇(4mL)和甲醇(1mL)配制的钯碳(5mg)。室温将容器在50 psi氢气下振荡24小时。然后用硅藻土过滤混合物，真空浓缩，反相HPLC纯化得到2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-苯乙基)喹唑啉-5(6H)-酮。MS：MH+＝358。
实施例11
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法K
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法K)。

2-氨基-7，8-二氢-7-(2-羟苯基)-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮：在玻璃试管中装入2-氨基-7，8-二羟基-7-(2-甲氧基苯基)-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(270mg，0.954mmol)、4-氨基苯硫酚(125mg，1.05mmol)、氟化钾(6mg，0.095mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)并密封。然后将试管置于200℃的油浴中24小时。用柠檬酸(10％w/w)稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取。然后用水、盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2-氨基-7，8-二氢-7-(2-羟苯基)-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮。MS：MH+＝270。
实施例12
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法L
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法L)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮：在惰性气氛中向芳基溴(66mg，0.20mmol，如方法A所述制备)的无水甲苯(0.50mL)混悬液中加入碘化亚铜(I)(1.9mg，0.010mmoL)、2-吡咯烷酮(10μL，0.204mmol)、火焰干燥的碳酸钾(55mg，0.40mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(2.2μL，0.020mmol)。混悬液回流48小时。用乙酸乙酯稀释混合物，过滤。浓缩上清液，通过反相HPLC纯化得到所需化合物。ES/MS：m/z 337(MH+)。保留时间＝1.79分钟。
实施例13
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法M
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法M)。

2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-苯基氨基苯基)喹唑啉-5(6H)-酮：在惰性气氛中向芳基溴(66mg，0.20mmol，如方法A所述制备)的无水甲苯混悬液中加入苯胺(10μL，0.20mmol)、碳酸铯(91mg，0.28mmol)、三二亚苄基二钯(0)氯仿加成物(trisdibenzylidenedipalladium(0)chloroform adduct)(9.3mg，0.045mmol)和BINAP(3.8mg，0.060mmol)。混悬液回流48小时。用乙酸乙酯稀释混合物，过滤。浓缩上清液，通过反相HPLC纯化得到所需化合物。ES/MS：m/z345(MH+)。保留时间＝2.61分钟。
实施例14
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法N
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法N)。

2-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4-甲基-5-氧代喹唑啉-7-基)苯甲酸甲酯：在一氧化碳(85 psig)中，将2-氨基-7-(2-溴苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(按照方法A制备)与Pd(BiNap)Cl2(2摩尔％)和三乙胺(1当量)在甲醇中于140℃加热12小时。浓缩反应混合物，通过反相HPLC纯化得到标题化合物。
实施例15
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法O
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法O)。

2-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4-甲基-5-氧代喹唑啉-7-基)苯甲酰胺：在一氧化碳(85 psig)中，将2-氨基-7-(3-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(按照方法A制备)与Pd(dppf)Cl2(2摩尔％)和DMAP(1当量)在甲酰胺中于100℃加热12小时。浓缩反应混合物，通过反相HPLC纯化得到标题化合物。
实施例16
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法P
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法P)。

7-(2-(1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-基氧)苯基)-2-氨基-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6h)-酮：将2-氨基-7，8-二氢-4-甲基-7-(2-([4-N-氧代吡啶基]-氧)苯基)喹唑啉-5(6H)-酮(65mg，0.17mmol，如方法F所述制备)的乙酸酐(1ml)溶液在140℃的油浴中加热3小时。然后将反应混合物静置冷却至室温，向其中加入水(1mL)、甲醇(1ml)和异丙醇配制的氨(2.0M溶液)(1mL)。密封容器，在65℃的油浴中加热48小时。然后真空除去溶剂，通过反相HPLC纯化得到的油状物从而得到7-(2-(1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-基氧)苯基)-2-氨基-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6h)-酮(2.3mg)。MS：MH+＝363。
实施例17
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法Q
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法Q)。

2-氨基-7-(2-氯-6-羟苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮：将2-氨基-7-(2-氯-6-甲氧基苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(20mg，1.0当量，按照方法A所述制备)、4-氨基苯硫酚(9.0mg，1.1当量)、KF(0.3mg，0.1当量)在1ml NMP中的混合物在200℃的油浴中加热15小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用10％柠檬酸和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残留物得到终产物(8.2mg，产率43％)。ES/MS：m/z 303/305(MH+)。C15H14ClN3O2＝303g/mol。
实施例18
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法R
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法R)。

2-氨基-7-(2-环己基苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮：用钯碳(20重量％，3.6mg)处理2-氨基-7-(2-环己基苯基)-7，8-二氢-4-甲基喹唑啉-5(6H)-酮(18mg，1.0当量，按照方法C所述制备)的10ml甲醇和DIEA(7.0mg，1.0当量)溶液并在65psi氢气中室温搅拌18小时。硅藻土过滤反应混悬液。用甲醇清洗滤饼，减压浓缩合并的甲醇溶液得到油状残留物，通过反相HPLC纯化得到终产物(4.0mg，以反应转化50％计，产率为45％)。ES/MS：m/z 336(MH+)。C21H25N3O＝335g/mol。
实施例19
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法R
本实施例描述了制备本发明代表性化合物的方法(方法R)。

如以上的方法C所述进行100mg规模(0.3mmol)的Suzuki偶联，无需纯化即进行下一步骤(保留时间＝2.25分钟，m/z＝358.3)。将中间体醛(0.3mmol)溶解于乙酸、甲醇和二氯甲烷(1∶2∶2)的混合物中，然后加入二甲胺的乙醇溶液(100μL，1M溶液)和硼烷-吡啶(100μL，8M溶液)，振荡过夜。LCMS显示此时50％转化为所需产物。蒸发溶剂，通过反相HPLC纯化得到的残留物得到的12.5mg产物2是TFA盐(保留时间＝1.801分钟，m/z＝387.3)。
实施例20
合成2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物的代表性方法：方法S
步骤1

步骤2

步骤3

步骤4

实施例21
代表性2-氨基-4-甲基二氢喹唑啉酮化合物
代表性2-氨基-4-甲基二氢喹唑啉酮化合物如表I和II所示。表I所示化合物的实验性数据与合成信息见表Ia。
表I


























表Ia





























以与上述化合物和方法相似的方式制备表II所示化合物(化合物312未合成)。
表II





















采用实施例22所述的方法，表1中某些化合物显示HSP90抑制活性的IC50小于25μM。一些化合物的IC50小于约10μM，其它小于约1μM，某些化合物的IC50小于约0.1μM。
实施例22
HSP90抑制剂结合效力：TRF结合试验
本实施例描述了通过TRF结合试验检测的HSP90抑制剂的结合效力。
进行TRF竞争结合试验来测定HSP90抑制剂的结合效力(IC50值)。室温下将HSP90α(HSP90α GeneID：3320；mRNA序列NM_005348)的纯化His-标记N-末端ATP结合结构域(氨基酸残基9-236)在含生物素化的根赤壳菌素和浓度渐增的竞争性化合物的结合缓冲液(50mM HEPES，6mM MgCl2，20mM KCl和0.1％BSA)中培育两小时。将一部分混合物转移至捕捉平板(用链霉亲和素包被)，室温培育一小时。用DELFIA洗涤缓冲液洗涤后，加入铕标记的抗-his抗体，室温培育两小时，然后用DELFIA洗涤缓冲液洗涤。然后加入DELFIA增强溶液。轻柔振荡10分钟后，用VICTOR读取平板的铕计数。
注意：也可采用以下参考文献中公布的方法测定IC50值：
1.Carreras，C.W.，A.Schirmer等，(2003)，“Filter binding assay for thegeldanamycin-heat shock protein 90 interaction”(格尔德霉素-热激蛋白90相互作用的滤膜结合试验)，Anal Biochem 317(1)：40-6；
2.Earn，J.，S.Felts等，(2004)，“Development of a fluorescence polarizationassay for the molecular chaperone Hsp90”(开发分子陪伴蛋白Hsp90的荧光极化试验)，J Biomol Screen 9(5)：375-81；和
3.Zhou，V.，S.Han等，(2004)，“A time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer-based HTS assay and a surface plasmon resonance-based bindingassay for heat shock protein 90 inhibitors”(热激蛋白90抑制剂的时间分辨荧光共振能量转移HTS试验和表面等离振子结合试验)，Anal Biochem 331(2)：349-57。
虽然说明和描述了本发明的优选实施方式，应该知道在其中可做出各种改变而不脱离本发明的构思和范围。