一种石杉碱甲衍生物希普林制剂 【技术领域】
本发明涉及一种石杉碱甲衍生物希普林制剂。
技术背景
目前市场上销售和临床应用的抗老年痴呆药物是石杉碱甲、多奈哌齐等，但疗效未达到理想要求，且由于对乙酰胆碱酯酶的选择性不高，易引起与治疗作用无关的心血管方面的副作用，临床急需开发对乙酰胆碱酯酶选择性高的药物以提高疗效减少副作用。
【发明内容】
为提高药品的活性，降低毒性和副作用，本发明提供一种石杉碱甲衍生物希普林制剂。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种石杉碱甲衍生物希普林制剂，化学名称为：N-[2′-羟基-3′-甲氧基-5′-氯-苯亚甲基]石杉碱甲，分子式：C23H23ClN2O，分子量：410.88；其包含如下结构式所示的希普林或其乙醇包合物；它是以石杉碱甲衍生物希普林与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、肠溶片、硬胶囊和颗粒剂，当它为口服普通片、分散片、肠溶片和颗粒剂制剂时主要包括希普林、填充剂、粘合剂和崩解剂，石杉碱甲衍生物希普林的含量为每片或每粒或每袋50ug～2.0mg，填充剂与崩解剂的重量组成分别为60～90％、3～30％。
石杉碱甲衍生物希普林制剂还包括助流剂、润滑剂、表面活性剂，三者的重量组成分别为1～5％、0.2～3％、0.1～2％。填充剂为乳糖、无水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸氢钙、糊精、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或微晶纤维素。粘合剂为淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或50mpa.s以下羟丙甲纤维素。崩解剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯单硬脂酸醋、单月桂蔗糖酸醋、氯化钠、月桂醇硫酸钠或月桂醇硫酸镁。表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂酸磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。助流剂为微粉硅胶。
希普林是从天然植物千层塔提取的乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的衍生物，易透过血脑屏障，进入脑内后对大脑皮层、海绵体等与学习和记忆有密切联系有脑区有选择性作用。增强脑内胆碱能神经递质系统功能，起到提高学习记忆和认知功能。
药效学研究：
在酶水平的体外试验中显示：
对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑制作用，作用强度与石杉碱甲相当，弱于多奈哌齐(Donepezil)。对血清丁酰胆碱酯酶抑制作用弱于石杉碱甲、他克林(Tacrine)和多奈哌齐，即对乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用优于相比较的上述三个胆碱酯酶抑制剂。
小鼠与大鼠的体内抑制胆碱酯酶作用的研究发现：
口服各0.5、1.0、2.0μmol/kg的希普林，对各脑区乙酰胆碱酯酶的抑制呈现剂量依赖相关。抑制作用强度与石杉碱甲相当，比多奈哌齐和他克林分别强32和160倍。对血清丁酰胆碱酯酶抑制作用在四者中最弱。对胆内乙酰胆碱酯酶抑制作用持续长达6hr，但对血清丁酰胆碱酯酶抑制作用仅维持3hr，比之石杉碱甲、多奈哌齐和他克林明显短。灌胃或腹腔注射相同剂量后，抗胆碱酯酶作用无明显差异。即口服吸收完全。
促进与改善各种实验性记忆障碍作用的研究显示：
小鼠口服0.05和0.1mg/kg均能明显改善东莨菪碱产生的方向空间辨别记忆障碍，作用稍强于石杉碱甲和多奈哌齐。大鼠口服0.1和0.2mg/kg均对东莨菪碱产生的工作记忆错误有显著的改善作用，比石杉碱甲和多奈哌齐分别强1和6倍。多次给药未见产生耐受。大鼠口服0.5，0.8mg/kg对胆碱能毒剂AF64A引起的工作记忆障碍有明显的改善作用，但对参考记忆的改善作用无显著性。多次给药未见耐受。成年猴肌肉注射15，150μg/kg对东莨菪碱产生的记忆障碍有明显改善作用。
改善老年猴延迟反应操作记忆障碍作用的研究显示：
老年猴(16-18年龄)肌肉注射1.0、1.5及15μg/kg剂量，对延迟操作记忆功能有明显改善作用。
上述药效学测试的结果表明，希普林优于石杉碱甲、多奈哌齐及他克林。一般药理研究：
分别考察了希普林对小鼠的神经系统、麻醉犬的心血管系统和呼吸系统的影响，除神经系统对小鼠自发活动有明显抑制作用外，未发现本品对心血管和呼吸系统有明显影响。
毒理学研究：
急性毒性试验结果：
口服希普林原料，求得LD50值为：雌性44.79mg/kg；雄性38.72mg/kg。小鼠静脉注射给予希普林，求得LD50值为：雌性7.93mg/kg；雄性7.42mg/kg。
长期毒性试验结果
SD大鼠灌胃给予希普林三个月的无毒剂量为0.8mg/kg；有毒剂量为2.4mg/kg。可认为肝脏的损伤是一过性的。其它的毒性反应有气管粘膜下及肠道粘膜腺体增生，分泌旺盛。肠道有轻微炎症反应、稀便、毛发疏松、体重下降。雌性大鼠较雄性大鼠反应明显。
猕猴口服希普林13周，0.8mg/kg/day基本无毒性反应。2.4mg/kg/day有中度的神经反应和个别猴有一过性的肝功能损伤，为猕猴所能耐受的剂量。毒副反应主要发生在给药后1～2周内，以后逐渐减轻。未见明显性别差异。
研究结果表明，使用希普林可以取得比石杉碱甲更好的疗效及更低的毒副作用，本发明希普林制剂的药效学活性强于石杉碱甲，药理学毒性比石杉碱甲低，且质量稳定、可控，安全有效。
【具体实施方式】
实施例一：
以如下重量配比的原料制成1000片希普林片，片重为90mg
希普林 0.25g
乳糖 55g
微晶纤维素 22g
十二烷基硫酸钠 适量
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 2g
制成1000片
制备工艺：
1.将希普林原料与十二烷基硫酸钠研磨混匀。
2.按等量递增法将希普林逐步与乳糖、微晶纤维素充分过筛混合均匀，用干法制粒。
3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。
实施例二：
以如下重量配比的原料制成1000粒希普林胶囊，每粒重约90mg
希普林 0.5g
预胶化淀粉 45g
微晶纤维素 35g
十二烷基硫酸钠 0.5g
羧甲基淀粉钠 6g
微粉硅胶 1g
硬脂酸镁 2g
制成1000粒
制备工艺：
1.将希普林原料与十二烷基硫酸钠研磨混匀。
2.按等量递增法将希普林逐步与预胶化淀粉、微晶纤维素充分过筛混合均匀，用干法制粒。
3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，装胶囊，即得。
实施例三：
以如下重量配比的原料制成1000片希普林分散片，每片重约90mg
希普林 1g
预胶化淀粉 42g
微晶纤维素 25g
聚乙烯吡咯烷酮 5g
十二烷基硫酸钠 1g
羧甲基淀粉钠 15g
硬脂酸镁 1g
制成1000片
制备工艺：
1.将希普林原料与十二烷基硫酸钠研磨混匀。
2.按等量递增法将希普林逐步与预胶化淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮充分过筛混合均匀，用干法制粒。
3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。