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1、(10)申请公布号 CN 102649810 A (43)申请公布日 2012.08.29 CN 102649810 A *CN102649810A* (21)申请号 201110129571.1 (22)申请日 2011.05.19 C07K 5/072(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 东北林业大学 地址 150040 黑龙江省哈尔滨市和兴路 26 号 (72)发明人 王洋 阎秀峰 井立佳 丁为民 于涛 国静 庞秋颖 (54) 发明名称 喜树碱衍生物、 其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明提供式 (1) 所。
2、示的喜树碱衍生物， 式 中， R 选自 C1-C6 烷基、 卤代 C1-C6 烷基、 芳基取代 C1-C6烷基、 磷酸基取代C1-C6基、 氨基取代C1-C6 烷基、 羧基取代C1-C6烷基、 羟基取代C1-C6烷基、 酰胺基取代 C1-C6 烷基。本发明还提供了该类衍 生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 7 页 1/2 页 2 1. 具有通式 (1) 的喜树碱衍生物 ： 式中， R选自C1-C6烷基、 卤代C1-C6烷基、 芳基取代C1-。
3、C6烷基、 磷酸基取代C1-C6基、 氨基取代 C1-C6 烷基、 羧基取代 C1-C6 烷基、 羟基取代 C1-C6 烷基、 酰胺基取代 C1-C6 烷基。 2. 按照权利要求 1 所述的喜树碱衍生物， 其特征在于 R 选自 ： 3. 按照权利要求 1 或 2 所述的喜树碱衍生物， 其特征在于 R 选自 ： 4. 按照权利要求 1 或 2 所述的喜树碱衍生物， 其特征在于 R 是 ： 5. 按照权利要求 1 或 2 所述的喜树碱衍生物， 其特征在于 R 选自 ： 6. 制备权利要求 1-5 所述的喜树碱衍生物的方法， 包括如下步骤 ： (1) 在干燥的有机溶剂中， 喜树碱与叔丁氧羰基甘氨酸在。
4、偶联剂及催化剂的作用下进 行酯化反应， 得到具有式 (2) 结构的中间体 II ； 权 利 要 求 书 CN 102649810 A 2 2/2 页 3 (2) 中间体 II 脱去叔丁氧羰基得到具有式 (3) 结构的中间体 III ； (3) 中间体 III 在偶联剂及催化剂的作用下进行酰化反应得到权利要求 1-5 所述的喜 树碱衍生物。 7. 按照权利要求 6 所述的喜树碱衍生物的制备方法， 其特征在于所述的有机溶剂是二 甲基亚砜和 N， N- 二甲基甲酰胺 ； 所述的偶联剂是 N， N- 二环己基碳二亚胺 (DCC)、 N， N- 羰 基二咪唑 (CDI) 和 1-(3- 二甲氨基丙基 )。
5、-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC.HCl) ； 所述的催化 剂是吡啶和 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP)。 8. 一种药物组合物， 含有权利要求 1-5 所述的任一化合物， 以及药效学上可接受的载 体。 9. 根据权利要求 8 的药物组合物， 其特征在于所述的药物组合物可以是片剂、 胶囊、 丸 剂、 注射剂、 缓释制剂、 控释制剂或各种微粒给药系统。 10. 权利要求 1-5 所述的任一化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102649810 A 3 1/7 页 4 喜树碱衍生物、 其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及药物化学和治疗学领域， 具体涉及新的喜。
6、树碱衍生物、 其制备方法和 用途。 背景技术 0002 喜树碱 (Camptothecin， CPT) 是从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在 早期的体外活性筛选中， 喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性， 对多种实体肿瘤和白血病具有 明显的抑制作用， 但喜树碱水溶性差、 毒性强， 因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。1985 年 Hsiang Y.H. 等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶 I 发挥细胞毒活性， 又重新引起了 人们的关注。许多研究者开始投入于喜树碱化学结构的修饰与改良， 致力于改善其在人 体内的吸收状况和增强治疗效果。目前为止， 美国食品药品管理局已批准 Topotecan 和 Irin。
7、otecan 两种喜树碱衍生物上市用于治疗复发性卵巢癌、 直肠 / 结肠癌。另有多种衍生 物如 9- 硝基喜树碱、 9- 氨基喜树碱、 CKD-602、 DX-9815f、 GI-147211 正在进行不同阶段的 临床研究。喜树碱 E 环结构中闭合的 - 羟基内酯环是其保持抗肿瘤活性的必需结构， 但 此 - 羟基内酯环在人体内易水解开环形成羧酸盐结构， 这种开环形式易与人血清蛋白结 合而使其丧失抗肿瘤活性。更为严重的是， 开环形式的钠盐经肾脏代谢后对泌尿系统和消 化系统有极大的毒副作用。 0003 喜树碱衍生物的制备方法研究较多， 以下给出部分文献作为参考。 0004 美国专利 104894，。
8、 1990-3-1 号 0005 PCT 专利申请 2001009139， 2001-2-8 号 0006 PCT 专利申请 9602546， 1996-7-12 号 0007 J Biol Chem， 1985， 260， 14873-14878 0008 J Med Chem， 1991， 34(1)， 98-107 0009 J Med Chem， 1998， 41(1)， 31-37 0010 Bioorg Med Chem Lett， 2002， 12(9)， 1241-1244 0011 Bioorg Med Chem Lett， 2003， 13(21)， 3739-3741 0。
9、012 Bioorg Med Chem， 2004， 12(15)， 4003-4008 0013 Bioorg Med Chem， 2004， 12(13)， 3657-3662 0014 Chem Pharm Bull， 1991， 39， 3183-3188 0015 Cancer Res， 1993， 53， 1577-1582 0016 Cancer Res， 1995， 55， 753-760 0017 N Y Acada Sci， 1996， 803， 231-246 0018 Arch Pharm Res， 1998， 21， 581-590 0019 J Med Chem， 。
10、1995， 38(3)， 395-401 发明内容 说 明 书 CN 102649810 A 4 2/7 页 5 0020 本发明的一个目的是提供高效低毒的稳定 E 环 - 羟基内酯结构的新的喜树 碱 -20-O- 酯化衍生物。 0021 本发明的另一个目的是提供该类喜树碱衍生物的制备方法。 0022 本发明的再一个目的是提供该类喜树碱衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应 用。 0023 为了实现上述目的， 本发明提供的是具有通式 (1) 的喜树碱衍生物。 0024 0025 式中， R选自C1-C6烷基、 卤代C1-C6烷基、 芳基取代C1-C6烷基、 磷酸基取代C1-C6 基、 氨基取代 C。
11、1-C6 烷基、 羧基取代 C1-C6 烷基、 羟基取代 C1-C6 烷基、 酰胺基取代 C1-C6 烷 基。 0026 其中， 所述的喜树碱衍生物， R 选自 ： 0027 0028 特别是， 所述的喜树碱衍生物， R 选自 ： 0029 0030 特别是， 所述的喜树碱衍生物， R 是 ： 0031 说 明 书 CN 102649810 A 5 3/7 页 6 0032 尤其是， 所述的喜树碱衍生物， R 选自 ： 0033 0034 本发明提供的具有通式 (1) 的喜树碱衍生物的制备方法， 包括如下步骤 ： 0035 (1) 在干燥的有机溶剂中， 喜树碱与 N- 叔丁氧羰基甘氨酸在偶联剂。
12、及催化剂的作 用下进行酯化反应， 得到具有式 (2) 结构的中间体 II ； 0036 (2) 中间体 II 脱去叔丁氧羰基得到具有式 (3) 结构的中间体 III ； 0037 (3) 中间体 III 在偶联剂及催化剂的作用下进行酰化反应得到具有通式 (1) 的喜 树碱衍生物。 0038 0039 其中， 所述的喜树碱衍生物的制备方法， 所述的有机溶剂是二甲基亚砜和 N， N- 二 甲基甲酰胺 ； 所述的偶联剂是 N， N- 二环己基碳二亚胺 (DCC)、 N， N- 羰基二咪唑 (CDI) 和 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl) ； 所述的催化剂选自吡啶和4。
13、-二 甲氨基吡啶 (DMAP)。 0040 本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种 制剂。 0041 “药效学上可接受载体” 指的是 ： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 他们适合于人使用， 而且有足够的纯度和足够低的毒性。 “相容性” 在此指的是组合物中各 组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺合， 而不明显降低化合物的药效。药效学上 可接受的载体部分例子有糖 ( 如葡萄糖、 蔗糖、 乳糖等 )， 淀粉 ( 如玉米淀粉、 马铃薯淀粉 等 )， 纤维素及其衍生物 ( 如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等 )， 明胶， 滑 石， 固体润滑剂。
14、 ( 如硬脂酸、 硬脂酸镁 )， 硫酸钙， 植物油 ( 如油豆、 芝麻油、 花生油、 橄榄油 等)， 多元醇(如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等)， 乳化剂(如吐温)、 润滑剂(如十二烷基 硫酸钠 )， 着色剂， 调味剂， 稳定剂， 抗氧化剂， 防腐剂， 无热原水等。 0042 本发明还涉及本发明所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 0043 体外活性筛选实验表明具有通式 (1) 的喜树碱衍生物具有明显的抗肿瘤作用及 良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系 2774 作为受试细胞株， 采用噻唑蓝比色法， 测定 了具有通式(1)的喜树碱衍生物的半数抑制浓度(IC50)， 其中喜树碱-20-O。
15、-(N -叔丁氧羰 说 明 书 CN 102649810 A 6 4/7 页 7 基 -L- 丙氨酰 ) 甘氨酸酯 IC50 为 68.826.77 纳摩 / 毫升， 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰 基-L-苯丙氨酰)甘氨酸酯IC50为60.308.92纳摩/毫升， 喜树碱-20-O-(N -叔丁氧羰 基 -L- 亮氨酰 ) 甘氨酸酯 IC50 为 58.6511.51 纳摩 / 毫升， 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰 基 -L- 异亮氨酰 ) 甘氨酸酯 IC50 为 55.6412.76 纳摩 / 毫升， 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧 羰基 -L- 天冬酰胺酰 ) 甘。
16、氨酸酯 IC50 为 971.045.44 纳摩 / 毫升， 喜树碱 -20-O-(N - 叔 丁氧羰基 -L- 缬氨酰 ) 甘氨酸酯 IC50 为 914.941.86 纳摩 / 毫升， 喜树碱 -20-O-(N - 叔 丁氧羰基 -L- 谷氨酰胺酰 ) 甘氨酸酯 IC50 为 85.313.43 纳摩 / 毫升。 具体实施方式 0044 下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述 ： 0045 具有通式 (1) 的喜树碱衍生物， 式中， R 选自 C1-C6 烷基、 卤代 C1-C6 烷基、 芳基取 代 C1-C6 烷基、 磷酸基取代 C1-C6 基、 氨基取代 C1-C6 烷基、 羧基取代。
17、 C1-C6 烷基、 羟基取代 C1-C6 烷基、 酰胺基取代 C1-C6 烷基。 0046 所述的喜树碱衍生物， R 选自 ： 0047 0048 所述的喜树碱衍生物， R 选自 ： 0049 0050 所述的喜树碱衍生物， R 是 ： 0051 0052 所述的喜树碱衍生物， R 选自 ： 0053 0054 制备所述的喜树碱衍生物的方法， 包括如下步骤 ： 0055 (1) 在干燥的有机溶剂中， 喜树碱与叔丁氧羰基甘氨酸在偶联剂及催化剂的作用 下进行酯化反应， 得到具有式 (2) 结构的中间体 II ； 0056 (2) 中间体 II 脱去保护基团叔丁氧羰基得到具有式 (3) 结构的中间。
18、体 III ； 说 明 书 CN 102649810 A 7 5/7 页 8 0057 (3) 中间体 III 在偶联剂及催化剂的作用下进行酰化反应得到权利要求 1-4 所述 的喜树碱衍生物。 0058 所述的 20(S)- 喜树碱衍生物的制备方法， 所述的有机溶剂是二甲基亚砜和 N， N- 二甲基甲酰胺 ； 所述的偶联剂是 DCC、 CDI 和 EDC.HCl ； 所述的催化剂是吡啶和 DMAP。 0059 一种药物组合物， 含有所述的喜树碱衍生物， 以及药效学上可接受的载体。 0060 所述的药物组合物， 可以是片剂、 胶囊、 丸剂、 注射剂、 缓释制剂、 控释制剂或各种 微粒给药系统。 。
19、0061 所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 0062 实施例 1 中间体 II 的制备 0063 在室温下将 2.1 克 N- 叔丁氧羰基甘氨酸溶于 40 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌 条件下加入 1 克喜树碱， 2 克 DCC 和 0.25 克 DMAP， 室温下反应 12 小时， 过滤除去沉淀， 滤液 用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 干燥后重结晶， 得到乳白色粉末 状晶体中间体 II 860 毫克 ( 产率 86 )。 0064 实施例 2 中间体 III 的制备 0065 将 0.5 克中间体 II 溶于 20 毫升二氯甲烷和三氟乙酸。
20、 1 1(V V) 的混合溶液 中， 在室温下搅拌1小时， 旋转蒸发除去二氯甲烷， 将剩余液体倒入50毫升蒸馏水中析出沉 淀。将沉淀过滤、 水洗、 烘干。得到乳白色固体中间体 III 390 毫克 ( 产率 78 )。 0066 实施例 3 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 丙氨酰 ) 甘氨酸酯的制备 0067 将 1.13 克 N- 叔丁氧羰基 -L- 丙氨酸溶于 20 毫升二甲基亚砜中， 搅拌条件下加入 0.5 克中间体 III， 0.82 克 CDI 和 0.2 毫升吡啶， 室温下反应 6 小时， 过滤除去沉淀， 滤液用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过。
21、滤、 水洗、 烘干， 柱色谱分离， 得到 330 毫克淡 黄色固体 ( 产率 66 )。 0068 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm) ： 0.95(3H， t， H-19)， 1.05(3H， d， CH 3)， 1.28(9H， s， t-boc)， 2.15(2H， m， H-18)， 4.11(3H， m， C-H)， 5.08(2H， s， H-5)， 5.49(2H， s， H-17)， 6.87(1H， d， N-H)， 7.12(H， s， H-14)， 7.62(1H， q， H-10)， 7.80(H， t， H-11)， 7.97(1H， d， H-1。
22、2)， 8.10(1H， d， H-9)， 8.38(1H， t， N-H)， 8.52(1H， s， H-7)。 0069 ESIMS m/z ： 575.6(M-1)- 0070 实施例 4 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 苯丙氨酰 ) 甘氨酸酯的制备 0071 将 1.59 克 N- 叔丁氧羰基 -L- 苯丙氨酸溶于 20 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌 条件下加入 0.5 克喜树碱甘氨酸酯， 0.82 克 CDI 和 0.12 克 DMAP， 室温下反应 24 小时， 过滤 除去沉淀， 滤液用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 。
23、烘干， 柱色谱分 离， 得到 360 毫克淡黄色固体 ( 产率 72 )。 0072 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm)0.96(3H， t， H-19)， 1.17(9H， s， t-boc)， 2.18(2H， m， H-18)， 2.75(1H， t， C-H)， 3.02(1H， d， C-H)， 4.19(3H， m， C-H)， 5.14(2H， s， H-5)， 5.51(2H， s， H-17)， 6.91(1H， d， 8.8Hz， NH)， 7.17(6H， m， C5H5， H-14)， 7.64(H， t， H-10)， 7.81(1H， t， H-。
24、11)， 8.01(1H， d， H-12)， 8.11(1H， d， H-9)， 8.57(2H， m， H-7， N-H)。 0073 ESIMS ： m/z 651.7(M-1)-。 0074 实施例 5 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 亮氨酰 ) 甘氨酸酯的制备 0075 将 1.38 克 N- 叔丁氧羰基 -L- 亮氨酸溶于 20 毫升二甲基亚砜中， 搅拌条件下加入 说 明 书 CN 102649810 A 8 6/7 页 9 0.5 克中间体 III， 0.9 克 EDC.HCl 和 0.12 克 DMAP， 室温下反应 12 小时， 过滤除去沉淀， 滤 液用10。
25、0毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 烘干， 柱色谱分离， 得到340毫 克淡黄色固体 ( 产率 68 )。 0076 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm)0.81(6H， d， CH 3， CH3)， 0.96(3H， t， H-19)， 1.28(9H， s， t-boc)， 1.46(2H， m， C-H)， 1， 58(1H， m， C-H)， 2.15(2H， m， H-18)， 4.07(3H， m， C-H)， 5.10(2H， s， H-5)， 5.50(2H， s， H-17)， 6.83(H， d， N-H)， 7.13(1H， s， 。
26、H-14)， 7.63(H， t， H-10)， 7.81(1H， t， H-11)， 7.99(1H， d， H-12)， 8.11(1H， d， H-9)， 8.42(1H， t， N-H)， 8.55(1H， s， H-7)。 0077 ESIMS ： m/z 617.6(M-1)-。 0078 实施例 6 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 异亮氨酰 ) 甘氨酸酯的制备 0079 将 1.38 克 N- 叔丁氧羰基 -L- 异亮氨酸溶于 20 毫升二甲基亚砜中， 搅拌条件下加 入 0.5 克喜树碱甘氨酸酯， 1.03 克 DCC 和 0.2 毫升吡啶， 室温下反应 10 。
27、小时， 过滤除去沉 淀， 滤液用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 烘干， 柱色谱分离， 得到 390 毫克淡黄色固体 ( 产率 78 )。 0080 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm)0.73(3H， t， CH 3)， 0.81(3H， d， CH3)， 0.95(3H， t， H-19)， 1.06(2H， q， C-H)， 1.26(9H， s， t-boc)， 1.41(1H， m， C-H)， 1.69(1H， d， C-H)， 2.16(2H， q， H-18)， 3.87(1H， t， C-H)， 4.18(2H， m， C-H。
28、)， 5.10(2H， d， H-5)， 5.74(2H， s， H-17)， 6.63(H， d， N-H)， 7.14(1H， s， H-14)， 7.63(H， t， H-10)， 7.81(1H， t， H-11)， 7.99(1H， d， H-12)， 8.10(1H， d， H-9)， 8.47(1H， t， N-H)， 8.54(1H， s， H-7)。 0081 ESIMS-： m/z 617.7(M-1)-。 0082 实施例 7 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 天冬酰胺酰 ) 甘氨酸酯的制备 0083 将 1.39 克 N- 叔丁氧羰基 -L- 天冬酰胺溶。
29、于 20 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌 条件下加入0.5克喜树碱甘氨酸酯， 0.82克CDI和0.2毫升吡啶， 室温下反应24小时， 过滤 除去沉淀， 滤液用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 烘干， 柱色谱分 离， 得到 360 毫克白色固体 ( 产率 72 )。 0084 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm)0.93(3H， t， H-19)， 1.29(9H， s， t-boc)， 2.16(2H， d， H-18).2.41(2H， d， C-H)， 4.11(2H， m， C-H)， 4.32(1H， m， C-H)， 5.。
30、17(2H， s， H-5)， 5.49(2H， s， H-17)， 6.86(2H， m， N-H， NH2)， 7.16(1H， s， H-14)， 7.25(H， s， NH2)， 7.66(1H， t， H-10)， 7.83(1H， t， H-11)， 8.04(1H， d， H-12)， 8.14(1H， d， H-9)， 8.34(1H， t， N-H)， 8.60(1H， s， H-7)。 0085 ESIMS ： m/z 618.7(M-1)-。 0086 实施例 8 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酰 ) 甘氨酸酯的制备 0087 将 1.30 克 N。
31、- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸溶于 20 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌条 件下加入 0.5 克喜树碱甘氨酸酯， 0.9 克 EDC.HCl 和 0.2 毫升吡啶， 室温下反应 12 小时， 过 滤除去沉淀， 滤液用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 烘干， 柱色谱 分离， 得到 300 毫克淡黄色固体 ( 产率 60 )。 0088 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm)0.82(6H， m， CH 3， CH3)， 0.84(3H， t， H-19)， 1.27(9H， s， t-boc)， 1.94(1H， m， C-H)， 2.1。
32、5(2H， m， H-18)， 3.84(1H， t， C-H)， 4.11(2H， m， C-H)， 5.13(2H， s， H-5)， 5.49(2H， s， H-17)， 6.60(1H， d， N-H)， 7.12(H， s， H-14)， 7.65(1H， t， H-10)， 7.82(H， t， H-11)， 8.02(1H， d， H-12)， 8.12(1H， d， H-9)， 8.46(1H， t， N-H)， 8.57(1H， s， H-7)。 0089 ESIMS ： m/z 603.6(M-1)-。 说 明 书 CN 102649810 A 9 7/7 页 10 009。
33、0 实施例 9 喜树碱 -20-O-(N - 叔丁氧羰基 -L- 谷氨酰胺酰 ) 甘氨酸酯的制备 0091 将 1.47 克 N- 叔丁氧羰基 -L- 谷氨酰胺溶于 20 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌 条件下加入 0.5 克喜树碱甘氨酸酯， 0.9 克 EDC.HCl 和 0.12 克 DMAP， 室温下反应 6 小时， 过 滤除去沉淀， 滤液用 100 毫升蒸馏水稀释， 析出白色沉淀， 将沉淀过滤、 水洗、 烘干， 柱色谱 分离得到 350 毫克白色固体 ( 产率 70 )。 0092 1HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm)0.93(3H， t， H-19)， 1。
34、.30(9H， s， t-boc)， 1.71(1H， m， C-H)， 1.89(1H， m， C-H)， 2.16(4H， m， C-H)， 3.96(1H， d， C-H)， 4.12(2H， m， C-H)， 5.20(2H， s， H-5)， 5.50(2H， s， H-17)， 6.71(1H， s， NH2)， 6.86(1H， d， N-H)， 7.16(H， s， H-14)， 7.21(1H， s， NH2)， 7.68(1H， t， H-10)， 7.83(H， t， H-11)， 8.06(1H， d， H-12)， 8.15(1H， d， H-9)， 8.03(1H， t， N-H)， 8.62(1H， s， H-7)。 0093 ESIMS ： m/z 632.8(M-1)-。 说 明 书 CN 102649810 A 10 。