包含一种抗病毒、一种抗肿瘤或一种抗寄生虫药以及一种选自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇和香芹酚的活性物质的药物组合物 【技术领域】
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含两种治疗活性物质，其中一种对另一种发挥强化增效作用，并且涉及所述组合物的应用。
背景技术
已知治疗药物的效果取决于所使用的剂量，在部分耐药的情况下，为了达到预期的效果，有必要增加治疗药物的剂量。剂量增加导致不良反应和急性或慢性毒性的问题，这可能使受治疗患者的病症大大地复杂化。
所述部分耐药可能变成完全耐药。在这种情况下，增加剂量不再具有任何有益的治疗效果；而仅仅观察到毒性效应。这种情况下的治疗在于改变治疗药物。
这个事件链本身可重复并且导致最严重的情形：对多种治疗药物的完全耐药(多药耐药)。
例如，特别是，免疫抑制的患者会越来越难于治疗，而且他们的预期寿命相应地缩短。此外，由于给予高剂量的治疗药物他们的生活质量也受到很大的影响。
【发明内容】
本发明旨在通过以下的方式来减轻这些问题，主张联合至少两种治疗活性物质，其中一种增强另一种的活性，这不仅可能降低每一种治疗活性物质的剂量，而且可能治疗遭受着由耐药疾病引起的感染的患者。
在这点上，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含：
至少一种第一治疗活性物质，选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮及其异构体、衍生物和混合物组成的组，以及
至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗肿瘤药。
所述第一治疗物质可通过化学合成获得或从一种植物来源获得。
优选地，本发明的组合物中的抗肿瘤药选自由叶酸拮抗剂、抗代谢剂、烷化剂、铂盐、蒽环类抗生素和插入试剂、抗拓扑异构酶、作用于细胞骨架的药物、博来霉素、门冬酰胺酶及其混合物组成的组。
更优选地，该抗肿瘤药选自由甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、甲氯乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、异磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素C、氮丙啶基苯醌(AZQ)、白消安、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、福莫司汀、卡铂、柔红霉素、多柔比星或阿霉素、表柔比星、更生霉素或放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、鬼臼噻吩甙(tenoposide)、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、泰素(紫杉醇)、泰索帝(多西紫杉醇)及其混合物组成的组。
一种更加特别优选的抗肿瘤组合物是一种组合物，其中该第一治疗活性物质是香芹酚并且该抗肿瘤药是多柔比星。
另一种更加特别优选的抗肿瘤组合物是一种组合物，其中所述第一治疗活性物质是麝香草酚并且所述抗肿瘤药是多柔比星。
还有另外一种更加特别优选的抗肿瘤组合物是一种组合物，其中所述第一治疗活性物质是香芹醇并且所述抗肿瘤药是多柔比星。
本发明还提出了一种试剂盒，其特征在于它包含至少一个第一容器，该第一容器包含一种第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮及其异构体、衍生物和混合物组成的组，并且包括至少一个第二容器，该第二容器包含一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗肿瘤药。
本发明进一步提出了一种用于治疗由肿瘤引起的病变的方法，其特征在于同时或顺序地给予一位患有由肿瘤引起的病变的患者至少一种第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮及其异构体、衍生物和混合物组成的组，和至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗肿瘤药。
优选地，在所述方法中，同时或顺序地给予一位患有由肿瘤引起的病变的患者在10mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质以及在2mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天之间的第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗肿瘤药。
优选地，在所述方法中，所述第一治疗活性物质选自由香芹酚、丁香酚和香芹醇组成的组，所述第二治疗活性物质是多柔比星。
在随后的解释性说明中，可以更好地理解本发明并且其他目的和优势将显得更清楚。
根据本发明的药物组合物包含作为第一治疗活性物质的麝香草酚、丁香酚、香芹酚、樟醇、香芹醇、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮及其衍生物、异构体和混合物。
所述第一治疗活性物质必须是纯的。
这些化合物本身具有为人熟知的抗肿瘤特性。
麝香草酚、丁香酚、香芹酚、樟醇和香芹醇、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮以不同的比例存在于不同的芳香族植物提取物中，也就是说，它们可以从这些植物中纯化而来。然而，它们也可以相当简单地通过化学合成获得。
事实上，本发明的诸位发明人现在已经发现所述化合物对多种治疗活性物质包括已知的抗肿瘤药具有增效作用，所述已知抗肿瘤药已经用作这个领域的特效药。
因此，包含在本发明的药物组合物中的第二治疗活性物质是一种抗肿瘤药，它已经已知是抗肿瘤药，并且已经用作这个领域中的特效药，并且它的活性被增强。
任何其他未来的抗肿瘤药也均可采用。
已经用作这个领域中的特效药并且可用于本发明的药物组合物中，它的效果也可通过所述第一纯的治疗活性物质被强化的，已知抗肿瘤药的实例为叶酸拮抗剂、抗代谢剂、烷化剂、铂盐、蒽环类抗生素和插入试剂、抗拓扑异构酶、作用于细胞骨架的药物。
甲氨喋呤可以称为叶酸拮抗剂，而5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤可以称为抗代谢剂。
在本发明的药物组合物中使用的烷化剂中，可以提及甲氯乙胺、环磷酰胺、异磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥。
在氮丙啶中，可以提及塞替派、丝裂霉素C、氮丙啶基苯醌(AZQ)、烷化磺酸盐例如白消安和亚硝基脲例如卡莫司汀(BCNU)以及洛莫司汀(CCNU)和福莫司汀。
用于本发明的组合物中的铂盐是顺铂和卡铂。
用于本发明的药物组合物中的蒽环类抗生素和插入试剂是柔红霉素、多柔比星(或阿霉素)、表柔比星、更生霉素(或放线菌素D)、米托蒽醌和安吖啶。
在可以有利地用于本发明的药物组合物中的抗拓扑异构酶中，可以提及鬼臼噻吩甙、依托泊苷、伊立替康和托泊替康。
在用于本发明的药物组合物的作用于细胞骨架的药物中，可以提及长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、泰素、泰索帝。
其他药物例如博来霉素和门冬酰胺酶可以作为第二治疗活性物质和抗肿瘤药物有利地用于本发明的组合物中。
特别优选的是多柔比星，更加特别优选的是多柔比星与香芹酚、麝香草酚或香芹醇联用。
因此，包含于本发明的药物组合物中的第二治疗活性物质是一种抗肿瘤药，它已经已知是抗肿瘤药，并且它的活性被所述第一治疗活性物质增强。
用于本发明的组合物中的抗肿瘤药为叶酸拮抗剂、抗代谢剂、烷化剂、铂盐、蒽环类抗生素和插入试剂、抗拓扑异构酶和作用于细胞骨架的药物。
甲氨喋呤可以被提及作为叶酸拮抗剂，而5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤可以被提及作为抗代谢剂。
在本发明的药物组合物中使用的烷化剂中，可以提及甲氯乙胺、环磷酰胺、异磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥。
在氮丙啶中，可以提及塞替派、丝裂霉素C、氮丙啶基苯醌(AZQ)、烷化磺酸盐例如白消安和亚硝基脲例如卡莫司汀(BCNU)以及洛莫司汀(CCNU)和福莫司汀。
用于本发明的组合物中的铂盐是顺铂和卡铂。
用于本发明的药物组合物中的蒽环类抗生素和插入试剂是柔红霉素、多柔比星(或阿霉素)、表柔比星、更生霉素(或放线菌素D)、米托蒽醌和安吖啶。
所述化合物可以单独应用或者彼此联合应用。它的衍生物如果具有抗肿瘤活性，也可以采用。
特别优选的是多柔比星，更加特别优选的是多柔比星与香芹酚、麝香草酚或香芹醇联用。
当然，根据本发明所述的药物组合物不仅限于使用上述的那些抗肿瘤药。事实上，考虑到本发明中限定的通过第一治疗活性物质发挥的增效作用，也可以成功地应用其他已知的或未来的抗肿瘤药。
根据本发明的药物组合物可以配制成适于同时或顺序地给予所述至少第一和第二治疗活性物质。
本发明的药物组合物的药物剂型应适用于它的用途。例如，它能够以溶液、悬浮液、片剂或其他形式使用。用于肠胃外给药的组合物通常是药学上可接受的无菌溶液或悬浮液，它可任选在使用前立刻制备。
为了制备非水溶液或悬浮液，有可能使用天然植物油如橄榄油、芝麻油或者石蜡油或者可注射的有机酯如油酸乙酯。所述无菌水溶液可以由一种溶于水的治疗活性物质溶液组成。只要恰当地调整pH并且/或者将它们制成等张溶液，例如通过加入足量的氯化钠或葡萄糖，所述水溶液适于静脉内给药。
事实上，考虑到抗肿瘤药的化学结构，其次考虑到香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、樟醇、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的化学结构，可以认为但不受这个理论的限制，香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、樟醇、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮及其异构体、衍生物和混合物与所述抗肿瘤药相互作用而形成复合物，该复合物所具有的一种结构更易于扩散至机体的生理体液中并且更易于扩散至靶感染细胞的胞浆内。
然而，已经显示当本发明的药物组合物的不同组分在去污剂(例如Tween或Triton)或溶剂(例如乙醇或DMSO(二甲基亚砜))存在的情况下混合时，所述第一和第二治疗活性物质的活性分子与去污剂和溶剂的分子联合，但不形成增效复合体。
现在已经发现当使用琼脂水悬浮液作为通过粘度的分散手段时，可形成增效复合体。
因此，本发明的药物组合物优选在无去污剂和无溶剂的情况下制备。例如，通过加入一种非固化浓度(例如，从1g至5g琼脂/L悬浮液)的琼脂使之变粘稠而制备水性悬浮液。
本发明的药物组合物能够治疗局部或全身病变，该局部或全身病变能够抵抗使用所述第一和第二治疗活性物质各自的剂量的治疗，其中该剂量低于单独使用这些相同的所述第一和第二治疗活性物质中的一种或另一种来治疗相同的病变所需要的剂量。实际上，本发明的组合物能够使所述第一治疗活性物质当与所述第二治疗活性物质联合使用时所使用的剂量比所述第一治疗活性物质单独应用时所需的剂量低大约5倍；所述第二治疗活性物质当与所述第一治疗活性物质联合使用所使用的剂量比所述第二治疗活性物质单独应用时所需的剂量低大约2至5倍。
结果是提供了具有下列优点的一种治疗：
对于敏感病变在非常低的剂量就有效；
对于耐受一种治疗药物的病变有效；
对于耐受多种治疗药物的病变有效；
控制复发现象；
控制耐药选择现象。
在所有这些情况下，本领域的技术人员熟知，由于增效而使之能够以非常低的剂量给药，毒性和/或不良作用的风险均下降。
此外，由于使用小量的活性物质，降低了治疗的成本。
根据本发明的药物组合物可以为脂质体形式或者与载体例如环糊精或聚乙二醇联合。
本发明的药物组合物是总体上解决与肿瘤病变相关的问题的一种简单和有效的方法，该相关的问题主要包括对治疗药物的耐药性以及由于高剂量应用引起的治疗药物的毒性。
事实上，香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的衍生物、混合物和异构体是简单分子，还没有人描述过它们具有任何毒性，并且将它们加入到第二治疗活性物质中发挥的增效作用能够使所述第二治疗活性物质使用剂量低得多。
于是，在一个第一变体中，用于治疗具有肿瘤病变的患者的方法在于给予所述患者本发明的药物组合物一定的剂量，该剂量由医生决定，本发明的药物组合物包含合适剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，与合适剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即合适的抗肿瘤药，相结合。
在一个第二变体中，用于治疗具有肿瘤病变的患者的方法在于顺序给予所述患者一定剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，该剂量由医生决定，随后给予合适剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即合适的抗肿瘤药，反之亦然。
在这点上，本发明提出了一种试剂盒，该试剂盒包含至少一个包含一种所述第一治疗活性物质的第一容器以及至少一个包含一种所述第二治疗活性物质的第二容器。
所述试剂盒能够使卫生保健人员按照要求制备用于同时给药的合适剂量的所需第一治疗物质以及合适剂量的所需抗肿瘤药的混合物，或者顺序分别给予合适剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，随后是合适剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即合适的抗肿瘤药，反之亦然。
然而，为了能够形成增效复合体并在给予患者后立即发挥作用，优选同时使用一种混合物。
在下面描述的一个实施方式的实例中，本发明将变得更加清楚，给出实施方式是为了说明的目的而非限制本发明。
【具体实施方式】
实例1：用多柔比星治疗肿瘤细胞
体内试验是在HEP(人类喉癌)、BSR(人类肾癌)和P815(小鼠肥大细胞瘤)细胞系上实施的，所述细胞是在补充了5％胎牛血清(Gibco BRL，France)、1％青霉素-链霉素-新霉素、0.2％碳酸氢钠的DMEM培养基(Dulbecco’s改良的eagles培养基)中培养。这些百分数是作为重量相对于培养基的总体积的比例给出的。
为了测定能够诱导一个50％的待治疗肿瘤细胞的细胞毒性的浓度即IC50，一方面为单独用多柔比星(阿霉素商标)、单独用香芹酚、单独用麝香草酚和单独用香芹醇，另一方面为包含不同浓度的多柔比星与0.012％(12mg/100mL赋形剂溶液)的香芹酚或麝香草酚以及0.016％(16mg/100mL赋形剂溶液)的香芹醇进行混合的本发明组合物。
在这些组合物中，赋形剂是琼脂溶液。
细胞毒活性已采用根据Mosmann T，1983(Rapid colorimetricassay for cellular growth and survival：application to proliferation andcytotoxicity assays.J.Immunol.Methods.1983)所述的MTT方法测定。
测定了IC50，得到的结果列于表1中，其中，对于每一种细胞系每一种所述组合物的IC50均是以μg/mL给出的。
表1
细胞系 HEP BSR P815 香芹酚 IC50＝0.03 IC50＝0.03 IC50＝0.03 麝香草酚 IC50＝0.03 IC50＝0.03 IC50＝0.03 香芹醇 IC50＝0.04 IC50＝0.04 IC50＝0.04 阿霉素 IC50＝20 IC50＝25 IC50＝15 阿霉素+0.012 ％香芹酚 IC50＝6 IC50＝5 IC50＝5 阿霉素+0.012 ％麝香草酚 IC50＝6 IC50＝6 IC50＝5 阿霉素+0.016 ％香芹醇 IC50＝8 IC50＝8 IC50＝6
表1示出了单独用香芹酚和单独用麝香草酚的IC50是0.03％(30mg/100mL)，单独用香芹醇的IC50是0.04％(40mg/100mL赋形剂溶液)。因此，在本发明被检测的组合物中，香芹酚、麝香草酚和香芹醇的浓度对本试验中采用的细胞系无任何毒性作用。
表1示出取决于该细胞系，单独用多柔比星的IC50在15至25μg/mL之间。
表1中列出的结果清楚地表明根据本发明所述的组合物用一个比多柔比星低三倍的浓度能够诱导一个50％的被检测肿瘤细胞的细胞毒作用。
因此，与单独用多柔比星或麝香草酚或香芹酚或香芹醇相比，本发明的组合物表现出显著的抗肿瘤活性。
而且，多柔比星的8μg/mL的IC50对本试验中采用的细胞系没有表现出细胞毒活性。
通过采用丁香酚、樟醇及其异构体和衍生物作为增效剂，其他族系的已知抗肿瘤药也得到了类似的结果。
考虑到抗肿瘤药的化学结构以及增效剂的化学结构，本发明的诸位发明人认为但不受这个理论的限制，增效剂如香芹酚、麝香草酚、香芹醇及其衍生物和类似物与所述抗肿瘤药相互作用而形成复合物，该复合体所具有的一种结构更易于扩散至机体的生理体液中并且更易于扩散至靶肿瘤细胞的胞浆内。
当然，本发明决不仅限于本文描述的实施方式，给出这些实施方式仅仅是为了说明的目的而非限制本发明。
相反，本发明包括在本发明的精神下实施的在此所描述的方法手段的所有技术等同替代以及它们的组合。