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1、(10)申请公布号 CN 102477060 A (43)申请公布日 2012.05.30 CN 102477060 A *CN102477060A* (21)申请号 201010552779.X (22)申请日 2010.11.22 C07J 41/00(2006.01) (71)申请人 北京紫竹药业有限公司 地址 100024 北京市朝阳区朝阳北路 27 号 (72)发明人 王海 田卫学 史学松 (54) 发明名称 新的甾体化合物及其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明涉及甾体化合物、 该化合物的制 备 方 法 和 用 途。 现 有 的 制 备 17- 乙 酰 氧 基 -11-(4-N，。
2、 N- 二甲氨基苯基 )19- 去甲孕 甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮的方法存在收率低、 不 适于工业化生产等问题， 本发明提供一种新的甾 体化合物、 该化合物的制备方法和用途， 该甾体化 合物可用于制备 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二 烯 -3， 20- 二酮， 该制备方法收率高、 反应条件温 和， 原料简单易得， 易于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 7 页 1/2 页 2 1。
3、. 新的甾体化合物为 ： 化合物 6 其中， R 为 ： (a) 苯基或 C1 C4烷基取代苯基 (b)C1 C10烷基 (c) 三氯甲烷基。 2. 根据权利要求 1 所述的甾体化合物， 其特征为 R 为苯基。 3. 根据权利要求 1 所述的甾体化合物， 其特征为 R 为三氯甲烷基。 4. 根据权利要求 1 所述的甾体化合物， 其特征为 R 为甲基取代苯基。 5. 根据权利要求 1-4 任意一项权利要求所述的甾体化合物， 其特征为化合物 6 通过化 合物 5 同 R 取代的亚磺酰氯在 -70 10反应得到， 化合物 5 为 ： 化合物 5。 6. 根据权利要求 5 所述的甾体化合物， 其特征为。
4、化合物 6 通过化合物 5 同 R 取代的亚 磺酰氯在 -30 10反应得到。 7. 权利要求 1-4 任意一项权利要求所述的甾体化合物在制备化合物 7 中的应用， 化合物 7。 8. 根据权利要求 7 所述的用途， 其特征为化合物 6 与甲醇钠和亚磷酸三甲酯或与甲醇 钠和二乙胺在 0 70反应得到化合物 7。 9. 根据权利要求 8 所述的用途， 其特征为化合物 6 与甲醇钠和亚磷酸三甲酯在 50 70反应得到化合物 7。 10. 新的甾体化合物为 ： 权 利 要 求 书 CN 102477060 A 2 2/2 页 3 化合物 7。 11. 根据权利要求 10 所述的甾体化合物， 其特征为。
5、化合物 7 水解得到 11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮。 12. 权利要求 1-4、 10 任意一项权利要求所述的甾体化合物在制备 17- 乙酰氧 基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102477060 A 3 1/7 页 4 新的甾体化合物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及甾体化合物、 该化合物的制备方法和用途。 背景技术 0002 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， 。
6、N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二 烯 -3， 20- 二酮是一种抗孕激素和抗皮质激素活性的类固醇， 用于治疗妇科疾病、 避孕、 治 疗柯兴氏综合症和青光眼等。 0003 文献公开的 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕 甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮的制备方法有 ： 0004 美 国 专 利 US5929262， 以 3-( 亚 乙 二 氧 基 )-17- 羟 基 -17- 氰 基 - 雌 甾 -5(10)， 9(11)- 二烯为原料经过 7 步反应得到 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 。
7、二甲基 氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮， 总收率为 13。详细步骤如下 ： 0005 0006 此路线所用原料 3-( 亚乙二氧基 )-17- 羟基 -17- 氰基 - 雌甾 -5(10)， 9(11)- 二烯通过与氰化物反应制备而得， 而氰化物对于生产人员和环境都有较大的危害， 并且其反应温度为 -70， 不适合较大规模的生产制备， 因此此路线起始物料不易得到。而 且此路线第三步反应中用到了锂沙， 危险性较高， 同样不适合工业生产。 0007 公 开 号 为 CN101003560A 的 中 国 专 利 申 请 公 开 了 以 3-( 亚 乙 。
8、二 氧 基 )- 雌 说 明 书 CN 102477060 A 4 2/7 页 5 甾 -5(10)， 9(11)- 二烯 -17- 酮为原料经过 9 步反应得到 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮， 详细步骤如下 ： 0008 0009 上述路线步骤较多， 总收率为 14。此路线在第 6 步的环氧化反应和第 7 步的加 成反应收率均较低， 导致总成本较高。 发明内容 0010 本发明的目的之一为提供新的甾体化合物， 以及该化合物的制备方法。 0011 本发明的目的之二为提供新甾体化合物的用途。 00。
9、12 本发明的目的之三为提供一种路线较短、 收率较高的制备 17- 乙酰氧 基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮新方法。 0013 新的甾体化合物为 ： 0014 说 明 书 CN 102477060 A 5 3/7 页 6 0015 化合物 6 0016 其中， R 为 ： (a) 苯基或 C1 C4烷基取代苯基 0017 (b)C1 C10烷基 0018 (c) 三氯甲烷基 0019 化合物 6 通过化合物 5 同 R-S-Cl 在 -70 10反应得到， 优选 -30 10， 其中 R-S-Cl 中的 R 同化。
10、合物 6 中的 R。 0020 化合物6与甲醇钠和亚磷酸三甲酯或与甲醇钠和二乙胺在070反应得到化 合物 7， 优选 50 70， 化合物 7 为新化合物， 如下式所示 ： 0021 0022 化合物 7 0023 化合物 7 水解得到化合物 8， 化合物 8 为制备 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二 甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮的中间体。 0024 本发明还提供一种 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去 甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮新的制备方法， 该制备方法如下。
11、 ： 0025 以3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)， 9(11)-二烯-17-酮(化合物1)为原料先通过 乙炔钾反应形成17-乙炔基-17-羟基化物(化合物2) ； 再通过双氧水对5(10)双键进 行环氧化， 得到包含 5， 10- 和 5， 10- 环氧化物混合物的化合物 3 ； 不经过分离直接 进行加成反应得到化合物 4 ； 然后水解得到化合物 5 ； 化合物 5 同苯基亚磺酰氯反应得到化 合物 6 ； 再与甲醇钠和亚磷酸三甲酯或与甲醇钠和二乙胺反应得到化合物 7 ； 随后水解得到 化合物 8 ； 最后化合物 8 经过酯化得到 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )。
12、- 苯 基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮。 0026 具体反应路线如下式所示 ： 0027 说 明 书 CN 102477060 A 6 4/7 页 7 0028 本发明制备 17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲 孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮的路线反应条件温和， 原料易得， 易于工业化生产 ； 本发明 的路线中收率较低的步骤在前面几步反应中， 路线较短， 总收率约达到 20-30左右， 较 CN101003560A 得到较大提高， 极大地降低了生产成本。 具体实施方式 0029 实施例 1 ： 3-。
13、( 亚乙二氧基 )-17- 乙炔基 -17- 羟基 - 雌甾 -5(10)， 9(11)- 二 烯 ( 化合物 2) 0030 在氮气保护下， 在干燥的反应瓶中加入 1.2L 四氢呋喃和氢氧化钾 400g， 然后降温 至 5以下， 通乙炔气。加入 1L 丙酮， 升温至 35 40， 保持通乙炔气体， 搅拌反应 2 小 时。 将 100g 化合物 1 溶于 1L 四氢呋喃中， 滴加入反应液中， 滴加完毕后， 控制在 35 40反应 1 小时。反应完成后， 加入饱和氯化铵溶液 750ml 并将反应混合物搅拌 10min。分 离有机层， 水层用四氢呋喃 300ml 提取。合并有机层用饱和氯化铵 75。
14、0ml 洗涤， 减压浓缩至 说 明 书 CN 102477060 A 7 5/7 页 8 600ml， 倾倒在冰水 4L 中水析， 搅拌 30min， 过滤， 水洗至中性， 得到 105g 化合物 2。 0031 MS(m/z) ： 340M+； 1H-NMR(CDCl 3) ： 0.82(3H， 18-CH3)， 2.56(1H， -C CH)， 3.96(4H， 3-O-CH2-CH2-O-)， 5.59(1H， H-11) ； 13C-NMR ： 138.85(C-5)， 132.79(C-9)， 128.96(C-10)， 120.79(C-11)， 110.92(C-36)， 67.。
15、25 和 67.09(3-O-CH2-CH2-O-)。 0032 实施例 2 ： 3-( 亚乙二氧基 )-17- 乙炔基 -17- 羟基 -5， 10- 环氧 - 雌 甾 -9(11)- 烯 ( 化合物 3) 0033 在反应瓶中加入 735ml 二氯甲烷、 105g 化合物 2 和 21g 磷酸氢二钠， 冷却到 0 5后， 加入45ml六氟丙酮、 95ml30过氧化氢， 保温搅拌16小时。 然后加入10硫代硫酸 钠的水溶液590ml， 搅拌30分钟。 分离有机层， 水层用二氯甲烷提取， 合并有机层， 依次用饱 和碳酸氢钠溶液、 水洗涤， 用无水硫酸钠干燥并减压浓缩至干， 得到化合物3。 将得。
16、到的产品 不经过纯化直接用于下一个步骤。 0034 实施例 3 ： 3-( 亚乙二氧基 )-11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -17- 乙炔 基 -17， 5- 二羟基 - 雌甾 -9(11)- 烯 ( 化合物 4) 0035 在氮气保护下， 干燥的反应瓶中加入 210ml 四氢呋喃、 23.8g 镁屑、 0.3 碘和 10mL4- 溴 -N， N- 二甲基苯胺的四氢呋喃溶液 (180g 4- 溴 -N， N- 二甲基苯胺溶于 900mL 四 氢呋喃中) ； 升温至回流引发反应， 降温至4050， 保持该温度下滴加剩余的4-溴-N， N- 二甲基苯胺四氢呋喃溶液， 继续保温。
17、在 40 50下反应 2 小时， 得 4- 溴 -N， N- 二甲 基苯胺格氏试剂。降温至 20 30， 加入 5g 氯化亚铜， 保持该温度， 缓慢滴加 3- 缩酮的 四氢呋喃溶液 ( 上述化合物 3 溶于 500mL 四氢呋喃中 )， 滴加完毕后继续在 20 30反 应2h。 反应完毕后， 滴加饱和氯化铵溶液600ml终止反应， 静置， 分出有机层， 水层用四氢呋 喃提取 2 次， 合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥并浓缩至无四氢呋喃 流出。剩余物加入乙酸乙酯精制， 得到 90g 化合物 3。 0036 实施例 4 ： 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 。
18、-17- 乙炔基 -17- 羟基 - 雌 甾 -4(5)， 9(11)- 二烯 ( 化合物 5) 0037 在反应瓶中加入 90g 化合物 4、 1800ml 乙醇和对甲苯磺酸 45g， 升温至 65 70 反应 2h。反应完成后， 将反应液倒入 10L 氢氧化钠溶液中， 加入二氯甲烷提取。有机层水 洗至中性， 无水硫酸钠干燥。过滤， 滤液减压浓缩至干后， 倒入 2L 水中， 过滤得 78g 化合物 5。 0038 实施例 5 ： 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -21-( 苯基 - 亚磺酰基 )-19- 去 甲孕甾 -4(5)， 9 (11)， 17(20)， 20- 。
19、四烯 -3- 酮 ( 化合物 6) 0039 在干燥的反应瓶中加入 78g 化合物 5、 93ml 三乙胺和 1400ml 二氯甲烷， 降温至 O -10， 滴加苯基亚磺酰氯 47g 和二氯甲烷 100ml 溶液， 保持滴加温度不超过 0， 滴加 完成后， 加入水 160ml 和甲醇 70ml， 搅拌 30 分钟。分离有机层， 分别用 1N 盐酸和饱和碳酸 纳溶液洗涤， 最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。向剩余物加入异 丙醚， 冷却至至 0搅拌 30min， 过滤得 83g 化合物 6。 0040 MS(m/z) ： 523M+； 1H-NMR(CDCl 3) ： 0.6。
20、2(3H， 18-CH3)， 2.94(6H， -N(CH3)2)， 4.27(1H， 11-H)， 5.75(1H， 4-H)， 6.15(1H， -C C CH)， 6.69， 6.96(4H， PhH)， 7.48-7.66(5H， PhH) ； 13C-NMR ： 199.4(C-3)， 196.0( C )， 123.2(C-4)， 39.7(C-11)， 16.8(C-18)。 说 明 书 CN 102477060 A 8 6/7 页 9 0041 实施例6 ： 11-4-(N， N-二甲基-氨基)-苯基-17-羟基-20-甲氧基-19-去 甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 20。
21、- 三烯 -3- 酮 ( 化合物 7) 0042 在干燥的反应瓶中加入 83g 化合物 6、 甲醇钠 5g 和甲醇 2500ml， 升温至 60 65搅拌反应 3h， 然后加入亚磷酸三甲酯 24ml， 继续保温搅拌反应 2h。反应完成后将反应 液倒入 8L 水中， 析出淡黄色固体。搅拌 30 分钟后， 过滤， 得 62g 化合物 7。 0043 MS(m/z) ： 447M+； 1H-NMR(CDCl 3) ： 0.36(3H， 18-CH3)， 2.90(6H， -N(CH3)2)， 3.56(3H， -O-CH3)， 4.20-4.04(2H， CH2)， 4.32(1H， 11-H)， 。
22、5.73(1H， 4-H)， 7.01-6.65(4H， PhH) ； 13C-NMR ： 199.5(C-3)， 85.4(C-17)， 82.1( CH2)， 16.7(C-18)。 0044 实施例 7 ： 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮 ( 化合物 8) 0045 向反应瓶中加入 62g 化合物 7、 140ml 1N 盐酸和甲醇 620ml， 于室温搅拌 1 小时。 反应完成后， 向反应液中加入 620ml 水， 继续搅拌 30min。过滤， 水洗至中性， 得 57g 化合物 8。 0。
23、046 MS(m/z) ： 433M+； 1H-NMR(CDCl 3) ： 0.46(3H， 18-CH3)， 2.29(3H， -C OCH3)， 2.91(6H， -N(CH3)2)， 4.73(1H， 11-H)， 5.75(1H， 4-H)， 6.66， 7.31(4H， PhH) ； 13C-NMR ： 211.7(C O)， 199.6(C-3)， 22.8( CH-CH 3)， 16.8(C-18)。 0047 实施例 8 ： 17- 乙酰氧基 -4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二烯 -3， 20- 二酮 0048 反应瓶中加入乙。
24、酸酐 90ml， 冷却至 -10以下， 加入 70高氯酸 57ml， 冷却 至 -30。将 57g 化合物 8 加入 120ml 二氯甲烷溶解， 缓慢滴加到上述溶液中， 控制温度不 超过 -20， 加完后继续搅拌反应 1h。反应完毕后， 加入二氯甲烷 400ml 稀释， 并倒入饱和 400ml 碳酸钠溶液中。分离有机层， 用水洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥后， 减压浓缩至干。 剩余物加入 100ml 异丙醚， 加热溶解后， 浓缩至干， 得黄色固体。所得黄色固体用乙醚重结 晶得到 41g17- 乙酰氧基 -11-4-(N， N- 二甲基氨基 )- 苯基 -19- 去甲孕甾 -4， 9- 二 烯 -。
25、3， 20- 二酮。 0049 MS(m/z) ： 475M+； 1H-NMR(CDCl 3) ： 0.36(3H， 18-CH3)， 2.09(3H， -COCH3)， 2.1(3H，-OCOCH3)，2.90(6H，-N(CH3)2)，4.39(1H， 11-H)，5.77(1H， 4-H)， 6.99-6.62(4H，PhH) ； 13C-NMR ： 204.1(-C O)， 199.8(C-3)， 170.9(-OC O)， 15.9(C-18)。 0050 实施例 9 ： 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -21-(4- 甲基苯基 - 亚磺酰 基 )-19- 去甲。
26、孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮 0051 在干燥的反应瓶中加入 78g 化合物 5、 三乙胺 93ml 和二氯甲烷 1400ml， 降温 至-50-70， 滴加4-甲基苯基亚磺酰氯52g和二氯甲烷100ml溶液， 滴加保持温度不超 过 -60， 滴加完成后， 加入水 160ml 和甲醇 70ml， 搅拌 30 分钟。分离有机层， 分别用 1N 盐 酸和饱和碳酸纳溶液洗涤， 最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。向 剩余物加入异丙醚， 冷却至至 0搅拌 30min， 过滤得 89g 标题化合物。 0052 实 施 例 10 ： 11-。
27、4-(N， N- 二 甲 基 - 氨 基 )- 苯 基 -17- 羟 基 -20- 甲 氧 基 -19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 20- 三烯 -3- 酮 ( 化合物 7) 0053 在干燥的反应瓶中加入 89g 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -21-(4- 甲基 说 明 书 CN 102477060 A 9 7/7 页 10 苯基 - 亚磺酰基 )-19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮、 甲醇钠 5g 和甲醇 2500ml， 升温至 60 65搅拌反应 3h， 然后加入亚磷酸三甲酯 24ml， 降温至 2。
28、0 30搅 拌反应 4h。反应完成后将反应液倒入 8L 水中， 析出淡黄色固体。搅拌 30 分钟后， 过滤， 得 67g 化合物 7。 0054 实施例 11 ： 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -21-( 三氯甲烷基 - 亚磺酰 基 )-19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮 0055 在干燥的反应瓶中加入 78g 化合物 5、 三乙胺 93ml 和二氯甲烷 1400ml， 降温 至 -30 -20， 滴加三氯甲烷基亚磺酰氯 67g 和二氯甲烷 100ml 溶液， 滴加保持温度不超 过 0， 滴加完成后， 加入水 160m。
29、l 和甲醇 70ml， 搅拌 30 分钟。分离有机层， 用分别用 1N 盐 酸和饱和碳酸纳溶液洗涤， 最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。向 剩余物加入正己烷， 冷却至至 0搅拌 30min， 过滤得 79g 标题化合物。 0056 实 施 例 12 ： 11-4-(N， N- 二 甲 基 - 氨 基 )- 苯 基 -17- 羟 基 -20- 甲 氧 基 -19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 20- 三烯 -3- 酮 ( 化合物 7) 0057 在干燥的反应瓶中加入 79g 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -21-( 三氯甲 烷基 - 亚磺酰。
30、基 )-19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮、 甲醇钠 5g 和甲醇 2500ml， 升温至 50 70搅拌反应 3h， 然后加入亚磷酸三甲酯 22ml， 降温至 0 10搅 拌反应 6h。反应完成后将反应液倒入 8L 水中， 析出淡黄色固体。搅拌 30 分钟后， 过滤， 得 53g 化合物 7。 0058 实 施 例 13 ： 11-4-(N， N- 二 甲 基 - 氨 基 )- 苯 基 -21-( 环 戊 基 - 亚 磺 酰 基 )-19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮 0059 在干燥的反。
31、应瓶中加入 78g 化合物 5、 三乙胺 93ml 和二氯甲烷 1400ml， 降温至 0 10， 滴加环戊基亚磺酰氯 45g 和二氯甲烷 100ml 溶液， 滴加保持温度不超过 10， 滴加完成后， 加入水 160ml 和甲醇 70ml， 搅拌 30 分钟。分离有机层， 分别用 1N 盐酸和饱和 碳酸纳溶液洗涤， 最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。向剩余物加 入正己烷， 冷却至 0搅拌 30min， 过滤得 58g 标题化合物。 0060 实 施 例 14 ： 11-4-(N， N- 二 甲 基 - 氨 基 )- 苯 基 -17- 羟 基 -20- 甲 氧 基 -19-。
32、 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 20- 三烯 -3- 酮 ( 化合物 7) 0061 在干燥的反应瓶中加入 58g 11-4-(N， N- 二甲基 - 氨基 )- 苯基 -21-( 环戊 基 - 亚磺酰基 )-19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮、 甲醇钠 5g 和甲醇 2500ml， 升温至020搅拌反应3h， 然后加入二乙胺18ml， 继续保温搅拌反应2h。 反应 完成后将反应液倒入 8L 水中， 析出淡黄色固体。搅拌 30 分钟后， 过滤， 得 40g 化合物 7。 0062 实 施 例 15 ： 11-4-(N， N- 二 甲 。
33、基 - 氨 基 )- 苯 基 -21-( 异 丙 基 - 亚 磺 酰 基 )-19- 去甲孕甾 -4(5)， 9(11)， 17(20)， 20- 四烯 -3- 酮 0063 在干燥的反应瓶中加入 78g 化合物 5、 三乙胺 93ml 和二氯甲烷 1400ml， 降温至 0 10， 滴加异丙基亚磺酰氯 36g 和二氯甲烷 100ml 溶液， 滴加保持温度不超过 10， 滴加完成后， 加入水 160ml 和甲醇 70ml， 搅拌 30 分钟。分离有机层， 分别用 1N 盐酸和饱和 碳酸纳溶液洗涤， 最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。向剩余物加 入正己烷， 冷却至 0搅拌 30min， 过滤得 60g 标题化合物。 说 明 书 CN 102477060 A 10 。