左乙拉西坦在制备益智药物中的用途.pdf

本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，左乙拉西坦目前是一种疗效很好的抗癫痫药物，由于其与脑益智药吡拉西坦结构存在很大相似性，所以本发明意在进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用。为脑血管疾病造成的智力损伤寻找一种疗效更为显著，更安全可靠的治疗药物。左乙拉西坦的正常服用剂量为500～1500mg/次，每日2～3次，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服片剂，胶囊剂，颗粒剂。

权利要求书
1.   本发明为左乙拉西坦新的临床应用，其特征在于，是在制备益智药物中的用途。

2.   权利要求1中所述的用途，其特征在于，其益智作用为，治疗智力损伤。

3.   权利要求2中所述的用途，其特征在于，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起。

4.   权利要求1中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，每日2～3次。

5.   权利要求1中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦的单次服用剂量为500～1500mg。

6.   权利要求1-4中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂。

7.   权利要求5中所述的用途，其特征在于，其口服制剂包括但不仅限于片剂，胶囊剂，颗粒剂、咀嚼片、泡腾片中的任意一种。

说明书左乙拉西坦在制备益智药物中的用途
技术领域
本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，属于医药技术领域。
背景技术
脑血管病又称脑血管意外，脑中风或脑卒中。是由脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。见于中老年人。发生脑血管意外后多产生以瘫痪、失语、失认、痴呆为主要表现形式的功能障碍和留下各种不同程度的后遗症，既给本人造成极大的痛苦，又给家庭带来沉重的负担。
较大范围或复发多次的脑血管病，可留有精神和智力障碍。表现为记忆力和计算力下降、反应迟钝、不能看书写字，最后发展为痴呆。甚至连吃饭、大小便均不能自理。还有的病人会出现胡言乱语、抑郁狂躁、哭笑无常等病态人格。
目前对于智能损害疾病，无特效治疗，重点在于护理和维持治疗。目前用于改善脑功能，益智的药物主要有：抗缺氧类，胆碱酯酶抑制剂，钙离子拮抗剂。抗缺氧类药物疗效较好，代表药物为吡拉西坦，它能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤。促进大脑利用磷脂、氨基酸、葡萄糖和储存能量。改善微循环，促进红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等。用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退。对弱智儿童和轻中度老年痴呆亦有益智作用。
左乙拉西坦是比利时ucb(优时比)公司开发研制的一种新型抗癫痫药，于2000年4月获FDA批准，在美国和欧盟上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。目前在全球超过66个国家和地区上市，全球有超过100万人的治疗记录，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。2007年3月10日正式在中国上市。
左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
结构式为：

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，化学结构与现有的抗癫痫药无相关性。抗癫痫作用机制与其它抗癫痫药的作用机制不同.主要和脑内的特殊受体--突触囊泡蛋白SV2A结合，具有中枢选择性，通过参与囊泡的聚合与泡吐作用调节神经递质释放而发挥作用，对于此受体水平之上的作用机制尚在进一研究中。
为了进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用，为改善脑功能治疗提供一种新型的，疗效更确切、更安全可靠、使用方便的药物，现将本发明介绍如下
发明内容
本发明为左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，是左乙拉西坦新的临床应用
所述的用途，其益智作用为，治疗智力损伤
所述的用途，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起
所述的用途，左乙拉西坦可口服，每日2～3次
所述的用途，左乙拉西坦的单次服用剂量为500～1500mg
所述的用途，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂
所述的用途，其口服制剂可为片剂，胶囊剂，颗粒剂中的任意一种。
通过以下实验进一步说明左乙拉西坦在脑益智方面的作用：
1.左乙拉西坦长期大剂量用药对小鼠学习记忆的影响：
药理实验1：
方法：(1)小鼠学习能力测试：采用Y迷宫法：在暗室中进行。将小鼠移至暗室中适应30min后开始训练，开始时先将小鼠放入I臂端部，给予灯光信号使之适应60s，然后在另外两臂中任一臂给予灯光信号，示为安全区，操纵电击控制器，予以90V，10次/s的电刺激，以小鼠直接逃至安全区为正确反应，否则为错误。待小鼠逃至安全区后灯光继续亮15s再熄灭，结束一次训练。此时该安全区作为一次训练的起步点，如此连续训练25次。记录错误次数。训练时电迷宫仪电压为38V。小鼠73只，分为4组。第一第三组ig生理盐水(Ns)，第二、第四组ig左乙拉西坦(Pir)600mg/kg，连续30天，于第30天给药后1小时进行迷宫训练，第一、第二组于训练前10分钟ig Ns，第三、四组ig氯胺酮(ket)8.5mg/kg。
结果：左乙拉西坦对小鼠学习能力的影响见表1。
表1左乙拉西坦对小鼠空间辨别学习能力的影响

由表1可见，与NS+Ns组相比，Pir+NS组训练次数明显减少(P＜0.01)，其余组差别均无显著性。Pir+ket组与Ns+ket组相比差别无显著性。这些均提示左乙拉西坦能明显提高小鼠的空间辨别学习能力，氯胺酮单独应用没有造成学习记忆障碍，但此剂量的氯胺酮已可拮抗左乙拉西坦的促进记忆作用。
药理实验2
方法：1.1分组给药：成年SD大鼠，体重180～200g随机分为3组：假手术组、脑缺血组和左乙拉西坦治疗组，每组10只。左乙拉西坦治疗组用左乙拉西坦600mg/kg灌胃，1次/d，从手术当天开始，持续37d。
1.2手术：脑缺血组和吡拉西坦治疗组大鼠用10水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉，4号手术丝线分离并双结扎双侧颈总动脉，于远近结扎点间剪断动脉，缝合切口。假手术组仅分离双侧颈总动脉即缝合。术中维持大鼠体温在37.0～37.5℃。
1.3Morris水迷宫实验：术后第32天开始进行习得性实验，每天训练1次，连续4d。每次训练时轻柔地将大鼠从随机选取的起始点面壁放入水中，让其自由寻找平台，记录潜伏期。若大鼠在60S内未找到平台，人为地将其放置于平台上。无论大鼠找到平台与否，均让其在平台上停留15S。最后一次习得性实验结束后，次日进行探索性实验。将动物在撤去平台的迷宫内自由游泳60S，以大鼠在原平台所在象限(Q3)停留的时间占总时间(60s)的百分比作为衡量记忆保持能力的指标。为排除视觉损伤对游泳成绩的影响，进行可视平台实验，即让平台露出水面1cm，观察大鼠1min内到达平台的时间。
2结果：习得性实验中，脑缺血组大鼠到达平台的时间明显长于假手术组EFP＜0.01，而左乙拉西坦治疗组的大鼠与脑缺血组大鼠相比，逃离潜伏期显著缩短P＜0.01，见图1。探索性实验中，脑缺血组大鼠在Q3象限游泳的时间百分比明显低于假手术组(21.49±4.13)S VS(31.864-5.24)S，P＜0.01，左乙拉西坦灌胃可显著增加大鼠在靶象限中的游泳时间(30.654-9.31)S VS(21.494-4.13)S，P＜0.01，与脑缺血组相比有显著性差异。所以左乙拉西坦可提高小鼠的学习和记忆能力。
具体实施方式
实施例1片剂
处方：

按照常规制剂工艺制成片剂。
用法：口服，每次1-2片，每天2-3次
实施例2：胶囊剂
处方：

按照常规制剂工艺制成胶囊剂。
用法：口服，每次1-2粒，每天2-3次
实施例3：咀嚼片剂
处方：

按照常规制剂工艺制成咀嚼片剂。
用法：口服，每次1-2片，每天2-3次
实施例4：泡腾片剂
处方


按照常规制剂工艺制成泡腾剂
用法：口服，每次1片，每天1-2次
附图说明
图1为习得性大鼠的逃离潜伏期示意图。其中系列1为脑缺血组，系列2为左乙拉西坦治疗组，系列3为假手术组。