一种功能性靶向治疗可降解的生物支架.pdf

本发明提供一种可降解且具有良好力学伸缩性和支撑性，并可以对创面进行靶向治疗的多功能性生物支架。通过高分子的结构设计合成一种新型的可生物降解材料作为支架的基体，具有良好的力学性能和可以调节的降解性能，然后在基体上附载特定药物或放射性物质，使支架植入人体管腔后在提供力学支撑的同时对狭窄、梗阻、肿瘤等病灶部位缓释药物和进行放射性治疗。

权利要求书
1.  功能性靶向治疗可降解生物支架，包括支架的可降解性多孔基材、抑制药物层、放射化疗层和控缓释放层，其特征在于：所述的可降解性多孔基材的空隙内装填了肿瘤抑制药物和放射元素，在其表面还附载了控缓释放纳米介孔材料，形成了一个具有力学支撑性能同时兼备对狭窄、梗阻及肿瘤进行抑制修复和化疗放疗医治的功能。

2.  根据权利要求1所述的功能性靶向治疗可降解生物支架，其特征在于：所述的可降解性多孔基材为聚氰基丙烯酸酯的均聚物、共聚物及其共混物，所述的聚氰基丙烯酸酯的高分子链结构可以是氰基丙烯酸酯类单体的均聚物，或是两种或两种以上氰基丙烯酸酯类单体的共聚物，或是一种或一种以上氰基丙烯酸酯类单体与丙烯酸酯单体的共聚物。

3.  根据权利要求2所述的聚氰基丙烯酸酯，其特征在于：所述的聚氰基丙烯酸酯均聚物及其共聚物的分子量，根据对支架材料的力学性能和降解性能的要求不同而控制在1,000～10,000,000之间。

4.  根据权利要求2所述的聚氰基丙烯酸酯，其特征在于：所述的聚氰基丙烯酸酯共聚物，包括不同烷基链长、不同性能的氰基丙烯酸酯单体之间的共聚，也包括氰基丙烯酸酯单体与各种不饱和单体之间的共聚，单体包括：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、苯乙烯、马来酸酐、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮，以及其他具有类似特性可以与氰基丙烯酸酯单体共聚的不饱和单体；所述聚氰基丙烯酸酯的可降解材料，同时还包括了聚氰基丙烯酸酯均聚物及其共聚物与其他高分子材料的共混物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮，以及其他具有类似不饱和结构的单体聚合形成的高分子化合物；所述聚氰基丙烯酸酯的可降解材料，还包括氰基丙烯酸酯均聚物和共聚物与其他降解材料形成的共混物，这些材料包括：聚乳酸、聚羟基乙酸，聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚原酸酯、聚氨基酸等合成可降解高分子材料，胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸等天然可降解高分子材料，以及羟基磷灰石、磷酸钙和珊瑚等天然可降解无机材料。

5.  根据权利要求1所述的功能性靶向治疗可降解生物支架，其特征在于：所述可生物降解的支架材料，具有良好的溶解性能和熔融性能，可以根据消化系统、循环系统以及泌尿系统各器官管腔的结构特点而加工成不同的构型，具有良好的机械力学性能，对于食管支架，其径向支撑力≥5N，支架能够紧紧贴附于管腔内壁给予狭窄部位足够的力学支撑，防止移位和滑脱；同时其最大径向支撑力≤28N，以避免支架释放后造成局部管腔内壁的损伤并嵌入到管壁内引起周围组织过度的修复反应，造成内膜过度增生，或导致局部血管的动脉瘤；直径≥20mm的支架压缩直径至6-9mm；直径在10-20mm的支架压缩直径至2.5-6mm。

6.  根据权利要求1所述的功能性靶向治疗可降解生物支架，其特征在于：所述的可生物降解支架，其降解速率可通过高分子链的微结构及材料的介观结构而进行精确调控，降解周期在三个月至两年之间可以任意选择。

7.  根据权利要求1所述的功能性靶向治疗可降解生物支架，其特征在于：所述的抑制药物层为用于治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的药物，药物包括：线菌素D(更生霉素)、紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、五氟尿嘧啶、雷帕霉素、5-Fu等。

8.  根据权利要求1所述的功能性靶向治疗可降解生物支架，其特征在于：所述的放射化疗层为放射性元素99Tcm、192Ir、125I等，通过引发表面接枝聚合，将带有功能性基团的高分子链引入到支架材料的表面，形成一层“聚合物刷”，螯合上述放射性元素，可以实现对肿瘤部位的定位放射治疗。

9.  根据权利要求1所述的功能性靶向治疗可降解生物支架，其特征在于：所述的控缓释放层为二氧化硅体系的介孔材料，在弱酸性条件下，将一定数量的成孔剂溶解在水-乙醇混合溶剂中，与正硅酸酯混合均匀，搅拌状态下回流加热水解一定时间，冷却至室温静置，然后将凝胶破碎，用去离子水浸泡并搅拌，如此洗涤6～8次，将载覆了抑制药物和放射性元素的支架通过浸渍提拉法使溶胶复合于支架的表面，再进行冷冻干燥后被牢固附着于支架表面，形成控缓释放层，控缓释放层孔径分布D50≤5～15nm，载药量控制不少于1％，药物包封率不少于30％。

10.  根据权利要求1所述的靶向治疗性生物降解支架，其特征在于：支架的应用范围包括人体内的各种因病变引起的管腔狭窄和梗阻，尤其适用于肿瘤造成的管腔狭窄和梗阻，这些器官包括消化系统的食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠、胆管、胰管，循环系统的动脉、静脉、心脏，泌尿和生殖系统各器官，眼睛角膜、泪腺，皮肤等。

说明书一种功能性靶向治疗可降解的生物支架
技术领域
本发明涉及一种功能性靶向治疗可降解的生物支架，特别是一种通过高分子的结构设计合成的新型可生物降解材料作为支架的基体，在基体上附载特定药物或放射性物质，使支架植入人体管腔后在提供力学支撑的同时对狭窄、梗阻、肿瘤等病灶部位缓释药物和进行放射性治疗。这种具有综合性治疗的多功能降解支架可应用于微创介入治疗临床医学领域，对于人体器官管腔的狭窄、梗阻或肿瘤起到显著而积极的治疗效果。
背景技术
随着人们生活水平的提高以及生活习惯和膳食结构的改变，消化系统疾病、心脑血管疾病等正呈现上升的趋势，而且往低龄化发展。消化道各器官管腔、心脑血管的狭窄或梗阻是消化系统、循环系统疾病的常见并发症，分为良性和恶性狭窄或梗阻两类。传统的药物治疗和外科手术治疗效果有限，而植入支架在近年来发展成为一种有效的微创治疗技术，是治疗消化道、心脑血管良恶性狭窄或阻塞的一种快速、有效和相对安全的医疗手段，为传统手术不治或难治的疾病开拓了新的治疗途径，提高了肿瘤患者的生存期限和生命质量。
当前广泛使用的支架从材料的角度来看主要是金属及其合金支架，其次是塑胶支架。这些广泛使用的支架虽然在临床上起到了有效的作用，但也存在着诸多问题，比如植入后持续疼痛、具有远期并发症、再治疗比例高等等。另外，金属支架因不能降解，又难以取出，最终作为一种异物长期留存体内，可造成消化道的慢性损伤，久而久之容易引起内层肌肉的萎缩、动脉瘤的形成及反应性的内膜增生，甚至导致消化道和动脉血管的再狭窄。所以临床上对金属支架适应症的限制比较严格，一般来讲仅限于恶性肿瘤，有专家建议金属支架对于良性狭窄应列为禁忌。这样一来，实际上就影响了内支架这一治疗手段在临床上的使用范围。另外，金属支架十分昂贵，所以主要适合预计存活期在3个月以上的肿瘤患者或经济条件许可者。
生物降解性支架可以在一定的治疗周期结束后在体内分解，免除了再次取出的痛苦，对于消化道良性狭窄以及对于急性梗阻缓解症状以备择期手术提供了一个很好的临床解决方案。
目前研究和使用比较多的降解高分子材料主要是聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯及其共聚物，通过选择不同的共聚单体人们已获得了不同结构、不同性能的聚乳酸类材料。但是聚乳酸的合成比较困难，直接聚合法得到的产物分子量不够高，两步法合成工艺复杂，加上原料价格较高，造成聚乳酸的成本很高，限制了其广泛地应用。
我国内支架的研究起步较晚，除了有些支架在制作工艺、构型改进方面有所创新外，相当一部分仅属于模仿进口产品，从材料上看，主要是不可降解的金属、塑胶支架。
本发明人认为从材料设计的高度研制自有知识产权的生物降解支架，将使我国在世界范围的介入治疗材料领域占有领导地位，不仅具有很大的医学价值，而且具有积极的社会意义、巨大的市场前景。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种可降解且具有良好力学伸缩性和支撑性，并可以对创面进行治疗的生物支架。该支架可广泛应用于人体器官中管腔的狭窄、梗阻以及肿瘤的治疗。
本创新发明的技术构思为，利用高分子聚合、共聚、共混等手段将聚氰基丙烯酸烷基酯为基础的可降解聚合物材料制备成具有良好力学性能的多孔基材，在多孔基材上复合线菌素D(更生霉素)、紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、五氟尿嘧啶、雷帕霉素、5-Fu等药物对肿瘤进行抑制，同时在多孔基材上附载放射性元素99Tcm、192Ir、125I对肿瘤进行放疗，开拓了新的治疗途径，提高了肿瘤患者的生存期限和生命质量。
本发明的技术方案如下：
功能性靶向治疗可降解的生物支架，包括具有可降解性和良好的力学性能的基材，以及在基材上复合的抗肿瘤药物层和放射性元素层，其特征在于：支架的表面还载覆了控缓释放材料以控制抗肿瘤药物的释放速度。
所述的可降解性生物支架基材为具有良好生物相容性和降解性的聚氰基丙烯酸烷基酯的均聚物、共聚物及其与其他常规可降解高分子材料的共混物。聚氰基丙烯酸烷基酯的化学结构表达方式如下：

其中，R1、R2、R3、R4可以是分别不同的各种有机取代基，也可以是部分或全部相同的有机取代基。对于每一种取代基来讲，还理应包含了本领域的技术人员所熟知的它们的各种异构体。
聚氰基丙烯酸烷基酯高分子链的序列结构，可以是氰基丙烯酸烷基酯类单体的均聚物(n＝0同时p＝0，或m＝0同时p＝0)，也可以是两种或两种以上氰基丙烯酸烷基酯类单体的共聚物(p＝0)，还可以是一种或一种以上氰基丙烯酸烷基酯类单体与烷基丙烯酸酯单体的共聚物(p≠0)。
所述的可生物降解的支架材料，具有良好的溶解性能和熔融性能，因而很容易根据消化系统、循环系统以及泌尿系统各器官管腔的结构特点而加工成不同的构型。
所述的抗肿瘤药物层为线菌素D(更生霉素)、紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、五氟尿嘧啶、雷帕霉素、5-Fu或是其他的抗肿瘤物质。所述的放射治疗物质为99Tcm、192Ir、125I或其他的放射元素。抗肿瘤药物和放射治疗物质通过化学键合或物理包埋的方式附载于多孔支架材料的内部。
所述的支架基材具有良好的物理力学性能，径向支撑力≥5N，最大径向支撑力≤28N，直径≥20mm的支架可压缩至直径在6-9mm之间；直径在10-20mm的支架可压缩至直径2.5-6mm之间。
所述的支架材料的降解速率可以通过高分子链的微结构以及材料的介观结构而进行精确调控，降解周期在三个月至两年之间可以任意选择。
所述的支架材料聚氰基丙烯酸烷基酯的降解产物为水溶性的聚氰基丙烯酸，它不贮存于组织内，可以从尿中排出体外。聚氰基丙烯酸烷基酯共聚物及其共混物，其材料随着聚氰基丙烯酸烷基酯成分的降解而崩解，最终达到对整体材料的降解。
本发明的技术效果如下：
一种功能性靶向治疗可降解的生物支架对人体病变器官的管腔提供力学支撑的同时，还可以对原发病变进行药物化疗和放疗，有效地抑制内膜和纤维组织的增生乃至管腔再狭窄，提高了肿瘤患者的生存期限和生命质量。
附图说明
图1为本发明功能性靶向治疗可降解的生物支架的结构示意图，其中A部表示支架断面结构的放大图。
图2为用于食管狭窄或梗阻的可降解生物支架的外形图。
图3为用于十二指肠狭窄或梗阻的可降解生物支架的外形图。
图4为用于动脉血管狭窄或梗阻的可降解生物支架的外形图。
图5为粒径220nm的载药纳米粒子的扫描电子显微镜照片。
图6为粒径105nm的载药纳米粒子的扫描电子显微镜照片。
图7为附载载药纳米粒子的支架材料截面的电子显微镜照片
附图标记如下：
1.多孔生物支架基材，2.抑制肿瘤药物层，3.放射性物质，4.控缓释放包覆层。
具体实施方法
下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。
功能性靶向治疗可降解的生物支架的基材聚氰基丙烯酸烷基酯均聚物及其共聚物的合成工艺，通过本领域的技术人员所公知的自由基聚合或阴离子聚合进行。具体聚合方法包括本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合、乳液聚合、微乳液聚合、反相乳液聚合、分散聚合等等。本发明优选乳液聚合方法，它的主要优点是可以在提高聚合速率的同时得到很高的聚合物分子量(其他聚合方法中使速率提高的因素往往使分子量降低)。另外乳液的粘度与聚合物分子量及聚合物含量关系不大，体系粘度小，有利于传质传热。
功能性靶向治疗可降解的生物支架的基材，除了以上所述聚氰基丙烯酸烷基酯的均聚物及其共聚物，还包括了聚氰基丙烯酸烷基酯均聚物及其共聚物与普通高分子材料的共混物。它们包括：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮，以及其他具有类似不饱和结构的单体聚合形成的高分子化合物。聚氰基丙烯酸烷基酯均聚物及其共聚物还可以与一些公知的降解材料形成共混物以改善材料的力学性能和降解性能，这些公知的可降解材料为聚乳酸、聚羟基乙酸，聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚原酸酯、聚氨基酸等合成可降解高分子材料，胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸等天然可降解高分子材料，以及羟基磷灰石、磷酸钙和珊瑚等天然可降解无机材料。
功能性靶向治疗可降解的生物支架，其结构组成如图1所示，其中A部表示支架断面结构的放大图，包括具有可降解性和良好的力学性能的多孔基材1，以及在多孔基材上复合的抗肿瘤药物层2和放射性元素层3，另外，支架的表面还载覆了控缓释放材料4以控制抗肿瘤药物的释放速度。
功能性靶向治疗可降解的生物支架材料，具有良好的溶解性能和熔融性能，可以根据消化系统、循环系统以及泌尿系统等各器官管腔的结构特点而加工成不同的构型，如图2所示为用于食管狭窄或梗阻的可降解生物支架的外形图，图3为用于十二指肠狭窄或梗阻的可降解生物支架的外形图，图4为用于动脉血管狭窄或梗阻的可降解生物支架的外形图。
功能性靶向治疗可降解的生物支架的抗肿瘤药物层的附载是通过浸泡、冷冻干燥而被装填在基材的空隙内，抗肿瘤药物为线菌素D(更生霉素)、紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、五氟尿嘧啶、雷帕霉素、5-Fu，等。聚氰基丙烯酸烷基酯的均聚物以及共聚物，其高分子链上含有众多的氰基官能团(C≡N)，它的反应活性很高，根据实际需要可以使氰基发生一系列后续反应从而方便地衍生出许多其他功能基团。比如，通过水解反应可以得到羧基(COOH)，羧基在弱碱性条件下(如氨水，NH3·H2O)可以转化为酰胺基团(CONH2)，再经过霍夫曼(hoffman)降解又可以转变为胺基(NH2)，利用这一系列的后续反应可以得到一些所需要的功能基团，得到一种功能性表面，然后以此来键合各种药物。
功能性靶向治疗可降解的生物支架抗肿瘤的放射性元素包括99Tcm、192Ir、125I等，通过紫外光、等离子体等引发的表面接枝聚合，将带有功能性基团的高分子链引入到支架材料的表面，形成一层“聚合物刷”。通过这些功能基团螯合上述放射性元素，可以实现对肿瘤的定位放射治疗。
为了增大材料对化疗药物和放射性元素的附载量，改善材料的表面化学组成，还可以通过各种工艺手段改善材料表面在介观尺度上的空间拓扑结构，如表面的粗糙程度、孔洞的大小、数量及分布等。本发明优选模板法，因为模板法所形成的孔洞尺寸和形状由模板决定，选择和制得合适的模板就能精确控制孔洞的尺寸和形状。
本发明通过简便有效的分散聚合工艺和溶胶-凝胶法制备纳米介孔载药粒子，这些粒子的大小可在10nm-5μm之间的广泛尺度内连续调节，而且粒径非常均匀，接近单分散性，如图5所示，制备的纳米介孔载药粒子的直径为220nm，如图6所示，制备的纳米介孔载药粒子的直径为105nm。高比表面的纳米介孔材料作为药物载体附载各类目标肿瘤细胞敏感的化疗药物，利用上述高比表面的纳米介孔材料作为药物载体附载各类目标肿瘤细胞敏感的化疗药物，利用上述的功能化反应将载药纳米介孔材料附载于支架基体上形成被覆，如图7所示，得到功能性靶向治疗可降解的生物支架。
本技术与现有技术的比较：
聚氰基丙烯酸烷基酯均聚物、共聚物以及共混物的生物降解高分子支架和现有技术相比较，具有以下突出优点：
(1)支架材料的生物相容性好、可降解、安全、无毒；
(2)聚氰基丙烯酸烷基酯均聚物及其共聚物的合成工艺简单，符合环保和“绿色化学”的发展趋势；
(3)聚氰基丙烯酸烷基酯均聚物及其共聚物的微观材料化学结构可设计性强，通过对其大分子链的微结构进行有效调节，可以方便获得不同力学性能、不同降解速率的支架；
(4)集力学支撑和放疗化疗的治疗功能于一体。
应当指出，以上所述具体实施方式可以使本领域的技术人员更全面地理解本创新发明，但不以任何方式限制本创新发明。因此，尽管本说明书参照附图和实施例对本创新发明已进行了详细的说明，但是，本领域技术人员应当理解，仍然可以对本实用新型进行修改或者等同替换；而一切不脱离本创新发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本创新发明专利的保护范围当中。