一种无定形S泮托拉唑钠及其制备方法、应用.pdf

本发明涉及是一种无定形S-泮托拉唑钠及其制备方法、应用。其制备方法为：(a)S-泮托拉唑与C1-3烷基醇混合搅拌，加入带有金属钠离子的碱性化合物反应，C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种，加入C1-3烷基醇的体积为S-泮托拉唑重量的2～50倍，带有金属钠离子的碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的一种，带有金属钠离子的碱性化合物与S-泮托拉唑摩尔比为1∶1；(b)向上述反应液中加入乙醚析晶出S-泮托拉唑钠，加入乙醚的量为C1-3烷基醇体积的1～10倍；(c)将上步所得的析晶液过滤，真空干燥得无定形的S-泮托拉唑钠，干燥温度为20～50℃。

权利要求书
1、  一种无定形S-泮托拉唑钠，其特征在于化学通用名为(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠的固体形式，所述的固体形式为无定形，其所含水分为0.1％～1.9％。

2、  一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(a)将S-泮托拉唑与C1-3烷基醇混合搅拌，加入带有金属钠离子的碱性化合物反应，所述的C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种，所述的带有金属钠离子的碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的一种，加入C1-3烷基醇的体积为S-泮托拉唑重量的2～50倍，带有金属钠离子的碱性化合物与S-泮托拉唑摩尔比为1∶1；
(b)向上述反应液中加入乙醚析晶出S-泮托拉唑钠，加入乙醚的量为C1-3烷基醇体积的1～10倍；
(c)将上步所得的析晶液过滤，真空干燥得无定形的S-泮托拉唑钠，干燥温度为20～50℃。

3、  根据权利要求1所述的一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于所述的C1-3烷基醇为甲醇、乙醇中的一种。

4、  根据权利要求1所述的一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于所述的带有金属钠离子的碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠中的一种。

5、  根据权利要求1所述的一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于所述的加入C1-3烷基醇的体积为S-泮托拉唑重量的5～20倍。

6、  根据权利要求1所述的一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于所述的加入乙醚的量为C1-3烷基醇体积的2～5倍。

7、  根据权利要求1所述的一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于所述的干燥温度为30～45℃。

8、  权利要求1所述的无定形S-泮托拉唑钠在制备治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。

说明书一种无定形S-泮托拉唑钠及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及是一种无定形S-泮托拉唑钠及其制备方法、应用。
背景技术
取代的2-(2-吡啶甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂，这些苯并咪唑衍生物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。
泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠，结构式为

泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑(esomeprazole)一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。
泮托拉唑单一对映体的制备方法在WO92/08716、CN1070489、CN1717402等专利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。
中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法，其中公开的制备的S-泮托拉唑钠为S-泮托拉唑钠一水合物。
中国专利CN1822835公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基二镁五水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物。
国际专利申请WO2005/070426、WO2005/074929、US2006/0216346等公开了S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法，专利中所说的水合S-泮托拉唑钠都是晶体形式。
中国专利CN1312150公开了S-泮托拉唑镁二水合物和S-泮托拉唑钠水合物的合成，其制备的水合S-泮托拉唑钠结晶含水量在2％～12％之间。专利中公开其水合S-泮托拉唑钠结晶并不是一个稳定的形式，其在70℃下存放一周颜色变为褐色，并形成大量的分解产物。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法。无定形S-泮托拉唑钠与结晶形态的S-泮托拉唑钠相比较是显示出有利的性质，稳定性研究发现S-泮托拉唑钠无定形形态较结晶形态稳定，尤其是有关物质较结晶形态小得多。S-泮托拉唑钠无定形形态在放置过程中异构体也基本不变化，未发生外消旋化现象。S-泮托拉唑钠无定形形态析晶分离的颗粒均匀，不易结块和吸湿。
通过对S-泮托拉唑成盐和精制方法的研究，出乎意料的发现S-泮托拉唑钠除了可以以一水合物和倍半水合物(1.5H2O)的结晶形态存在外，还存在无定形形态，其所含水分为0.1％～1.9％。下述说明中S-泮托拉唑钠一水合物和倍半水合物(1.5H2O)统称为S-泮托拉唑钠结晶形态，S-泮托拉唑钠无定形形态(其所含水分为0.1％～1.9％)统称为S-泮托拉唑钠无定形形态。
一种无定形S-泮托拉唑钠及其制备方法、应用，是采取以下方案实现的：
一种无定形S-泮托拉唑钠，其特征在于化学通用名为(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠的固体形式，所述的固体形式为无定形，其所含水分为0.1％～1.9％。
一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法：
(a)将S-泮托拉唑与C1-3烷基醇混合搅拌，加入带有金属钠离子的碱性化合物反应，所述的C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种，所述的带有金属钠离子的碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的一种，加入C1-3烷基醇的体积为S-泮托拉唑重量的2～50倍，带有金属钠离子的碱性化合物与S-泮托拉唑摩尔比为1∶1；
(b)向上述反应液中加入乙醚析晶出S-泮托拉唑钠，加入乙醚的量为C1-3烷基醇体积的1～10倍；
(c)将上步所得的析晶液过滤，真空干燥得无定形的S-泮托拉唑钠，干燥温度为20～50℃。
上述一种无定形S-泮托拉唑钠的制备方法中C1-3烷基醇优选为甲醇、乙醇中的一种，带有金属钠离子的碱性化合物优选为甲醇钠、乙醇钠中的一种，加入C1-3烷基醇的体积优选为S-泮托拉唑重量的5～20倍，加入乙醚的量优选为C1-3烷基醇体积的2～5倍，干燥的温度优选为30～45℃。
S-泮托拉唑钠无定形形态与S-泮托拉唑钠结晶形态比较是显示出有利的性质，如稳定性研究发现S-泮托拉唑钠无定形形态较结晶形态稳定，尤其是有关物质较结晶形态小得多(见表1、表2)。S-泮托拉唑钠无定形形态在放置过程中异构体也基本不变化，未发生外消旋化现象。S-泮托拉唑钠无定形形态析晶分离的颗粒均匀，不易结块和吸湿，因此可以在工业加工，如制药工艺中以固定量装料，相反的，S-泮托拉唑钠结晶形态必须以最新的S-泮托拉唑钠分析结果或间接地从其水含量的最新分析结果计算投料量。
所述的无定形S-泮托拉唑钠在制备治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。
无定形的S-泮托拉唑钠作为胃酸分泌抑制剂是有效的，并可作为抗溃疡剂。以S-泮托拉唑钠无定形形态为活性成分的药物组合物主要用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)及其出血，包括非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激性溃疡出血，还可用于反流性食管炎，也用于全身麻酸或大手术后以及衰弱昏迷患者，以防止胃酸反流合并吸入性肺炎、卓艾氏缩合征。与其他抗菌药物(如克拉霉素。阿莫西林和甲硝唑)联用，治疗幽门螺杆菌(Hp)感染，减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。
任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的S-泮托拉唑钠无定形形态。例如，可以应用口服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊、片剂、散剂、溶液、悬浮液等等。因为其在水中具有很高的溶解度，S-泮托拉唑钠无定形形态特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。
在本发明的实践中，最合适的给药途径和S-泮托拉唑钠无定形形态的治疗剂量在任何给定的情况下都将依赖于被治疗疾病的性质和严重性。剂量和给药频率也可根据各个患者的年龄、体重和反应而变化。儿童和肝病患者以及长期治疗的患者一般在剂量上要少一些，有时比平均值低。因此，在某些情况下，需要使用在下面所述范围之外的剂量。
一般说来，肠胃外给药的合适剂量为5mg至100mg，优选地为10mg至60mg。
附图说明
以下将结合附图对本发明作进一步说明。
图1是S-泮托拉唑钠无定形形态的X射线粉末衍射图。
图2是S-泮托拉唑钠结晶形态的X射线粉末衍射图。
图3是S-泮托拉唑钠无定形形态的傅立叶红外光谱图。
图4是S-泮托拉唑钠结晶形态的傅立叶红外光谱图。
，扫描中止角45°，步进间隔0.02°。
参照附图3、附图4：根据本发明制备的S-泮托拉唑钠无定形形态与S-泮托拉唑钠结晶形态加以区分的另一合适技术是常规的傅立叶红外光谱(FTIR)。通过比较表明两种固体形态的红外特征吸收不同(见附图3、附图4)。红外分析仪型号为WQF-510，样品经溴化钾压片进行红外光谱测定。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑10g(0.026mol)和100ml无水甲醇混合搅拌，加入甲醇钠1.40g(新鲜制备，0.026mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚400ml，析出固体，过滤，40℃真空干燥4h得目的物8.9g，收率：84.4％。水分：1.13％，HPLC检测化学纯度为99.79％，光学纯度为99.95％。
附S-泮托拉唑钠结晶形态的制备方法：
结晶形态的S-泮托拉唑钠可采用专利CN1369491或CN1312150所公开的技术制备。
向反应瓶中分别加入S-泮托拉唑18g(0.047mol)、90ml甲基异丁基酮、9ml异丙醇，开启搅拌，加热至45℃，搅拌15min，然后升温至50℃，缓慢滴加入5.5g氢氧化钠溶液(浓度30％，W/W)至反应液中，保温搅拌15min后，过滤，滤液冷却至10℃，析出大量固体，析晶2h，过滤，滤饼用甲基异丁基酮洗涤，40℃真空干燥4h得类白色—浅褐色的结晶产物17g，收率83.6％。水分：6.50％，HPLC检测化学纯度为99.75％，光学纯度为99.56％。
高温试验：
取S-泮托拉唑钠无定形形态与S-泮托拉唑钠结晶形态的样品适量，置玻璃平皿中，分别于40℃、60℃条件下放置10天，在此期间，分别于第5、10天取样，按稳定性考察内容及方法考察各项指标，结果见表1、表2。从表中可看出，S-泮托拉唑钠无定形形态较结晶形态稳定。
化学纯度检测方法：避光操作。精密称取本品细粉适量，加流动相溶解并制成每1ml中约含S-泮托拉唑钠0.2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含2μg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(70∶30)为流动相；检测波长为288nm；理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取与主成分峰相对保留时间0.24以上各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍。
光学纯度检测方法：避光操作。精密称取本品细粉适量，加流动相溶解并制成每1ml中约含S-泮托拉唑钠0.2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取泮托拉唑钠消旋体，用流动相稀释制成每1ml中含2μg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定，色谱柱：AD-H柱；以正己烷∶无水乙醇∶乙酸(200ml∶200ml∶20μL)为流动相；检测波长为302nm；理论板数按S-泮托拉唑钠峰计算不低于2500。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的40％～50％；再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，含R-异构体不得过0.5％。
表1S-泮托拉唑钠无定形形态高温试验的稳定性结果

表2S-泮托拉唑钠结晶形态高温试验的稳定性结果

高湿试验：
取S-泮托拉唑钠无定形形态与S-泮托拉唑钠结晶形态适量，置玻璃平皿中，摊成约4mm厚的薄层，置于25℃，相对湿度92.5％的密闭容器中，放置10天，在此期间分别于第5、10天取样，按本品稳定性考察内容及方法考察各项指标，试验结果见表3。从表3可看出，S-泮托拉唑钠无定形形态较结晶形态吸湿性小。
表3S-泮托拉唑钠高湿试验的水分测定结果

X-射线粉末衍射分析
根据本发明制备的S-泮托拉唑钠无定形形态可以通过一种已知的技术X-射线粉末衍射进行分析表征并与S-泮托拉唑钠结晶形态加以区分。S-泮托拉唑钠无定形形态的X-射线粉末衍射图中没有显示出能表征S-泮托拉唑钠结晶形态的特征峰(见图1)，而S-泮托拉唑钠结晶形态的X-射线粉末衍射图中显示明显的结晶形态的特征峰(见图2)，，其在2θ角约为6.02，9.88，11.38，11.80，12.04，14.92，15.26，16.90，17.80，18.08，19.36，20.28，20.54，21.04，22.74，24.54，25.16，25.66，26.10，26.46，27.54，29.28，29.66，29.86度处具有峰的特征。X-射线粉末衍射采用旋转阳级X射线衍射仪D/max-YA Rigaku(日)测定，测定条件：管电压40KV，管电流40mA，靶型为Cu，扫描速度8°·min-1，扫描中止角45°，步进间隔0.02°。
傅立叶红外光谱(FTIR)分析
用傅立叶红外光谱(FTIR)表征S-泮托拉唑钠无定形形态与S-泮托拉唑钠结晶形态。通过比较红外图谱表明两种晶型的红外吸收峰不同(见附图3、附图4)。
红外分析仪型号为WQF-510，样品经溴化钾压片进行红外光谱测定。
实施例2：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑3.8g(0.01mol)和75ml无水乙醇混合搅拌，加入乙醇钠0.68g(新鲜制备，0.01mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚150ml，析出固体，过滤，50℃真空干燥4h得目的物3.4g，收率：83.9％。水分：1.25％，HPLC检测化学纯度为99.83％，光学纯度为99.85％。
实施例3：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑3.8g(0.01mol)和150ml正丙醇混合搅拌，加入正丙醇钠0.82g(新鲜制备，0.01mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚200ml，析出固体，过滤，45℃真空干燥4h得目的物3.5g，收率：86.3％。水分：1.9％，HPLC检测化学纯度为99.80％，光学纯度为99.86％。
实施例4：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑3.8g(0.01mol)和20ml无水甲醇混合搅拌，加入甲醇钠0.54g(新鲜制备，0.01mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚200ml，析出固体，过滤，室温(20℃)真空干燥4h得目的物3.2g，收率：78.9％。水分：0.95％，HPLC检测化学纯度为99.94％，光学纯度为99.92％。
实施例5：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑3.8g(0.01mol)和10ml无水乙醇混合搅拌，加入乙醇钠0.68g(新鲜制备，0.01mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚50ml，析出固体，过滤，室温(20℃)真空干燥4h得目的物3.1g，收率：76.5％。水分：1.02％，HPLC检测化学纯度为99.89％，光学纯度为99.86％。
实施例6：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑1.9g(0.005mol)和95ml无水甲醇混合搅拌，加入甲醇钠0.27g(新鲜制备，0.005mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚750ml，析出固体，过滤，30℃真空干燥4h得目的物1.3g，收率：68.4％。水分：0.65％，HPLC检测化学纯度为99.84％，光学纯度为99.89％。
实施例7：
S-泮托拉唑钠无定形形态的制备：
将S-泮托拉唑300g(0.78mol)和3000ml无水甲醇混合搅拌，加入甲醇钠42g(新鲜制备，0.78mol)，搅拌反应30分钟，滴加入乙醚15L，析出固体，过滤，40℃真空干燥4h得目的物279g，收率：88.2％。水分：1.03％，HPLC检测化学纯度为99.81％，光学纯度为99.90％。
实施例8：
含有S-泮托拉唑钠无定形形态的冻干粉针剂(20mg)的制备：
1、处方
S-泮托拉唑钠无定形形态        44.2g
(相当于S-泮托拉唑)            40.0g
注射用水加至                  2000ml
                                                   
分装冻干制成                  2000瓶
2、样品溶液配制
在无菌操作环境中，取处方量泮托拉唑钠，加80％量注射用水，搅拌使溶解，再加入乳糖搅匀，加注射用水至全量，测定中间体含量，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每瓶2.0ml分装于10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶基，装盘，送入冻干箱，冻干。
3、冷冻干燥工艺
将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为33～35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例9：
含有S-泮托拉唑钠无定形形态的肠溶微丸胶囊(10mg)的制备：
1、处方
(1)微丸
每制成4000粒
S-泮托拉唑钠无定形形态    44.3g
(相当于S-泮托拉唑钠    40g)
淀粉                   60g
乳糖                   40g
甘露醇                 35g
低取代羟丙基纤维素     30g
微晶纤维素PH101        20g
5％聚维酮K30乙醇溶液   适量
(2)隔离衣
胃溶型欧巴代           100g
80％乙醇水溶液         制成1000ml
(3)肠溶衣
肠溶型欧巴代           100g
88％乙醇水溶液         制成1000ml
2、操作过程
(1)微丸制备
取处方量的原料药过200目筛，辅料淀粉、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素及微晶纤维素PH101分别过120目筛，再用等量递加法将原料与其它辅料过80目筛混合均匀，所得混合料在包衣造粒机中用5％聚维酮K30乙醇溶液作为粘合剂滚制成微丸，于35～40℃鼓风干燥，取18～24目间微丸，经质检合格后备用。
(2)包隔离衣
将上述丸芯置流化床中，用10％胃溶型欧巴代80％乙醇水溶液包隔离衣，控制进风温度为36～38℃，出风温度为33～35℃，直至丸芯增重3％，即可。
(3)包肠溶衣
将上述丸芯置流化床中，用10％肠溶型欧巴代88％乙醇水溶液包肠溶衣，控制进风温度为36～38℃，出风温度为33～35℃，直至丸芯增重8％，即可。
(4)灌装
上述微丸经质检合格后，灌装至硬胶囊壳中，包装即可。