酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用、产品和制备.pdf

本发明公开了酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用及其产品和制备方法，本发明药物是以酸浆为原料药的制剂。可以直接将酸浆超微粉碎或者用水或乙醇提取得提取物，按常规制剂工艺制成各种剂型，本发明克服了现有技术的缺陷，提供了酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用，本发明所提供的药物制备方法简单，成本低，疗效显著，不良反应低，可有效治疗各种消化系统疾病，且愈后不易复发。

权利要求书
1.   酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用。

2.   酸浆在制备治疗消化道溃疡的药物中的应用。

3.   酸浆在制备治疗消化不良、缺乏胃动力、胃炎、胃下垂、胃癌、食管炎、胆囊炎、胰腺炎的药物中的应用。

4.   酸浆在制备治疗直肠癌、结肠癌的药物中的应用。

5.   酸浆在制备治疗肝炎、肝硬化、肝癌的药物中的应用。

6.   一种治疗消化系统疾病的药物，其特征在于：它是以酸浆为原料药制备而成，所述酸浆包括酸浆根、酸浆茎、酸浆叶、酸浆果实、酸浆宿萼、酸浆种子。

7.   权利要求6所述治疗消化系统疾病的药物的制备方法，其特征在于：将酸浆超微粉碎，按常规制剂工艺制成各种剂型。

8.   权利要求6所述治疗消化系统疾病的药物的制备方法，其特征在于：取酸浆加水或乙醇提取，过滤，滤液浓缩成浸膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。

9.   按照权利要求8所述治疗消化系统疾病的药物的制备方法，其特征在于：取酸浆粉碎，加入3～20倍量水或乙醇提取1～3次，过滤，合并滤液，滤液浓缩至80℃相对密度为1.00～1.50的浸膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。

10.   按照权利要求9所述治疗消化系统疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述水或乙醇提取的方法包括煎煮、微波提取和渗漉提取；所述滤液的浓缩方法包括真空减压浓缩和微波真空干燥。

说明书酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用、产品和制备
技术领域
本发明涉及中药制药技术领域，特别是涉及酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用及其产品和制备方法。
背景技术
消化系统疾病包括胃溃疡、十二指肠溃疡、急慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠炎、结肠炎、食管炎、胆囊炎、肝炎(含病毒性和非病毒性肝炎)、胰腺炎、糖尿病、胃癌、食管癌、直肠癌、结肠癌、胃肠等内脏疼痛、肝硬化、胃下垂、消化不良、食欲不振、痢疾等疾病，是一类包括多种疾病的常见病，其主要临床表现有吞咽困难、烧心、厌食或食欲缺乏、恶心、呕吐、嗳气、反酸、腹痛、腹胀、呕血、黑粪、腹泻和里急后重、便秘、黄疸、血糖增高等。
据《中药大辞典》记载，酸浆(Physalis alkekengi L.var.franchetii(Mast.)Mak.)是茄科酸浆属多年生草本，俗称姑娘、红姑娘、灯笼草、锦灯笼、天泡草、叶下灯等。酸浆中主要含有酸浆苦素A、酸浆苦素B、酸浆苦素C、木犀草素及木犀草素-7-β-D-葡萄糖甙。酸浆味酸苦，性寒，入肺、脾二经，具有清热、解毒、利尿之功效，主治热咳，咽痛，黄疸，痢疾，水肿，疔疮，丹毒等症。其药理作用主要有(1)抗菌作用酸浆煎剂对宋内氏杆菌有抑制作用，酸浆抗菌有效成分初步认为在油状液，此部分在试管内对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌有抑制作用。酸浆体外抑菌效果与临床治痢疗效不符。(2)兴奋子宫的作用早年提出的对离体家兔子宫有兴奋作用的酸浆根素。其果实据云有催产作用。(3)其它作用日本酸浆果实及果囊有解热及强心作用，有谓酸浆之此项作用与其中所含草酸有关，且作用微弱，无应用价值。酸浆根素注射于动物，表现大脑抑制，若用大量，可使呼吸麻痹而死。国外曾用其同属植物的叶、果作利尿剂。在临床上有治疗小儿上呼吸道炎症的报道。
专利申请号为CN98119025.1的专利公开了一种酸浆保健酒，其具有清咽利喉、减少咽喉刺激的作用，专利申请号为CN200410030860.6的专利申请公开了一种治疗上呼吸道感染的药物，专利申请号为CN200510016677.5的专利申请公开了一种酸浆注射液，用于治疗咽炎、扁桃体肿大、发烧等症。专利申请号为CN200510016675.6的专利申请公开了一种酸浆肠复康胶囊，它是由酸浆籽和蜜炙甘草制备而成，仅仅用于治疗痢疾、肠炎、结肠炎等症，该专利只是取酸浆籽为其药用原料，对其它部分弃而不用，造成了资源的浪费。酸浆肠复康胶囊是由酸浆籽和蜜炙甘草复方而成，该复方制剂的毒副作用还不够明确，而且由两种原料药复方而成，相应增加了生产成本，产品质量也不易控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用及其产品和制备方法。本发明的药物为酸浆或其提取物制备的制剂，制备方法简单，成本低，制剂可有效治疗各种消化系统疾病；本发明以酸浆入药，其中疗效以根、茎、叶的疗效为佳，这样少用或不用酸浆的籽，酸浆籽可用于种植，能够比较好的保护该植物资源。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用。
酸浆在制备治疗消化道溃疡的药物中的应用。
酸浆在制备治疗消化不良、缺乏胃动力、胃炎、胃下垂、胃癌、食管炎、胆囊炎、胰腺炎的药物中的应用。
酸浆在制备治疗直肠癌、结肠癌的药物中的应用。
酸浆在制备治疗肝炎、肝硬化、肝癌的药物中的应用。
一种治疗消化系统疾病的药物，它是以酸浆为原料药制备而成。其中，酸浆包括酸浆的根、茎、叶、花、果实和种子，药用其中的一种或多种部位，尤其是酸浆的根、茎、叶，治疗效果更好。
本发明还提供了上述治疗消化系统疾病的药物的两种优选的制备方法：
方法一、将酸浆超微粉碎，按常规制剂工艺制成各种剂型。
方法二、取酸浆加水或乙醇提取，过滤，滤液浓缩成浸膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。
具体制备方法为：取酸浆粉碎，加入3～20倍量水或乙醇提取1～3次，过滤，合并滤液，滤液浓缩至80℃相对密度为1.00～1.50的浸膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。
其中，用水或乙醇的提取方法包括煎煮、微波提取和渗漉提取；滤液的浓缩方法包括真空减压浓缩和微波真空干燥。
本发明的技术方案提供了用酸浆所制备的治疗消化系统疾病的单方制剂，也可以用酸浆和其它的原料药进行配伍而制备包含酸浆的用于治疗消化系统疾病的复方制剂。
酸浆中所含的化学成分：甾体类，生物碱类，甾醇类，脂类，无机元素，色素类，氨基酸类，糖类及其他成分等。(1)甾体类：酸浆苦素(Physalin)类化合物、酸浆苦素异构体、新酸浆苦素及异酸浆苦素、魏察酸浆苦素。(2)生物碱类：酸浆的生物碱包括：3A巴豆酰莨菪碱、巴豆酰莨菪碱、托品碱、假托品碱、N-氧化-3A-巴豆酰莨菪碱、红古豆碱、1B-氨基-2A，3B，5B-三羟基环庚烷、打碗花素类。(3)甾醇类：酸浆的果实、种子和花萼中均含有甾醇类成分，已报道的有：酸浆甾醇A、酸浆甾醇B、豆甾醇、14A-甲基-5A-P(11)烯胆甾醇、14A-甲基胆甾-9烯-3B醇、多种4A-甲基甾醇(主要为禾本甾醇和钝叶醇)、多种4脱甲基甾醇(如胆甾醇、24-乙基胆甾醇等)、多种三萜-3B一元醇(如环母菠萝烷醇、环木菠萝烯醇、羊毛脂-8-烯-3B一醇等)。(4)脂类：酸浆种子中含八种脂肪酸，它们分别是：十六烷酸、戊酸、十八碳烯酸、12，15-十八碳烯二酸、辛酸、9-十八碳烯酸、十八烷、二十烷酸、十四烷酸。(5)色素类：酸浆的果实、宿萼、叶和根中均含有色素类物质。酸浆果实含酸浆红素、商陆素、槲皮素和类胡萝卜素(如玉米黄素、叶黄素、B-隐黄质等)；酸浆宿萼中含隐黄素、A-胡萝卜素、B-胡萝卜素及类胡萝卜素(类胡萝卜素如玉米黄素、叶黄素、B-隐黄质等)；酸浆叶含有B-隐黄素、新B-隐黄素、棕榈酸酯、酸浆素及顺式异构体、B-胡萝卜素，变黄素及金黄素；酸浆根中含酸浆根素。其它成分有酸浆的多糖、鞣质。
发明人对酸浆微粉胶囊的一些抗病作用进行了实验研究，具体如下：
酸浆微粉胶囊的制备：取酸浆，干燥，超微粉碎后装胶囊，即得胶囊剂。
1、抗溃疡作用
小鼠60只，22-25g，雌雄各半，随机分为对照组、西米替丁组、酸浆高剂量组(1g/kg)、酸浆中剂量组(0.5g/kg)、酸浆低剂量组(0.25g/kg)，共5个组，每日按表1所述药物和剂量ig给药一次，对照组ig等容量水，连续3d，第2d给药后禁食24h，自由饮水，第3d给药后1h将小鼠固定，头向上垂直浸入20-22℃水中，水位至剑突部，20h后处死动物，剖取胃，结扎幽门，注生理盐水于胃中使其膨胀，放入0.5％甲醛中浸泡5min后沿胃大弯将胃剪开，在解剖镜下放大10倍计数溃疡数，实验结果采用t检验作统计学处理，结果酸浆高、中、低剂量组均能明显抑制小鼠水浸应激性溃疡的形成，表明酸浆具有明显的抗溃疡作用，见表1。
表1酸浆对小鼠水浸应激性溃疡影响(x±s)
  组别 例数(n)  剂量(g/kg)  溃疡数  对照组  12  -  26.31±9.24  西米替丁  12  1  7.22±2.71**  酸浆  12  1  5.01±2.13**  12  0.5  5.57±3.51**  12  0.25  7.60±4.11**
注：与对照组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
2、抗幽门螺杆菌的作用
2.1抑菌试验
将幽门螺旋接种于幽门螺旋菌分离培养基琼脂平板上，在培养基上打孔(孔径5mm。)用灭菌蒸馏水稀释酸浆粉末成1∶10后加于各孔内，置厌氧罐内37℃培养3天后观察结果，测量抑菌直径。结果药物浓度为10％时，抑菌圈为15mm，见表2。
2.2最低抑菌浓度(MIC)试验
用灭菌蒸馏水稀释酸浆粉末并分别加入幽门螺旋菌分离培养基琼脂内，混匀，使药物浓度成1％，0.5％，0.25％，0.125％，0.1％，0.05％，0.025％，0.0125％。取幽门螺旋菌接种于各药物浓度培养基上。置厌氧罐内37℃培养3天后观察幽门螺旋菌生长情况，以完全无菌生长的药物最高稀释度为该药的最低抑菌浓度。结果酸浆的最低抑菌浓度(MIC)为0.125％，见表2。
2.3最低杀菌浓度(MBC)试验
取MIC试验中无菌生长的接种细菌处的琼脂块，放于不含试药的幽门螺旋菌分离培养基琼脂平板上。置厌氧罐内37℃培养，3天后观察结果，观察培养基上细菌生长情况，以完全无菌生长的试药最高稀释度为该药的最低杀菌浓度。结果酸浆的最低杀菌浓度(MBC)为0.25％，见表2。
抗幽门螺杆菌实验表明：酸浆具有明显的抗幽门螺杆菌作用。
表2酸浆抗幽门螺杆菌的作用

注：+：有菌生长，：无菌生长。
3、抗结肠炎作用
SD大鼠63只，体重193.1±8.2g，取10只作为对照组、其余动物用15％醋酸0.2ml/只注射于结肠管造模，第五天处死3只造模大鼠解剖，结肠部表现为粘膜充血、水肿、溃疡，显示大鼠结肠炎形成。随机将造模动物分为模型组(等容积常水)、维柳芬组(0.5g/kg)、酸浆高剂量组(0.8g/kg)、酸浆中剂量组(0.4g/kg)、酸浆低剂量组(0.2g/kg)5个组，加上对照组共6个组。各组动物按各自药物和剂量灌胃，每日1次，连续20天，末次给药后禁食24小时股动脉取血分离血清，用酶标仪于492nm处测血清中白介素-1β(IL-1β)，，剖取结肠观察结肠解剖学指标，并按如下标准评分：0分：无损害；1分：黏膜充血、水肿，未出现溃疡；2分：黏膜充血、水肿，中度糜烂，无溃疡；3分：黏膜充血、水肿，中度糜烂，有单个溃疡；4分：黏膜充血、水肿，重度糜烂，有多处溃疡；5分：黏膜充血、水肿，重度糜烂，有＞1mm溃疡。结果表明酸浆能明显减轻结肠炎大鼠的肠损伤，降低结肠炎大鼠血清IL-1β水平，表明酸浆有明显的抗醋酸所致大鼠结肠炎的作用。见表3、表4。
表3酸浆对结肠炎大鼠血清IL-1β含量的影响(x±s)
  组别  n  剂量(g/kg)  IL-1β(pg/ml)  对照组  10  -  8.03±0.70  模型组  10  -  12.33±1.18  维柳芬  10  0.5  8.42±0.92**  酸浆  10  0.8  7.85±0.76**  10  0.4  8.71±0.85**  10  0.2  9.64±0.87**
注：与模型组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
表4酸浆对结肠炎大鼠组织损伤评分的影响(x±s)
  组别  n  剂量(g/kg)  组织损伤评分  对照组  10  -  0  模型组  10  -  4.17±0.75  维柳芬  10  0.5  2.30±0.49**  酸浆  10  0.8  2.17±0.40**  10  0.4  2.79±0.51**  10  0.2  3.48±0.61*
注：与模型组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
4、对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤的影响：
取小鼠120只，雌雄各半，体重19.49±0.98g.随机分成对照组，肝损伤模型组，护肝片组和酸浆高剂量组(1g/kg)、酸浆中剂量组(0.5g/kg)、酸浆低剂量组(0.25g/kg)，共六个组。各给药组按表l剂量腹腔注射(ip)给药，对照组和模型组ip等容积生理盐水，每日一次连续5d，末次给药后1h，各给药组及模型组动物按0.1ml/log灌胃(ig)0.1％CCl4菜油溶液，对照组则ig等容积的菜油，中毒24h，禁食16h，动物自由饮水，igCCl4菜油溶液后24h摘眼球取血，常规分离血清，各取10份血清样品测定天门冬氨酸氨基转换酶(AST)，另取10份血清测定丙氨酸氨基转换酶(ALT)，测定用美国产MD-100型半自动生化仪进行，各组资料与模型组比较，统计方法采用组间t检验，每组动物抽取10只(雌雄各半)摘取肝脏，10％福尔马林固定，进行病理组织学检查。病理分级标准为：一、肝细胞变性：(十)肝小叶内肝细胞灶状浊肿，(十十)肝细胞浊肿占肝小叶1/3，(十十十)肝细胞浊肿占肝小叶l/2以上，并出现肝细胞水样变性气球样变。二，肝细胞坏死：(十)肝小叶中央静脉周围见点状坏死，(十十)肝细胞坏死呈灶状或片状，占肝小叶1/3，(十十十)肝细胞坏死占肝小叶1/2。三，炎细胞浸润：(十)汇管区有少量散在炎细胞浸润，(十十)汇管区见明显炎细胞浸润，(十十十)汇管区及坏死区肝细胞周围均见炎细跑浸润。结果：酸浆能明显降低CCl4所引起的AST和ALT升高，并减轻CCl4所引起的肝细胞变性，肝细胞坏死及炎细胞浸润，表明酸浆能对CCl4所致的肝损伤有明显的保护作用(表5、表6；附图1～6)。
表5对CCl4急性肝损伤小鼠血清AST、ALT的影响(x±s)
  组别  剂量(g/kg)  n  AST(Iu/L)  ALT(Iu/L)  对照组  -  10  116.22±14.36  60.13±17.58  模型组  -  10  827.35±341.11  473.02±201.40  护肝片  3  10  169.71±67.12**  151.00±65.10**  酸浆  1  10  131.61±18.34**  69.32±19.00**  0.5  10  109.17±15.23**  60.49±18.32**  0.25  10  180.55±67.81**  127.69±58.32**
注：与模型组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
表6对CCl4急性肝损伤小鼠病理组织学改变的比较

注：与模型组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
5、利胆作用
雄性大鼠60只，体重265.33±8.39g，随机分为对照组、茵栀黄注射液组(表中简称“茵栀黄”)、酸浆高剂量组(0.8g/kg)、酸浆中剂量组(0.4g/kg)、酸浆低剂量组(0.2g/kg)，共5个组，实验前12h禁食不禁水，实验时以戊巴比妥钠50mg/kg ip麻醉、仰位固定、打开腹腔、结扎胆管乳头部、向肝脏方向作“V”形切口，插入外径1mm的塑料插管，结扎固定塑料管于胆管中，关闭腹腔，以生理盐水纱布覆盖切口，待稳定20min后收集胆汁30min，然后各组大鼠按表5药物及剂量ip给药，对照组ip等容量生理盐水，给药后收集胆汁，每30min计量一次，共2h，结果显示酸浆能明显增加胆汁的分泌，表明酸浆有明显的利胆作用。见表7。
表7酸浆对大鼠胆汗分泌的影响(x±s)

注：与对照组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。|
6、抗炎作用
小鼠50只，♀、♂各半，体重：20.21±1.15g，随机分为对照组、强的松组、酸浆高剂量组(1g/kg)、酸浆中剂量组(0.5g/kg)、酸浆低剂量组(0.25g/kg)，共5个组，各组动物均按各自药物和剂量ig给药，每日一次，连续3d，末次给药后30min每鼠右耳滴二甲苯0.03ml致炎，致炎后30min处死动物剪下双耳，用内径8mm打孔器在左右耳的同一部位冲下圆耳片，用分析天平称重，以左右耳片重量之差值为肿胀度，各组肿胀度与对照组比较作组间t检验。结果显示酸浆能明显降低二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀度，显示酸浆具有有明显的抗炎作用，结果见表8。
表8酸浆对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的抑制作用(x±s)
  组别  剂量(g/kg)  n  肿胀度  抑制率(％)  对照  -  10  5.44±0.58  -  强的松组  0.025  10  1.61±0.32**  70.4  酸浆  1  10  3.52±0.50**  35.3  0.5  10  4.26±0.34**  21.7  0.25  10  4.81±0.42*  11.6
注：与对照组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
7、镇痛作用(扭转法)
小鼠50只，♀、♂各半，体重20.24±1.19g，对照组、吗啡组、酸浆高剂量组(1g/kg)、酸浆中剂量组(0.5g/kg)、酸浆低剂量组(0.25g/kg)，共5个组，各组动物依各自药物和剂量ig，每日一次，连续3d，末次给后1h每鼠iP 0.6％冰醋酸0.2ml致痛，记录致痛后15min内产生扭体反应的动物数及各鼠扭体次数，各给药组与对照组比较。结果显示酸浆能明显抑制醋酸所致的小鼠扭体次数，表明酸浆有明显的镇痛作用。见表9。
表9酸浆对醋酸致小鼠扭体的影响(x±s)
  组别  剂量(g/kg)  n  扭体次数(次/15min)  抑制率(％)  对照  -  10  48.11±8.21  -  吗啡  0.02  10  0.00±0.00  100.00  酸浆  1  10  21.50±7.01**  55.3  0.5  10  24.09±7.48**  50.00  0.25  10  32.67±11.09**  32.1
注：与对照组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。
结论：实验结果表明：酸浆具有明显的抗溃疡作用、抗幽门螺杆菌、抗结肠炎、保肝、利胆、抗炎和镇痛作用。
典型病例：黄天生，男，身份证52011119441023XXXX，患胃溃疡、糜烂性胃炎十余年，兼有食管炎，同时罹患痛风。患者经常表现为胃疼，食欲不振，呕吐，关节痛。服用酸浆生药粉，一日两次，每次3g，用药当日症状明显减轻，次日后症状消除，连用十天，痊愈。至今4年未见复发。现不仅可吃辣椒、饮酒，甚至服用对胃刺激性极大的秋水仙碱(为治疗痛风)，也未见胃部有明显不适。
与现有技术相比，本发明克服了现有技术中只取酸浆籽入药的缺陷，提供了酸浆在制备治疗消化系统疾病的药物中的应用，是以酸浆为原料药的制剂，药理作用明确，质量较易控制，并且本发明所提供的药物制备方法简单，成本低，疗效显著，不良反应低，可有效治疗各种消化系统疾病，尤其是对胃溃疡、胃炎、胃癌、胃下垂、食管炎、胆囊炎、食管癌、肝炎、胰腺炎、糖尿病、肝硬化、十二指肠溃疡等疾病的治疗和健胃方面有特效，且愈后不易复发。
本发明以全草入药，其疗效以根、茎、叶的疗效为佳，种子可用于药材的种植，可有效的保护药源。
本专利申请的治疗范围广，疗效明显，尤其在消化道溃疡的治疗上疗效卓著，其治疗效果与经典药物“奥美拉唑”相同。
附图说明
图1对照组肝脏组织机构正常；
图2模型组肝细胞灶性坏死；
图3护肝片组肝细胞轻度水样变性；
图4酸浆高剂量组肝细胞轻度水样变性；
图5酸浆中剂量组肝细胞轻度水样变性；
图6酸浆低剂量组肝细胞轻度水样变性。
具体实施方式
实施例1：取酸浆全草，干燥，放入超微粉碎机中粉碎，装胶囊，每粒0.3～0.5g，即得胶囊剂。口服，一日两次，每次1～6粒。
实施例2：取酸浆叶，干燥，粉碎，加10倍量水在98℃煎煮3次，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至80℃相对密度为1.28的浸膏，干燥，粉碎，加入药用辅料，混匀，压片，即得片剂。
实施例3：取酸浆的根、茎和叶，干燥，粉碎，加3倍量乙醇加热回流提取3次，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至80℃相对密度为1.30的浸膏，干燥，粉碎，加辅料制粒，装袋，即得颗粒剂。
实施例4：取酸浆根，干燥，粉碎，加20倍量水微波提取2次，过滤，合并滤液，滤液微波真空干燥至80℃相对密度为1.50的浸膏，干燥，粉碎，加入药用辅料，混匀，压片，即得胶囊剂。
实施例5：取酸浆的茎和叶，干燥，超微粉碎，加8倍量乙醇渗漉提取，过滤，滤液微波真空干燥至80℃相对密度为1.36的浸膏，干燥，粉碎，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。