新哌啶衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物，其中取代基如本申请所定义；涉及制备所述化合物的方法；并且涉及这种化合物在治疗趋化因子(例如CCR3)介导的病症中的用途。

权利要求书
1.  式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐：

其中
R1为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；
R2为甲基或乙基；
R为氢，或CO2R为(CO2-)pRp+，其中Rp+为一价阳离子，或两个羧酸根可配位一个二价阳离子；
p为1或2；
R3为任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基；
当R1为2-甲基-3，4-二氯苯基并且R3为4-氟苯基、4-氰基苯基或2-甲氧基苯基时，R2也可以为氢。

2.  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸的盐，条件为其不是二盐酸盐。

3.  权利要求2的盐，所述盐为甲磺酸盐或苯磺酸盐。

4.  权利要求1的化合物，其中R2为甲基。

5.  权利要求1或4的化合物，其中R1为任选被氯和甲基取代的苯基。

6.  权利要求5的化合物，其中R1为2-甲基-4-氯-苯基。

7.  权利要求5的化合物，其中R1为2-甲基-3，4-二氯苯基。

8.  权利要求1、4、5或6的化合物，其中R3为4-氟苯基。

9.  权利要求1、4、5、6、7或8的化合物，其中R为氢。

10.  化合物(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸或其可药用盐。

11.  (2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的可药用盐，所述盐为钠盐、钾盐或(CH2CH2OH)3NH+盐，或为盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

12.  化合物(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。

13.  (2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸水合物的多晶型物(A型)，具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：5.3(±0.1°)、10.6(±0.1°)、12.3(±0.1°)、12.9(±0.1°)、13.9(±0.1°)、15.5(±0.1°)、15.9(±0.1°)、16.9(±0.1°)、19.6(±0.1°)、20.0(±0.1°)、20.4(±0.1°)、21.1(±0.1°)、21.5(±0.1°)、24.0(±0.1°)、24.8(±0.1°)、25.1(±0.1°)、25.8(±0.1°)、29.4(±0.1°)和29.6(±0.1°)2θ。

14.  (2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙醇溶剂化物的多晶型物(B型)，具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：7.7(±0.1°)、13.3(±0.1°)、15.2(±0.1°)、15.4(±0.1°)、17.4(±0.1°)、18.4(±0.1°)、19.7(±0.1°)、20.6(±0.1°)、21.7(±0.1°)和22.7(±0.1°)2θ。

15.  权利要求1的化合物，其中R1为2-甲基-3，4-二氯苯基，R2为氢，R3为4-氟苯基。

16.  化合物(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸或其可药用盐。

17.  (S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的可药用盐，所述盐为钠盐、钾盐或(CH2CH2OH)3NH+盐，或为盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

18.  化合物(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸。

19.  (S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(I型)，具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：2.2(±0.1°)、2.7(±0.1°)、7.1(±0.1°)、10.7(±0.1°)、13.3(±0.1°)和18.8(±0.1°)2θ。

20.  (S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(II型)，具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：2.2(±0.1°)、2.67(±0.1°)、7.2(±0.1°)、13.2(±0.1°)、17.0(±0.1°)、17.4(±0.1°)、19.1(±0.1°)、19.4(±0.1°)、21.1(±0.1°)、24.4(±0.1°)和25.2(±0.1°)2θ。

21.  用于制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
a.在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)的存在下，在合适的溶剂中，在合适的温度，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，随后使所得到的酯水解，
所述式(II)化合物和式(III)化合物如下：

其中R为烷基；
b.当R2为H时，在合适的溶剂中，在0-30℃的温度，在碱的存在下，使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，随后使所得到的酯水解，
所述式(V)化合物和式(VI)化合物如下：

其中R为烷基，L为合适的离去基团。

22.  一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或权利要求2的盐及可药用辅料、稀释剂或载体。

23.  权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或权利要求2的盐，其用于治疗。

24.  权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或权利要求2的盐在制备用于治疗的药物中的用途。

25.  治疗患有趋化因子介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物中所述病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或权利要求2的盐。

26.  下式中间体化合物：

(R)-2-(4-硝基-苯磺酰基             (R)-3-(4-氟-苯基)-2-(4-硝基
氧基)-3-苯基-丙酸甲酯              -苯磺酰基氧基)-丙酸甲酯。

说明书新哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物、用于制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术
在WO 2004/087659中披露了具有药物活性的哌啶衍生物。在WO2004/087659(参见实施例40和73)中披露了(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸和其二盐酸盐。与WO2004/087659中的可比较化合物相比，本发明的化合物对CCR3具有更高的效力[这意味着剂量较低，因而意味着副作用例如对IKr通道的副作用较不严重(例如使用在WO 2005/037052中描述的测定方法或在以下论文中描述的电生理学方法：M.H.Bridgland-Taylor、C.E.Pollard等人在Journal ofPharmacological and Toxicological Methods(2006；可在互联网Elsevier出版物www.sciencedirect.com上得到并且已出版)中发表的“Optimisation andvalidation of a medium-throughput electrophysiology-based hERG assay usingIonWorksTM HT”)]。本发明化合物的较高效力也意味着对组胺1型(H1)受体的选择性是提高的。
组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，其是利用组氨酸脱羧酶由组氨酸形成。组胺存在于身体的绝大多数组织中，但以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平，炎症细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞中存储大量的组胺。目前已经认识到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒以及随后的组胺释放是产生变态反应过程(allergic process)临床表现的基本机理。组胺通过作用于特异性组胺G-蛋白偶联受体来发挥其作用，所述受体有3种主要类型，即H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于治疗患变应性疾病(例如鼻炎或荨麻疹)病人的最大多的药物种类。H1拮抗剂可用于控制变应性反应，通过例如阻断组胺对后毛细管小静脉平滑肌的作用，导致脉管渗透性降低、渗出和水肿。该拮抗剂也阻断组胺对H1受体对c型痛觉神经纤维的作用，使发痒和打喷嚏减轻。
趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞引至炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。
趋化因子在多种疾病和病症的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根据NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、嗜酸细胞活化趋化因子-2、嗜酸细胞活化趋化因子-3以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和病症，因此这些受体代表了良好的药物开发目标。
已知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。将嗜酸细胞活化趋化因子滴注到鼻腔会产生类似于普通感冒的一些体征和症状(参见Greiff L等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin inatopic individuals]和Kawaguchi M等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122 S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells aftervirus A infection])。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐：

其中
R1为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；
R2为甲基或乙基；
R为氢，或CO2R为(CO2-)pRp+，其中Rp+为一价阳离子(例如碱金属阳离子)，或两个羧酸根可配位一个二价阳离子(例如碱土金属阳离子)；
p为1或2；
R3为任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基；
当R1为2-甲基-3，4-二氯苯基并且R3为4-氟苯基、4-氰基苯基或2-甲氧基苯基时，R2也可以为氢。
意料不到的是，式(I)中R2为甲基的化合物比式(I)中R2为氢的化合物更易溶于(有时更易溶高至10倍)某些溶剂(例如pH为7.4的磷酸盐缓冲液)中。对于口服药物而言，溶解度增加是有利的，这是因为活性成分更容易从胃肠道吸收而得到。
本发明的某些化合物可以以不同的异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明涵盖所有这些异构体和这些异构体的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以是两性离子的，所有这些两性离子都在本发明的范围内。
合适的可药用盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。(CO2-)pRp+为本发明的盐。
碱金属阳离子例如为钠离子或钾离子，碱土金属阳离子例如为镁离子或钙离子。
一价阳离子Rp+，其中p为1，也可以是例如质子化的叔胺，如(CH2CH2OH)3NH+。
本发明的化合物可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，本发明涵盖所有这些溶剂化物。可选择的溶剂化物的实例包括在固相中包含乙醇或乙酸乙酯的本发明化合物。溶剂化物可以下述形式存在：例如在晶格中具有溶剂化物分子的本发明化合物、溶剂位于在晶格中的一条或多条通道中的本发明化合物(例如通道水合物(channel hydrate))或这两种溶剂化物的混合物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。卤素例如为氟或氯。
烷基为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
本发明的一个具体方面提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐，其中R1为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；R2为甲基；R为氢，或CO2R为(CO2-)pRp+，其中Rp+为一价阳离子(例如碱金属阳离子)，或两个羧酸根可配位一个二价阳离子(例如碱土金属阳离子)；p为1或2；R3为任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基；当R1为2-甲基-3，4-二氯苯基并且R3为4-氟苯基、4-氰基苯基或2-甲氧基苯基时，R2也可以为氢。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；R2为甲基；R为氢，或CO2R为(CO2-)pRp+，其中Rp+为一价阳离子(例如碱金属阳离子)，或两个羧酸根可配位一个二价阳离子(例如碱土金属阳离子)；p为1或2；R3为任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基；当R1为2-甲基-3，4-二氯苯基并且R3为4-氟苯基、4-氰基苯基或2-甲氧基苯基时，R2也可以为氢。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；R2为甲基；R为氢，或CO2R为(CO2-)pRp+，其中Rp+为一价阳离子(例如碱金属阳离子)，或两个羧酸根可配位一个二价阳离子(例如碱土金属阳离子)；p为1或2；R3为任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基。
本发明的另一个方面提供化合物，其中R1为任选被氟、氯、氰基、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如被取代两个或三个上述取代基取代，所述取代基相同或不同)。
本发明的另一个方面提供化合物，其中R1为任选被氟、氯、氰基或C1-4烷基(例如甲基)取代的苯基(例如被取代两个或三个上述取代基取代，所述取代基相同或不同)。
本发明的另一个方面提供化合物，其中R1为被两个或三个独立选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基和甲基。
本发明的另一个方面提供化合物，其中R1为被两个或三个独立选自氯和甲基中的取代基取代的苯基。例如R1为3，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基或3，4-二氯-2-甲基苯基。R1也可以为4-氟-2-甲基苯基或4-氯-3-甲基苯基。例如R1为3，4-二氯-2-甲基苯基。例如R1为4-氯-2-甲基苯基。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中R为氢。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中CO2R为CO2-R+，其中R+为钠或钾。
在另一个方面，R2为甲基。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中R2为氢，R3为4-氟苯基、4-氰基苯基或2-甲氧基苯基(R3例如为4-氟苯基)。
本发明还提供(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸或其可药用盐(例如钠盐、钾盐或(CH2CH2OH)3NH+盐；或酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)。
本发明的另一个方面提供(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。
本发明的另一个方面提供(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸水合物的多晶型物(A型){水的化学计量是变化的，例如为1.5-2.5当量}，所述多晶型物具有包含以下特征峰(specific peak)的X射线粉末衍射图：5.3(±0.1°)、10.6(±0.1°)、12.3(±0.1°)、12.9(±0.1°)、13.9(±0.1°)、15.5(±0.1°)、15.9(±0.1°)、16.9(±0.1°)、19.6(±0.1°)、20.0(±0.1°)、20.4(±0.1°)、21.1(±0.1°)、21.5(±0.1°)、24.0(±0.1°)、24.8(±0.1°)、25.1(±0.1°)、25.8(±0.1°)、29.4(±0.1°)和29.6(±0.1°)2θ。
本发明的另一个方面提供(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙醇溶剂化物的多晶型物(B型)，所述多晶型物具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：7.7(±0.1°)、13.3(±0.1°)、15.2(±0.1°)、15.4(±0.1°)、17.4(±0.1°)、18.4(±0.1°)、19.7(±0.1°)、20.6(±0.1°)、21.7(±0.1°)和22.7(±0.1°)2θ。
本发明的另一个方面提供下述化合物，其中R3为任选被卤素(例如氟)、氰基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
本发明的另一个方面提供下述式(I)化合物，其中R2为甲基，R3为氟苯基(例如4-氟苯基)。
本发明的另一个方面提供(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸或其可药用盐(例如钠盐、钾盐或(CH2CH2OH)3NH+盐；或酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)。
本发明的另一个方面提供(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸。
本发明的另一个方面提供(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(I型)，所述多晶型物具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：2.2(±0.1°)、2.7(±0.1°)、7.1(±0.1°)、10.7(±0.1°)、13.3(±0.1°)和18.8(±0.1°)2θ。
本发明的另一个方面提供(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(II型)，所述多晶型物具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射图：2.2(±0.1°)、2.67(±0.1°)、7.2(±0.1°)、13.2(±0.1°)、17.0(±0.1°)、17.4(±0.1°)、19.1(±0.1°)、19.4(±0.1°)、21.1(±0.1°)、24.4(±0.1°)和25.2(±0.1°)2θ。
本发明的另一个方面提供具有(2S)绝对构型的式(I)化合物(其中R1为2-甲基-3，4-二氯苯基，R2为氢，R3为苯基)的可药用盐，例如甲磺酸盐或苯磺酸盐，条件是所述可药用盐不是二盐酸盐。
本发明的另一个方面提供(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸的盐[例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)或酸加成盐(例如以上所列那些酸加成盐中的一种，例如甲磺酸盐或苯磺酸盐)]，但不是二盐酸盐。本发明的另一个方面提供(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸的钠盐或钾盐(例如钠盐)。
本发明的另一个方面提供一种具体化的本发明化合物或其可药用盐：
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(2-甲氧基苯基)-丙酸；
(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；
(2S)-2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸；
(2S)-2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；
(S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸；
(S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸；
2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸的异构体1；
2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸的并构体2；
2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-甲基-3-苯基丙酸；
2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸的异构体1；
2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸的异构体2；
(±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸钠；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸钠；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸钾；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸甲磺酸盐；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸苯磺酸盐；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸苯磺酸盐；
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸盐酸盐；
2-苄基-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)丁酸；
(S)-2-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸；
(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸(I型)；
(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸(II型)；
(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸；或
(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸。
本发明的化合物可通过下述方法或通过类似于WO 2004/087659或WO2004/029041中描述的方法来制备。
式(I)化合物可如下制备：在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)的存在下，在合适的溶剂中(例如脂肪醇，例如甲醇或乙醇)，在合适的温度(例如0℃至30℃的温度范围)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，随后通过使用或调整在以下实施例中给出的方法来进行酯水解(ester hydrolysis)，
式(II)化合物和式(III)化合物如下：

其中R为烷基(例如C1-6烷基)。
式(II)化合物可如下制备：使式(IV)化合物与四乙酸铅在二氯甲烷或高碘酸钠的水溶液中反应，
式(IV)化合物如下：

或者，式(I)中R2为H的化合物可如下制备：在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中，0-30℃的温度范围内的温度，在碱(例如叔胺，例如三乙胺；或无机碱，例如碳酸钾)的存在下使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，随后通过使用或调整在以下实施例中给出的方法来进行酯水解，
式(V)化合物和式(VI)化合物如下：

其中R为烷基(例如C1-6烷基)，L为合适的离去基团(例如为磺酸酯基，通常为三氟甲磺酸酯基(triflate)或对硝基苯磺酸酯基)。
各种苯氧基哌啶和其它中间体的制备描述于上述文献中以及WO01/77101、WO 2004/087659或WO 2004/029041中。
R为氢的本发明化合物可如下制备：在标准的水解条件下(例如使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)，使(由本领域已知方法制备的)相应酯水解。
在以上方法中，保护酸基团或羟基或其它具有潜在反应活性的基团可能是期望的或必要的。合适的保护基团以及这些保护基团的添加和脱除方法具体情况可参见Greene和Wuts所著的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd Edition(1999)。
本发明的另一个方面提供用于制备式(I)化合物的方法。
本发明的另一个方面提供中间体：

(R)-2-(4-硝基-苯磺酰基                (R)-3-(4-氟-苯基)-2-(4-硝基
氧基)-3-苯基-丙酸甲酯                 -苯磺酰基氧基)-丙酸甲酯
(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸的盐可通过使用或调整实施例的方法或通过使用或调整本领域已知的方法来制备。
本发明的化合物和其可药用盐具有药物活性，特别是具有趋化因子受体(例如CCR3)活性调节剂的活性，并且可用于治疗：自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性或过度增生性疾病或免疫介导的疾病(包括器官或组织移植排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
这些疾病的实例有：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘，以及粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性、鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性(过敏性)鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒(RSV)、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松症；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性(perennial)或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎(包括溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎和不确定性结肠炎)、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征(irritable bowel syndrome)、过敏性肠病(irritable bowel disorder)、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；或
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。
本发明的另一个方面提供治疗患有趋化因子介导的病症(例如CCR3介导的病症)或面临所述病症风险的哺乳动物(例如人)中所述病症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明的另一个方面提供治疗患有通常称为感冒的体征和/或症状或面临所述体征和/或症状风险的哺乳动物(例如人)中所述病症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明也提供本发明的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
本发明的另一个方面提供本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗(例如调节趋化因子受体活性(例如CCR3受体活性)或治疗通常称为感冒的体征和/或症状)的药物中的用途。
本发明还提供本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人)中以下疾病的药物中的用途：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘，以及粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性和季节性(过敏性)鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松症；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎(包括溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎和不确定性结肠炎)、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征、肠应激病、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；或
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。
本发明的另一个方面提供本发明的化合物或其可药用盐，其用于治疗：哮喘{例如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维性鼻炎和假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}。
另一个方面提供本发明化合物或其可药用盐，其用于治疗哮喘。
另一个方面提供本发明化合物或其可药用盐，其用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)。
本发明也提供本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：哮喘{例如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维性鼻炎和假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}。
为了使用式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物(例如人)，通常依照标准的药学操作将所述成分配制成药物组合物。因此，本发明的另一个方面提供包括式(I)化合物或其可药用盐(活性成分)和可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一个方面提供用于制备所述组合物的方法，包括混合活性成分和可药用辅料、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物例如包括0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w、例如0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
对于期望治疗的病症，可以标准的方式，例如通过局部(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)、口服、直肠或非经肠(例如静脉内、皮下、肌内或关节内)给药来给予包括式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。为了这些目的，可通过在本领域中已知的方法来配制本发明的化合物。合适的本发明药物组合物为适于以单位剂型(例如片或胶囊)进行口服给药的药物组合物，所述单位剂型包含0.1mg至1g的活性成分。
每位患者可按例如1至4次/天接受所给予剂量例如为0.001mgkg-1至100mgkg-1的范围例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的活性成分。
本发明还涉及组合治疗，其中将式(I)化合物或其可药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或作为与另一种治疗剂或多种治疗剂在一起的组合制剂而给予，用于治疗所列病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下列出的药物组合。
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)或靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(例如CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY x1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、左旋西替利嗪(levocetirizine)、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)p38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)非甾类糖皮质激素受体激动剂。
具体地，式(I)化合物或其可药用盐可与以下组胺1型受体拮抗剂组合：例如西替利嗪、左旋西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药(例如口服给药)。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈合瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体实施方式
现通过以下非限制性实施例来说明本发明，除非另有说明，其中：
(i)当给出时，1H NMR数据以主要特征质子δ值的形式给出，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，除非另有说明，使用全氘代的DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂，以300MHz或400MHz测定1H NMR数据；
(ii)质谱(MS)在以下条件下进行：电子能为70电子伏特、模式为化学电离(CI)、使用直接暴露探针(direct exposure probe)，其中所述电离通过电子轰击(EI)或快原子轰击(FAB)来实现；其中给出m/z值，通常只报道指示母体质量的离子，除非另有说明，所引用的质量离子为正质量离子-(M+H)+；
(iii)使用获自Advanced Chemistry Development Inc，6.00版的命名程序或获自Ogham的带有手动添加的立体化学描述器的索引命名程序(参见www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html)，命名实施例和方法中的标题化合物和亚标题化合物；
(iv)除非另有说明，使用“Symmetry”、“NovaPak”或“Xterra”反相硅胶柱，进行反相HPLC，所有所述硅胶柱都可从Waters Corp.得到；
(v)对于分析性HPLC，使用以下条件：
反相分析性HPLC(Hewlett Packard Series 1100)，使用Waters“Symmetry”C8 Column 3.5μm；4.6×50mm柱，使用流速为2mL/min的以％水溶液形式给出的0.1％乙酸铵/乙腈梯度，
标准：75％至5％，历时3分钟；
快速：45％至5％，历时2.5min；
中快：65％至5％，历时2.5分钟；
慢速：95％至50％，历时2.5min；
超慢：100％至80％，历时2.5分钟；
(vi)X射线粉末衍射(XRPD)方法
分析在以下仪器上进行：装配有位置敏感检测器(PSD)的Siemens modelD5000、装配有X’celerator检测器的Philips X’pert Pro或装配有闪烁检测器的Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪。将样品(1-2mg)喷洒在硅晶片零背景夹具上，以CuKα辐射进行辐照。典型地以0.033°2θ的步幅，收集2.017-39.967°2θ之间的反射信号。用于这些分析的其它参数有：
发生器＝45kV 40mA；
扫描时间～30分钟；
计数时间/步幅＝200.025秒；
固定发散狭缝＝1.0；
扫描轴＝Gonio；
PSD长度＝2.122；
PSD模式＝扫描；
入射束单色器；
样品＝转动；
以及
(v)使用以下缩写：
  RPHPLC  反相高压液相色谱  min  分钟  DMEM  组织培养基Dulbecco改进的Eagles培养基  PSG  青霉素、链霉素和L-谷氨酰胺的组合  FCS  胎牛血清  NEAA  非必需氨基酸  h  小时  THF  四氢呋喃  LC/MS  HPLC/质谱联用  SCX  强阳离子交换树脂(Isolute SCX-2)
制备方法1
2-氯-4-({1-[(3，4-二羟基环戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基苯甲腈
A.2-氯-4-{[1-(环戊-3-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基苯甲腈
在THF(20ml)中，混合2-氯-3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈(1.3g)和乙酸(0.32ml)。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g)，接着添加环戊-3-烯-1-甲醛(0.62g)。将反应搅拌1h，然后浓缩。残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤，然后蒸发。通过用乙酸乙酯洗脱的色谱来纯化残余物，得到标题化合物(1.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.78-1.90(2H，m)，1.93-2.14(4H，m)，2.28-2.39(7H，m)，2.41-2.53(3H，m)，2.63-2.72(2H，m)，4.38-4.48(1H，m)，5.64(2H，s)，6.79(1H，d)，7.46(1H，d)。
MS(ES+ve)331/333(M+H)+。
保留时间(标准)2.66。
B.2-氯-4-({1-[(3，4-二羟基环戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基苯甲腈
将2-氯-4-(1-环戊-3-烯基甲基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯甲腈(1.5g)、锇(VI)酸钾二水合物(0.042g)和4-甲基吗啉4-氧化物一水合物(3.2ml 50％的水溶液)加至丙酮(40ml)和水(5ml)。将反应混合物回流加热1h。LC/MS显示完全转化成期望的二元醇。将反应混合物冷却至室温，然后添加焦亚硫酸钠溶液。反应混合物用二氯甲烷萃取，然后添加碳酸氢钠溶液，所得含水混合物再次用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，然后蒸发。将残余物加载到SCX筒(cartridge)上，用二氯甲烷/甲醇洗脱，然后用0.7M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(1.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.42-1.64(2H，m)，1.78-2.14(4H，m)，2.23-2.47(9H，m)，2.51-2.86(4H，m)，3.72(1H，t)，3.92-4.18(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，6.78(1H，d)，7.46(1H，d)。
MS(ES+ve)365/367(M+H)+。
保留时间(标准)1.53。
中间体1
这里说明2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯的制备。
将4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷-1，2-二醇(0.50g)与乙酸(0.077ml)在水中一起搅拌，直至其溶解。添加高碘酸钠(0.286g)，然后在氮气下，将反应混合物搅拌15分钟。通过添加碳酸钾(240mg)来中和反应混合物，然后产物用二氯甲烷萃取。所得二氯甲烷液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤到反应烧瓶中，所述烧瓶包含2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(0.312g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.651g)和乙酸(0.077ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。将混合物在室温搅拌1h。添加碳酸氢钠的饱和溶液，然后用二氯甲烷萃取产物。所得二氯甲烷液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。通过用乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱来纯化粗产物，得到标题化合物(0.52g)。
1H NMRδ(CDCL3)：1.08-1.29(m，2H)，1.41-1.63(m，1H)，1.69-1.86(m，4H)，1.90-2.00(m，2H)，2.14-2.39(m，9H)，2.57-2.68(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，2.97-3.09(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.59(s，3H)，4.22-4.33(m，1H)，6.71(d，1H)，6.90-7.03(m，2H)，7.11-7.23(m，3H)。
类似地，由合适的氨基酯和二元醇(先前没有描述的二元醇以类似于WO2004087659中描述的方法制备)制备以下中间体：
  中间  体  名称  MS[M+H]+  (ES+)  保留时间  (快速梯  度)  1H NMRδ(CD3OD)  2  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(2-甲氧基苯基)-丙酸甲酯  2.41  3  (2S)-3-(4-氰基苯  基)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯  氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-丙酸甲酯  0.97-1.14(m，2H)，1.37-1.52(m，1H)，  1.58-1.76(m，4H)，1.84-1.95(m，2H)，  2.10-2.15(m，2H)，2.16-2.39(m，7H)，  2.53-2.63(m，2H)，2.73-2.81(m，1H)，  2.89-2.99(m，3H)，3.35-3.42(m，1H)，  3.50(s，3H)，4.27-4.37(m，1H)，6.81(d，  1H)，7.17(d，1H)，7.30(d，2H)，7.53(d，  2H)  4  (2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)-  哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-  基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲  酯  537/  539  2.23  5  (2S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-甲基-苯氧  基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸甲  酯  517/  519  2.20  6  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸甲  酯  551/  553  2.54  7  (±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-  哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基  -3-苯基-丙酸甲酯  519/  521  2.24
  10  (±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯  氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯  533/  535  2.69  13  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-苯基丙酸甲酯  533/  535  2.66  14  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯  551/  553  2.71  15  (2S)-2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲  基苯氧基)-哌啶-1-基]甲基}哌  啶-1-基)-3-苯基丙酸甲酯  1.14-1.33(2H，m)，1.50-1.65(1H，m)，  1.74-1.92(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，  2.24-2.30(3H，m)，2.33(3H，s)，  2.36-2.46(3H，m)，2.64-2.74(2H，m)，  2.94-3.10(4H，m)，3.45(1H，dd)，  3.57(3H，s)，4.58-4.66(1H，m)，  7.09(1H，d)，7.16-7.30(5H，m)，  7.61(1H，d)  16  (2S)-2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲  基苯氧基)-哌啶-1-基]甲基}哌  啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯  2.82(标准  梯度)  1.08-1.29(m，2H)，1.41-1.63(m，1H)，  1.69-1.86(m，4H)，1.90-2.00(m，2H)，  2.14-2.39(m，9H)，2.57-2.68(m，2H)，  2.82-2.95(m，2H)，2.97-3.09(m，2H)，  3.39(dd，1H)，3.59(s，3H)，  4.22-4.33(m，1H)，6.71(d，1H)，  6.90-7.03(m，2H)，7.11-7.23(m，3H)  17  (2S)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯  537/  539  1.12-1.32(2H，m)，1.49-1.64(1H，m)，  1.73-1.92(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，  2.25(2H，d)，2.30-2.43(3H，m)，  2.47(3H，s)，2.66-2.77(2H，m)，  2.89-3.06(4H，m)，3.42(1H，dd)，  3.58(3H，s)，3.67-3.73(1H，m)，  4.43-4.52(1H，m)，6.94-7.07(3H，m)，  7.18-7.29(3H，m)  18  (2S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-甲基-苯氧  基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯  1.11-1.33(2H，m)，1.49-1.66(1H，m)，  1.73-1.88(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，  2.20(3H，s)，2.23-2.28(3H，m)，  2.30-2.44(3H，m)，2.66-2.76(2H，m)，  2.91-3.08(4H，m)，3.39-3.46(1H，m)，  3.58(3H，s)，4.36-4.44(1H，m)，  6.89(1H，d)，6.96-7.04(2H，m)，  7.07-7.14(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)  19  (2S)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-苯氧  基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯  1.12-1.32(2H，m)，1.49-1.64(1H，m)，  1.73-1.91(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)，  2.22-2.28(2H，m)，2.30-2.43(3H，m)，  2.67-2.77(2H，m)，2.90-3.07(4H，m)，  3.42(1H，dd)，3.58(3H，s)，  3.69-3.73(1H，m)，4.43-4.53(1H，m)，  6.96-7.11(3H，m)，7.18-7.27(3H，m)，  7.41(1H，d)
中间体8和9
这里说明2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯的两种对映异构体的制备。
以包含0.1％二乙胺的乙醇，将(±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯(185mg)洗脱经过Chiralpak ADHPLC柱，得到两种对映异构体。
异构体1(76mg)保留时间(Chiralpak AD 4.6×250mm；0.5ml/min乙醇)：7.68分钟。
异构体2(73mg)保留时间(Chiralpak AD 4.6×250mm；0.5ml/min乙醇)：9.57分钟。
中间体11和12
这里说明2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯的两种对映异构体的制备。
这两种对映异构体按照中间体8和9的方法，使用(±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯来制备，得到两种对映异构体。
异构体3保留时间(Chiralpak AD 4.6×250mm；0.5ml/min包含0.1％二乙胺的乙醇)：12.58分钟。
异构体4保留时间(Chiralpak AD 4.6×250mm；0.5ml/min包含0.1％二乙胺的乙醇)：15.76分钟。
中间体20
这里说明2-苄基-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)丁酸甲酯的制备。
此中间体按照实施例1的方法，使用2-氨基-2-苄基-丁酸甲酯和4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷-1，2-二醇来制备。
MS(ESI+)533/535(M+H+)。
RT(快速梯度)2.94min。
中间体21
这里说明4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶盐酸盐的制备。
将4-羟基哌啶(32.5g)和叔丁醇钾(62.7g)加至1L夹套容器(jacketedvessel)。添加四氢呋喃(275mL)，接着添加N-甲基吡咯烷酮(25mL)。然后，添加1，2-二氯-4-氟-3-甲基苯(50g)的四氢呋喃(100mL)溶液，接着添加四氢呋喃(100mL)。将混合物加热至67℃，保持过夜，然后冷却至50℃。添加水(250mL)，将混合物在50℃搅拌10分钟。分离各层，除去热源。有机层用10％w/w盐水(250mL)洗涤两次。加热有机层，通过首先在大气压进行蒸馏然后在真空(400mbar)下进行蒸馏来除去溶剂，同时添加异丙醇(950mL)，直至四氢呋喃被异丙醇置换。然后，将溶液加热至50℃。添加氯化氢的异丙醇溶液(5.5M，125mL)，观察到放热至60℃，使溶液冷却至50℃。历时1h使混合物从50℃冷却至10℃，然后在10℃搅拌过夜。通过过滤来收集产物，用异丙醇(50mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶盐酸盐(62.3g)，为灰白色固体。
1H NMRδ(CDCL3)2.17(2H，dd)，2.29-2.39(2H，m)，2.34(3H，s)，3.33(4H，dd)，4.61-4.66(1H，m)，6.68(1H，d)，7.25(1H，d)，9.64-9.83(1H，m)。
中间体22
这里说明4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。
将乙腈(144mL)和水(336mL)加至4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶盐酸盐(60g)、4-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(74.7g)和碳酸钾(57.3g)的混合物，将混合物加热回流7h，然后历时30min冷却至75℃，在75℃保持14h，然后历时30分钟加热至回流。添加乙腈(192mL)，然后历时2h使混合物冷却至20℃，得到混悬液。将混悬液真空过滤，滤饼用水(180mL)洗涤，然后用乙腈(180mL)洗涤，在40℃真空干燥，得到4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(73.9g)，为白色固体。
1H NMRδ(CD3OD)0.99-1.12(2H，m)，1.45(9H，s)，1.69-1.85(5H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.23(2H，d)，2.31(3H，s)，2.32-2.40(2H，m)，2.64-2.82(4H，m)，4.05(2H，d)，4.38-4.46(1H，m)，6.91(1H，d)，7.27(1H，d)。
中间体23
这里说明4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶二苯磺酸盐的制备。
将4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120g)和乙醇(600mL)的混悬液加热至75℃，得到溶液。历时45min逐滴添加苯磺酸(70％的水溶液，144.2g)的乙醇(120mL)溶液，接着用乙醇(60mL)冲洗。将溶液在75℃加热1h，然后历时1h 45分钟冷却至20℃。收集所得固体，滤饼用乙醇(480mL)洗涤，然后在40℃真空干燥过夜，得到4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶二苯磺酸盐(161.9g)，为白色固体。
1H NMRδ(DMSO)1.3-1.41(2H，m)，1.89-1.93(3H，m)，2.02-2.15，(4H，m)，2.25，s and 2.34(3H，s)，2.83-2.94(2H，m)，3.06-3.12，(4H，m)，3.28-3.36，(2H，m)，3.45-3.49，(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)4.5-4.65and 4.78-4.84(2×m，1H)7.09and7.14(2×d，1H)，7.3-7.37，(6H，m)，7.45(1H，d)；7.59-7.63(4H，m)，8.23(1H，br s)，8.49(1H，br s)，8.98(1H，br s)。
中间体24
这里说明(R)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-3-苯基-丙酸甲酯的制备。
将甲苯(160mL)加至(R)-3-苯基乳酸甲酯(20g)和对硝基苯磺酰氯(25.8g)，得到澄清的黄色溶液，将所述溶液冷却至0℃。历时15min添加三乙胺(16.4mL)，将混合物在3℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜。添加水(120mL)，将反应混合物在RT搅拌1h。分离各层，有机层用水(120mL)洗涤。将甲苯(20mL)加至所得有机层，加热所得溶液，通过真空(60mbar)蒸馏来除去溶剂，直至在容器中剩余140mL溶剂。在40℃添加异己烷(120mL)，将混合物在此温度搅拌过夜。然后，历时115分钟使混合物冷却至25℃，然后过滤。滤饼用甲苯(20mL)和异己烷(20mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到(R)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(31.6g)，为奶油色固体。
1H NMRδ(CDCl3)3.0-3.08(1H，dd)，3.2-3.26(1H，dd)，3.78(3H，s)，5.0-5.04(1H，dd)，7.02-7.06(2H，m)，7.12-7.2(3H，m)，7.73-7.78(2H，d)，8.13-8.18(2H，d)。
中间体25
这里说明(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-丙酸甲酯的制备。
将(R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸甲酯(20g)和4-硝基苯磺酰氯(22.8g)溶于甲基异丁基酮(240mL)中。将溶液冷却至0-5℃，历时15min逐滴添加三乙胺(10.74g)。将反应混合物在0-5℃搅拌2小时。添加水(80mL)，将混合物加热至35-40℃，得到澄清的两相溶液。除去水层，有机相在35-40℃先后用稀盐酸(1M，80mL)和水洗涤。通过在35-40℃进行减压蒸馏，将有机相浓缩成最终体积为约120mL。将异己烷(120mL)加至所得的产物浆液，将混合物冷却至0-5℃，保持2h。过滤所得固体，用异己烷(60mL)洗涤，然后在真空烘箱中，在40℃减压干燥，得到标题化合物(32.64g)，为黄色固体。
1H NMRδ(CDCl3)3.02-3.10(1H，dd)，3.18-3.24(1H，dd)，3.73(3H，s)，6.85-6.91(2H，m)，7.03--7.07(2H，m)，7.86(2H，d)，8.25(2H，d)。
中间体26
这里说明(S)-2-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸甲酯的制备。
将水(90mL)加至4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶二苯磺酸盐(30g)，得到混悬液。将混悬液在室温搅拌2分钟，得到澄清的溶液。然后，一次性地添加甲基叔丁基醚(150mL)，将容器内容物温热至30℃。历时2min添加10M氢氧化钠(13.9g)的水(90mL)溶液，将所得溶液在30℃搅拌10分钟，然后分离各层。将有机层蒸发至干，添加乙腈(100mL)，继续蒸发，直至所得体积等于80mL。然后，添加乙腈(70mL)，将碳酸钾(7.8g)加至此溶液，接着添加(R)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(16.3g)的乙腈(30mL)溶液。将所得混悬液加热至60℃，在此温度保持过夜。将所得混合物冷却至20℃，然后添加甲基叔丁基醚(150mL)。过滤所得混悬液，容器和滤饼用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤。滤液用5％盐水(90mL)洗涤。分离各层，有机层在25℃用乙酸铵/乙酸溶液(72mL；15g乙酸铵的1L 0.5M乙酸水溶液)洗涤，然后温热至40℃，同时添加盐酸(1M，90mL)。分离各层，有机层再次用盐酸(1M，30mL)萃取，然后合并所得水相。添加甲基叔丁基醚(150mL)和2M氢氧化钠(90mL)，将混合物在40℃搅拌10min，之后分离所得相液。在真空中使有机相减少至小体积，然后添加乙醇(120mL)，继续蒸馏很短的时间，直至已除去乙醇中的一些。将乙醇(5mL)加至残余物(体积为90mL)，用(S)-2-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸甲酯(50mg)对所得溶液进行种晶，历时3h将混合物冷却至5℃。通过过滤来收集无色固体，滤饼用乙醇(15mL)洗涤，然后将所得固体在35℃真空干燥过夜，得到标题化合物(16.3g)。
中间体27
这里说明(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯的制备。
将4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶二苯磺酸盐(40g)溶于水(120mL)中。将甲基叔丁基醚(320mL)加至搅拌的所得溶液，接着添加氢氧化钠(10M，22.25mL)的水(120mL)溶液。将溶液在25-30℃保持20分钟。将有机层与水相分离，通过在大气压进行蒸馏，除去约200mL溶剂。将乙腈(200mL)加至所得残余物，通过蒸馏来除去额外的溶剂，使最终体积为约240mL。对此溶液进行的Karl-Fisher分析表明，存在0.35％w/w的水。将碳酸钾(10.40g)和3-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-丙酸甲酯(22.80g)的乙腈溶液(24mL，通过将乙腈加热至35℃来制备)加至此游离碱的乙腈溶液。少量的固体残余物用乙腈(16mL)洗涤。将反应混合物在60-65℃加热16h，然后冷却至室温，添加甲基叔丁基醚(200mL)。在室温搅拌20分钟，之后过滤沉淀的盐，用甲基叔丁基醚(40mL)洗涤。滤液先后与氯化钠溶液(5％w/v的水溶液，120mL)、乙酸铵溶液(96mL，0.2M乙酸铵的0.5M乙酸水溶液)和氯化钠溶液(5％w/v，120mL)一起搅拌，每种搅拌10分钟。分离有机层，蒸馏出溶剂，使最终体积为约120mL。将乙腈(120mL)加至残余物，并且使体积减少至约120mL(最终馏出物温度为78-80℃)。残余物用乙腈(120mL)稀释。回收样品，蒸发，然后称重，表明此溶液在240mL乙腈中含有约33g标题化合物。
1H NMRδ(CDCl3)1.18-2.30(2H，m)，1.4-1.56(1H，m)，1.74-1.90(4H，m)，1.90-1.93(2H，m)，2.13-2.25(5H，m)，2.3-2.4(4H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.8-2.98(2H，m)，2.98-3.10(2H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.6(3H，s)，4.25-4.35(1H，s)，6.9-6.70(1H，d)，6.91-6.97(2H，m)，7.12-7.26(3H，m)。
MS(ES+ve)537(M+H)+。
中间体28
这里说明4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}环戊烷-1，2-二醇的制备。
a)4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(环戊-3-烯-1-基羰基)哌啶
在二氯甲烷(100mL)中，搅拌4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶盐酸盐(28.6g)和三乙胺(45.5mL)，逐滴添加环戊-3-烯-1-羰酰氯(14.26g)的二氯甲烷(100mL)溶液。在完成添加后，将反应混合物在室温搅拌2h。将水(250mL)加至反应混合物，产物用二氯甲烷萃取。所得二氯甲烷液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。将粗产物过滤经过硅胶填料(plug of silica)，用乙醚洗脱，得到亚标题化合物(29.5g)。
保留时间(标准)：2.63。
MS(ES+)：320/322[M+H]+。
1H NMRδ(CDCL3)1.76-1.98(4H，m)，2.21(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.29-3.38(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.68-3.77(3H，m)，4.49-4.56(1H，m)，5.68(2H，d)，6.75(1H，d)，7.06-7.15(2H，m)。
b)4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}环戊烷-1，2-二醇
在丙酮(200mL)和水(50mL)的混合物中，将4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(环戊-3-烯-1-基羰基)哌啶(29.5g)、N-甲基吗啉-N-氧化物(37g)和锇酸钾二水合物(0.85g)搅拌过夜。添加焦亚硫酸钠(sodium metabisulphite)的饱和溶液(200mL)，将混合物搅拌15分钟。产物用二氯甲烷萃取。所得二氯甲烷液用氯化铵溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物(32.0g)，为两种立体异构体的混合物。
保留时间(标准)1.74和1.85min。
MS(ES+)354/356[M+H]+；基峰：226。
c)4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}环戊烷-1，2-二醇
在室温，在氮气下，将4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}环戊烷-1，2-二醇(32.0g)溶于四氢呋喃(100mL)中，并且搅拌。逐滴添加硼烷(1M的THF溶液；300mL)，然后将反应混合物回流加热2h。使反应混合物稍微冷却，小心地添加甲醇(60mL)。重新加热，持续过夜。将反应混合物真空浓缩，使用SCX树脂来纯化残余物：非碱性杂质用甲醇洗脱，然后产物用0.7M氨的甲醇溶液洗脱。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(30g)，为两种立体异构体的混合物。
保留时间(标准)1.51。
MS(ES+)340/342[M+H]+。
中间体29
这里说明(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制备。
将4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}环戊烷-1，2-二醇(13.18g)溶于水(85ml)中。添加乙酸(2.22ml)和高碘酸钠(8.38g)。然后，在氮气下，将混合物搅拌30分钟。添加碳酸钾(6.97g)，溶液用水稀释，用氯仿(210ml)萃取，然后用二氯甲烷(2×120ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后直接倾到4-氟-α-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(8.196g)、三乙酰氧基硼氢化钠(18.91g)和乙酸(2.22ml)的二氯甲烷(35ml)溶液中。在氮气下，将所得混合物搅拌1h。将溶液倾到碳酸氢钠的饱和溶液(1L)中。混合物用二氯甲烷(3×500ml)萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。粗产物通过用1∶1异己烷∶乙酸乙酯洗脱的中性氧化铝(用5％水润湿，1kg)色谱来纯化，得到标题化合物(15.5g)，为油状物。
MS ESI(+ve)517/519(M+H)+
保留时间(快速梯度)2.03min。
中间体30
这里说明(2R)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制备。
此中间体按照中间体29的方法使用4-氟-α-甲基-R-苯基丙氨酸甲酯来制备。
MS ESI(+ve)517/519(M+H)+。
保留时间(快速梯度)2.24分钟。
实施例1
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸的制备。
将氢氧化锂一水合物(0.162g)的水溶液加至搅拌的2-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(0.52g)的四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。添加乙酸铵(3g)的水(5mL)溶液，接着添加乙醚(10mL)。将混合物搅拌1h，然后通过过滤来收集白色固体。100mg此白色固体通过RP HPLC(梯度为乙酸铵∶乙腈95∶5-5∶95)来进一步纯化，得到标题化合物(80mg)。
MS[M-H]-(APCI-)521/523。
保留时间(标准)1.89。
1H NMRδ(CD3OD)：1.15-1.39(2H，m)，1.51-1.66(1H，m)，1.74-1.88(4H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.25(2H，d)，2.31-2.45(7H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.84(1H，dd)，2.98-3.12(3H，m)，3.17(1H，dd)，4.39-4.49(1H，m)，6.90-6.98(3H，m)，7.23-7.32(3H，m)。
使用实施例1的方法，从相应的酯制备以下化合物：
  实施  例  名称  MS[M+H]  +  (APCI+)  1H NMRδ(CD3OD)  2  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(2-甲氧基苯基)-丙酸  535/537  1.15-1.41(2H，m)，1.50-1.66(1H，m)，  1.72-1.88(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.25(2H，  d)，2.30-2.45(7H，m)，2.63-2.75(2H，m)，  2.90(1H，t)，3.02-3.14(3H，m)，3.25-3.37(1H，  m)，3.83(3H，s)，4.38-4.48(1H，m)，6.80(1H，t)，  6.90(2H，dd)，7.13(1H，t)，7.22-7.31(2H，m).  3  (2S)-3-(4-氰基苯  基)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯  氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-丙酸  530/532  1.15-1.36(2H，m)，1.51-1.66(1H，m)，  1.74-1.88(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.25(2H，  d)，2.31-2.46(7H，m)，2.64-2.74(2H，m)，  2.93-3.22(5H，m)，4.39-4.49(1H，m)，6.93(1H，  d)，7.29(1H，dd)，7.47(2H，d)，7.60(2H，dd)  13  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-苯基丙酸  519/521  1.12(3H，t)，1.16-1.37(2H，m)，1.48-1.63(1H，  m)，1.71-1.86(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，  2.23(2H，d)，2.31-2.44(4H，m)，2.63-2.72(2H，  m)，2.76-2.90(3H，m)，2.94-3.03(1H，m)，  3.04-3.14(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，  4.39-4.48(1H，m)，6.90(1H，d)，7.07-7.13(1H，  m)，7.19(2H，t)，7.23-7.29(3H，m)  14  (2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸  537/539  1.11(3H，t)，1.16-1.35(2H，m)，1.50-1.62(1H，  m)，1.71-1.86(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，  2.23(2H，d)，2.30-2.43(4H，m)，2.62-2.71(2H，  m)，2.75-2.90(3H，m)，2.95-3.09(3H，m)，  3.11-3.19(1H，m)，4.39-4.47(1H，m)，  6.87-6.95(3H，m)，7.22-7.28(3H，m)  15  (2S)-2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲  基苯氧基)-哌啶-1-基]甲基}哌啶  -1-基)-3-苯基丙酸  494/496(  M-H，ES-)  1.16-1.39(2H，m)，1.51-1.67(1H，m)，  1.74-1.93(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.26(2H，  d)，2.33(3H，s)，2.35-2.47(4H，m)，2.64-2.73(2H，  m)，2.85(1H，dd)，2.99-3.16(3H，m)，3.23(1H，  dd)，4.57-4.67(1H，m)，7.07-7.17(2H，m)，  7.19-7.31(4H，m)，7.62(1H，d)
  16  (2S)-2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲  基苯氧基)-哌啶-1-基]甲基}哌啶  -1-基)-3-(4-氟苯基)-丙酸  514/516  1.13-1.32(2H，m)，1.49-1.63(1H，m)，  1.74-1.91(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.25(3H，  d)，2.33(3H，s)，2.37-2.45(3H，m)，2.63-2.74(2H，  m)，2.91-3.08(4H，m)，3.43(1H，dd)，3.58(3H，s)，  4.56-4.66(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.09(1H，  d)，7.19-7.24(2H，m)，7.61(1H，d)  17  (2S)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基-  苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸  523/525  1.16-1.39(2H，m)，1.51-1.67(1H，m)，  1.74-1.91(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.25(2H，  d)，2.31-2.43(4H，m)，2.45(3H，s)，2.66-2.76(2H，  m)，2.81-2.89(1H，m)，3.00-3.18(4H，m)，  4.42-4.51(1H，m)，6.94(3H，t)，7.24-7.30(3H，m)  18  (2S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-甲基-苯氧  基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸  489/491  1.16-1.39(2H，m)，1.50-1.64(1H，m)，  1.75-1.87(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.19(3H，  s)，2.25(2H，d)，2.30-2.42(4H，m)，2.64-2.74(2H，  m)，2.86(1H，dd)，3.00-3.17(4H，m)，  4.35-4.44(1H，m)，6.86-6.97(3H，m)，  7.07-7.12(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)  19  (2S)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-苯氧  基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶  基]-3-(4-氟苯基)-丙酸  509/511  1.16-1.39(2H，m)，1.51-1.67(1H，m)，  1.74-1.91(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.26(2H，  d)，2.33-2.44(4H，m)，2.66-2.76(2H，m)，  2.87(1H，d)，3.06(3H，t)，3.15(1H，d)，  4.44-4.54(1H，m)，6.94(2H，t)，7.10(1H，d)，  7.23-7.31(3H，m)，7.40(1H，dd)
实施例4
本实施例说明(S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备。
在微波中，将(S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(123mg)、氢氧化钡(130mg)、四氢呋喃(2ml)、水(1ml)和甲醇(1ml)的混合物在190℃加热2.5h。然后，混合物用乙酸(1ml)酸化，浓缩，然后通过反相HPLC(95∶5的0.1％乙酸铵水溶液/乙腈至5∶95的0.1％乙酸铵水溶液/乙腈，历时10分钟，Symmetry色谱柱)来纯化，得到标题化合物(109mg)。
1H NMRδ(CD3OD)1.00(3H，s)，1.18-1.35(2H，m)，1.48-1.62(1H，m)，1.70-1.81(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.16-2.45(6H，m)，2.71(3H，d)，3.03-3.16(2H，m)，3.23(1H，d)，4.32-4.43(1H，m)，6.89(3H，t)，7.08(1H，d)，7.25(2H，t)，7.37(1H，d)。
MS(ES+ve)523/525(M+H)+。
使用实施例4的方法，从相应的酯制备以下化合物：
  实施  例  名称  MS[M+H]+  (APCI+)  1H NMRδ(CD3OD)
  5  (S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-1-  哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯  基)-2-甲基-丙酸  503/505  1.00(3H，s)，1.20-1.36(2H，m)，1.50-1.63(1H，  m)，1.71-1.85(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，  2.17(3H，s)，2.19-2.25(3H，m)，2.29-2.44(3H，  m)，2.63-2.74(3H，m)，3.03-3.16(2H，m)，  3.22(1H，d)，4.33-4.42(1H，m)，6.85-6.92(3H，  m)，7.05-7.10(2H，m)，7.25(2H，dd)  6  (S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧  基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-  氟苯基)-2-甲基-丙酸  537/539  1.00(3H，s)，1.21-1.36(2H，m)，1.49-1.63(1H，  m)，1.71-1.86(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，  2.16-2.26(3H，m)，2.28-2.44(3H，m)，2.31(3H，  s)，2.62-2.75(3H，m)，3.02-3.17(2H，m)，  3.22(1H，d)，4.37-4.46(1H，m)，6.85-6.93(3H，  m)，7.21-7.29(3H，m)  12  2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-  哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-甲基-3-  苯基-丙酸的异构体4  519/521  0.96(3H，d)，1.15-1.33(2H，m)，1.44-1.59(1H，  m)，1.66-1.82(4H，m)，1.89-2.02(2H，m)，  2.08-2.43(9H，m)，2.56-2.72(4H，m)，3.05(2H，  d)，4.32-4.43(1H，m)，6.83-6.91(1H，m)，  7.02-7.16(3H，m)，7.17-7.27(3H，m)
实施例11
本实施例说明2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-甲基-3-苯基丙酸的异构体3的制备。
将2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(异构体3；177mg)、6M盐酸(20ml)和异丙醇(10ml)一起在98℃加热22天。然后，使混合冷却，浓缩，然后通过反相HPLC(使用95∶5的0.1％乙酸铵水溶液/乙腈至5∶95的0.1％乙酸铵水溶液/乙腈，历时10分钟，Symmetry色谱柱)来纯化，得到标题化合物(38mg)。
MS[M-H]-519/521(APCI-)。
1H NMRδ(CD3OD)：1.01(3H，s)，1.24-1.35(2H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.71-1.87(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.15-2.26(4H，m)，2.30(3H，s)，2.32-2.43(2H，m)，2.61-2.75(3H，m)，3.01-3.18(2H，m)，3.25(1H，d)，4.38-4.46(1H，m)，6.91(1H，d)，7.08-7.29(6H，m)。
使用实施例11的方法，从相应的酯制备以下化合物：
  实施例  名称  MS[M+H]+  (APCI+)  1H NMRδ(CD3OD)  8  2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-  哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-  甲基-3-苯基-丙酸的异构体  1  505/507  1.01(3H，s)，1.17-1.37(2H，m)，1.50-1.62(1H，  m)，1.70-1.82(4H，m)，1.94-2.06(2H，m)，  2.15-2.47(6H，m)，2.66-2.76(4H，m)，  3.05-3.18(2H，m)，4.34-4.42(1H，m)，6.88(1H，  dd)，7.07-7.13(2H，m)，7.17(2H，t)，7.25(2H，d)，  7.37(1H，d)
  9  2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-  哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-  甲基-3-苯基-丙酸的异构体  2  505/507  1.01(3H，s)，1.19-1.36(2H，m)，1.50-1.63(1H，  m)，1.76(4H，d)，1.95-2.04(2H，m)，  2.16-2.26(4H，m)，2.31(2H，t)，2.43(1H，t)，  2.65-2.76(3H，m)，3.13(2H，t)，4.34-4.43(1H，  m)，6.87-6.90(1H，m)，7.08-7.13(2H，m)，  7.17(2H，t)，7.25(2H，d)，7.37(1H，d)  10  (±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基  -苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-  哌啶基]-2-甲基-3-苯基-丙酸  519/521  1.01(3H，s)，1.24-1.35(2H，m)，1.50-1.62(1H，  m)，1.71-1.87(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，  2.15-2.26(4H，m)，2.30(3H，s)，2.32-2.43(2H，  m)，2.61-2.75(3H，m)，3.01-3.18(2H，m)，  3.25(1H，d)，4.38-4.46(1H，m)，6.91(1H，d)，  7.08-7.29(6H，m)
实施例20
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸钠的制备。
将(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸(1.0g)混悬在甲醇中。添加氢氧化钠(79mg)的水(1ml)溶液，将所得溶液搅拌1h，然后使溶剂蒸发。将残余物溶于回流的乙醇(50ml)中，然后使之冷却。通过蒸发，使体积减小至30ml，所得溶液静置结晶，过夜。收集所得晶体，得到标题化合物(0.6g)。
熔点：227-229℃。
通过Karl Fisher分析，表明存在2.48％的水。
1H NMRδ(CD3OD)：1.10-1.26(2H，m)，1.43-1.53(1H，m)，1.62-1.75(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.13(2H，d)，2.21(3H，s)，2.18-2.27(2H，m)，2.33(2H，t)，2.53-2.62((2H，m)，2.67-2.75(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.96-3.07(2H，m)，3.11-3.17(1H，m)，4.26-4.36(1H，m)，6.81(1H，d)，7.01(1H，t)，7.10(2H，t)，7.13-7.20(3H，m)。
实施例21
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸钠的制备。
该化合物如下制备：按照实施例20的方法，使用(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，并且通过与异丙醇一起搅拌来重结晶。
熔点：230-232℃。
1H NMRδ(CD3OD)1.13-1.40(2H，m)，1.53-1.68(1H，m)，1.75-1.89(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.25(2H，d)，2.31-2.50(7H，m)，2.66-2.75(2H，m)，2.82(1H，dd)，2.98-3.15(3H，m)，3.22(1H，dd)，4.38-4.49(1H，m)，6.91-7.00(3H，m)，7.25-7.32(3H，m)。
实施例22
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸钾的制备。
该化合物如下制备：按照实施例20的方法，使用(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸和氢氧化钾。将通过蒸发溶剂而得到的初始产物混悬在甲醇中，蒸发，然后混悬在乙醚中，蒸发，得到标题化合物。
熔点：210-214℃。
实施例23
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸甲磺酸盐的制备。
将(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸(1.0g)混悬在甲醇-水(3∶1，30mL)中。添加甲磺酸(190mg)，将混合物回流加热，直至得到溶液。使溶液冷却，将溶剂蒸发。在乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.9g)。
熔点：225-228℃。
通过Karl Fisher分析，表明存在3.09％的水。
1H NMRδ(CD3OD)1.54-1.71((2H，m)，2.00-2.29(7H，m)，2.35(3H，s)，2.70(3H，s)，2.98-3.07(2H，m)，3.10(2H，d)，3.23(2H，d)，3.27-3.43(4H，m)，3.53(1H，d)，3.65(1H，d)，3.75-3.84(1H，m)，4.63-4.73(1H，m)，6.96(1H，d)，7.20-7.26(1H，m)，7.26-7.39(5H，m)。
实施例24
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸苯磺酸盐的制备。
此化合物按照实施例23的方法使用苯磺酸来制备。当冷却初始溶液时，盐直接结晶。
熔点：160-162℃。
通过Karl Fisher分析，表明存在2.4％的水。
1H NMRδ(CD3OD)1.55-1.71(2H，m)，2.00-2.27(7H，m)，2.34(3H，s)，2.98-3.13(4H，m)，3.23(2H，d)，3.26-3.43(4H，m)，3.52(1H，d)，3.64(1H，d)，3.79(1H，t)，4.61-4.71(1H，m)，6.96(1H，d)，7.19-7.26(1H，m)，7.27-7.35(5H，m)，7.39-7.46(3H，m)，7.81-7.86(2H，m).
实施例25
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸苯磺酸盐的制备。
此化合物按照实施例24的方法来制备。
熔点：259-260℃.
实施例26
本实施例说明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸盐酸盐的制备。
将(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸(0.75g)混悬在乙醚中，添加HCl的二噁烷溶液(4M，0.37mL)。将混合物搅拌过夜，然后蒸发。残余物用乙醚处理，然后蒸发，将此操作重复若干次，直至得到不能流动的固体。在50℃，将此固体真空干燥过夜。将所得固体混悬在甲醇中，同时温热，然后收集，干燥，得到标题化合物(0.55g)。
熔点：281-283℃。
实施例26
本实施例说明2-苄基-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)丁酸的制备。
该化合物如下制备：按照实施例4的方法，从2-苄基-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)丁酸甲酯制备，得到标题化合物。
MS(APCI+)519/521(M+H+)。
实施例27
本实施例说明(S)-2-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸的制备。
在室温，将氢氧化四正丁基铵(3.12g)溶于乙腈(5mL)中，将其加至(S)-2-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸甲酯(1.0g)的乙腈(9mL)悬浮液。将混合物在此温度搅拌3h，然后添加甲基叔丁基醚(10mL)，接着添加水(4mL)。添加乙酸铵(0.89g)的水(5mL)溶液，这使产物在溶液中沉淀。将混合物在室温搅拌3h，然后过滤。滤饼用水(50mL)和甲基叔丁基醚(20mL)洗涤。在40℃，将产物真空干燥，得到标题化合物(0.88g)。
实施例28
本实施例说明(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸(I型)的制备。
在20℃，将氢氧化四正丁基铵(3.31g，48％w/w的水溶液)的乙腈(5mL)溶液加至(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(1g)的乙腈(9mL)溶液(中间体28)，历时10分钟。
将反应混合物在20-22℃搅拌2小时。将甲基叔丁基醚(10mL)加至反应混合物，接着添加乙酸铵(0.87g)的水(5mL)溶液。在室温搅拌1h后，添加水(5mL)。在室温，将所形成的沉淀搅拌过夜。
将固体过滤，用水(2×4mL)和甲基叔丁基醚(6mL)洗涤(浆洗)。在40℃，将固体减压干燥过夜，得到标题化合物(0.44g；熔点：230-237℃，在220℃开始分解)，为无色固体。
1H NMRδ(CD3OD)1.25-1.40(2H，m)，1.5-1.65(1H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.20-2.25(2H，m)，2.35(3H，s)，2.35-2.42(4H，m)2.6-2.75(2H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.97-3.20(4H，m)，4.38-4.50(1H，m)，6.85-7.00(3H，m)，7.20-7.30(3H，m)。
MS(ES+ve)523(M+H)+。
I型的XRPD显示于图1中。

实施例29
本实施例说明(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸(II型)的制备。
在10-20℃，将氢氧化四正丁基铵(15.10g，48％w/w的水溶液)的乙腈(25mL)溶液加至(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯(5g)的乙腈(40mL)溶液，历时10分钟。将反应混合物在20-22℃搅拌2h。将乙酸铵(4.35g)的水(50mL)溶液加至反应混合物，这使沉淀形成。收集少量的固体，通过过滤来分离，用水洗涤三次。此固体的XRPD分析表明，其为II型。然后，在室温，将浆液搅拌过夜。浆液的样品再次通过XRPD来检查，显示其现在为I型。将固体过滤，用水(3×20mL)洗涤(浆洗)。在烘箱中，将固体在40℃减压干燥过夜，得到标题化合物(3.60g)，为无色固体。
II型的XRPD显示于图2中。

实施例30
本实施例说明(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸的制备。
A.(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯
将粉化筛(powdered sieves)(20g，)加至(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸甲酯(32g)的二氯甲烷(200mL)溶液中。在氮气和室温，将混合物搅拌15min，然后冷却至0℃。添加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(29.9mL)，接着10分钟后，历时约1h添加2，6-二甲基吡啶(41.4mL)。在0℃，继续搅拌1h。添加4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(57.6g)的二氯甲烷(600mL)溶液，其添加速率使内部温度不会超过5℃。逐滴添加三乙胺(49.5mL)，将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物过滤经过硅胶填料，用二氯甲烷洗涤。通过减压蒸发，使滤液的体积减小，然后用水洗涤(×2)。干燥有机部分(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物。
B.(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将氢氧化锂一水合物(27.0g)的水(180mL)溶液逐滴加至冰冷却的(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(得自步骤A)的甲醇(115mL)和THF(450mL)溶液。，将混合物在室温搅拌过夜。将乙酸铵(165g)的水(300mL)溶液加至反应混合物，接着添加乙醚(550mL)。将两相混合物快速搅拌5.5h，然后收集固体。固体用水(2×300mL)和乙醚(3×300mL)洗涤，然后在真空烘箱中，在40℃干燥过夜(第一批)。
在静置24h后，从滤液收集第二批固体。这批固体类似地用水和乙醚洗涤(第二批)。
将氢氧化锂一水合物(1当量的水溶液)加至第一批料在甲醇和THF中的混合物中。通过添加乙酸铵的水溶液，使游离酸沉淀。再次地，在不同的时间点，得到两批晶体(第三批和第四批)。第三批如前用氢氧化锂处理，然后用乙酸铵处理，得到另外两批(第五批和第六批)。
通过添加氢氧化锂一水合物(1当量的水溶液)，制备第二批的锂盐。此溶液用二氯甲烷萃取。将乙酸铵的水溶液加至二氯甲烷层，使固体沉淀，通过过滤来收集所述固体(第七批)。
合并第四批、第六批和第七批，干燥，得到标题化合物(31.19g)。
1H NMRδ(CD3OD+1滴NaOD)1.25(2H，ddd)，1.50-1.61(1H，m)，1.72-1.84(4H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.22(2H，d)，2.27-2.40(7H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.82(1H，dd)，2.99-3.08(3H，m)，3.13(1H，dd)，4.36-4.43(1H，m)，6.87-6.95(3H，m)，7.22-7.27(3H，m)。
MS 521/523[M-H]-(APCI-)。
实施例31
本实施例说明(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸的制备。
A.(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸甲酯
将粉化筛(20g，)加至(2R)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(32.8g)的二氯甲烷(200mL)溶液。在室温和氮气下，将混合物搅拌15min，然后冷却至0℃。添加三氟甲磺酸酐(33.7mL)，接下来，在10分钟后，历时约1小时添加2，6-二甲基吡啶(46.7mL)。在0℃，继续搅拌1h。添加4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(65.0g)的二氯甲烷(600mL)溶液，其添加速率使内部温度不会超过5℃。逐滴添加三乙胺(55.8mL)，将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物过滤经过硅胶填料，用二氯甲烷洗涤。通过减压蒸发，使滤液的体积减小，然后用水洗涤(×2)。干燥有机部分(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物。
B.(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸
将氢氧化锂一水合物(30.5g)的水(180mL)溶液逐滴加至冰冷却的(2S)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸甲酯(得自步骤A)的甲醇(115mL)和THF(450mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将乙酸铵(165g)的水(300mL)溶液加至反应混合物，接着添加甲基叔丁基醚(300mL)。将两相混合物快速搅拌2h。收集固体，用水(3×300mL)和乙醚(3×200mL)洗涤。将固体加至乙醚，搅拌1h，然后过滤。添加新鲜的乙醚，重复搅拌、过滤操作。在50℃，将所得固体真空干燥过夜，得到标题化合物(33g)。
1H NMRδ(CD3OD+1滴NaOD)1.16-1.35(2H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.72-1.84(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.22(2H，d)，2.27-2.39(7H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.85(1H，dd)，3.01-3.09(3H，m)，3.16(1H，dd)，4.36-4.44(1H，m)，6.89(1H，d)，7.11(1H，dt)，7.17-7.27(5H，m)。
MS 503/505[M-H]-(APCI-)。
实施例32
本实施例说明(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸水合物(A型)的制备。
将(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(34.5g)和50％氢溴酸水溶液(1.5L)一起在160℃加热72h。然后，真空除去氢溴酸。将所得固体溶于乙腈∶水为3∶1的混合物(350ml)中，添加氢氧化锂一水合物(7g)的水(50ml)溶液。然后，添加乙酸铵(15.42g)的水(30ml)溶液，接着添加异己烷(150ml)。将混合物剧烈搅拌1h，接下来静置1h。收集固体沉淀，用乙醚充分洗涤，然后真空干燥过夜。固体在3∶1乙腈∶水(400ml)中重结晶，得到标题化合物(21g)，为通道水合物(A型)。
存在3.85％的水(Karl-Fischer分析)。
MS ES+(+ve)503/505(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)1.32(3H，s)，1.41-1.68(2H，m)，1.72-1.84(3H，m)，1.85-2.13(4H，m)，2.15(3H，s)，2.24-2.29(2H，m)，2.31-2.41(2H，m)，2.61-2.76(2H，m)，2.96-3.09(3H，m)，3.18(1H，d)，3.32-3.40(1H，m)，3.59-3.72(1H，m)，4.30-4.42(1H，m)，6.85(1H，d)，6.96(2H，t)，7.03-7.11(2H，m)，7.23-7.31(2H，m)。
A型的XRPD显示在图3中。


实施例33
本实施例说明(2R)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备。
本实施例通过以下方法制备：按照实施例32的方法，使用(2R)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
1H NMRδ(CD3OD)1.31(3H，s)，1.50(1H，q)，1.62(1H，q)，1.73-1.84(2H，m)，1.85-2.12(5H，m)，2.16(3H，s)，2.31(2H，d)，2.35-2.46(2H，m)，2.66-2.78(2H，m)，2.95-3.11(3H，m)，3.18(1H，d)，3.36(1H，d)，3.60-3.71(1H，m)，4.33-4.43(1H，m)，6.86(1H，d)，6.96(2H，t)，7.03-7.11(2H，m)，7.26(2H，t)。
MS(ES-ve)501/503(M-H)+。
实施例34
(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸B型
开始将(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸(例如无定形或结晶的)部分地溶于有机溶剂中，搅拌，直至得到B型。此方法涉及在起始原料不完全溶解的浆液中溶液调节的转换(solution mediated transformation)。这种转换受热力学驱动，得到在评价条件下具有较低溶解度的更稳定形式。
B型通常在以下情况下形成：在25℃或60℃，将A型(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的浆液搅拌1天以上。
(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙醇溶剂化物B型的XRPD显示在图4中。

实施例35
本发明化合物的组胺H1受体结合活性通过在测定缓冲液(50mM Tris，pH为7.4，包含2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mM NaCl)中竞争性置换1nM[3H]-新安替根(Amersham，Bucks，产品编码为TRK 608，特异性活性为30Ci/mmol)1小时而测定的，所述[3H]-新安替根结合至2μg膜(所述膜由表达人H1受体的重组CHO-K1细胞(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，产品编码为ES-390-M)制备)。
本发明的以下化合物对[3H]新安替根结合具有抑制作用：
  实施例  H1pKi  3  7.5  4  7.1  6  7.5  13  7.0
实施例36
人血嗜酸粒细胞中体外嗜酸细胞活化趋化因子-2诱导的变形
例如参见Differential regulation of eosinophil chemokine signaling viaCCR3 and non-CCR3 pathways.Sabroe I，Hartnell A，Jopling LA，Bel S，PonathPD，Pease JE，Collins PD，Williams TJ.J Immunol.1999 Mar 1；162(5)：2946-55。
通过静脉穿刺，将人血收集到9mL锂-肝素(lithium-heparin)试管中，将其在溶媒(vehicle)(0.1％(v/v)DMSO)或试验化合物的存在下于37℃在96深方孔板中与CCR3激动剂嗜酸细胞活化趋化因子-2一起培养4min。在室温，血液用Optilyse B(100μL)固定(fix)10分钟，然后用蒸馏水(1mL)使红细胞裂解在室温60分钟。
将板在室温以300g的力离心5分钟。将沉淀重新悬浮在测定缓冲液(PBS，没有CaCl2和MgCl2，包含HEPES(10mM)，葡萄糖(10mM)和0.1％(w/v)BSA，pH为7.4))中，使用流式细胞仪(FC500，Beckman Coulter)，对样品进行分析。嗜酸性粒细胞的高自发荧光使其可被鉴定为有别于其它血细胞类型的群落。根据流式细胞仪中使用前向散射信号所测定的，将嗜酸性粒细胞的形状监测为嗜酸性粒细胞群落的折光率。
利用嗜酸细胞活化趋化因子-2诱导的嗜酸性粒细胞前向散射的浓度依赖性变化和这些数据，建立浓度效应曲线(E/[A]曲线)。利用在CCR3拮抗剂存在的嗜酸细胞活化趋化因子-2E/[A]曲线的向右位移，使用以下方程，估算血液中的pA2值：
单一pA2＝-log10([B]/(r-1))
其中r为在不存在拮抗剂和存在拮抗剂的情况下嗜酸细胞活化趋化因子-2的一半最大效应所需要的浓度的比值(在拮抗剂的存在下嗜酸细胞活化趋化因子-2的[A]50除以对照嗜酸细胞活化趋化因子-2曲线的[A]50)，[B]为拮抗剂的摩尔浓度。
本发明的以下化合物对变形具有抑制作用：
  实施例  CCR3pA2  1  7.3  2  7.7  3  7.7  4  7.6  5  7.9  6  8.2  12  8.0  13  6.7  14  6.7  16  7.1  20  7.2  21  7.3  22  7.3  23  7.2  24  7.2  25  7.3  26  7.3
实施例37
确定化合物对人重组CCR3受体的亲和力，其通过对CHO-K1细胞膜的体外竞争[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶来测定
从稳定表达重组人CCR3的CHO-K1细胞制备膜，将膜悬浮在测定缓冲液(50mM Tris-Base，pH为7.4；包含氯化钠(100mM)和氯化镁(2mM))中，将其与载体(1％(v/v)DMSO)、4-(4-氯-3-甲基苯氧基)-1’-[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶(为了定义非特异性结合)或试验化合物在2nM[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶的存在下于37℃在96孔圆底板中培养2小时。然后，使用96孔板Tomtec细胞收集器，对板过滤至GF/B滤板上，所述GF/B滤板在涂板溶液(plate-coatingsolution)(0.3％(w/v)聚乙烯胺、0.2％(w/v)BSA的去离子水溶液)预浸1小时。在4℃，用洗涤缓冲液(50mM Tris-Base，pH为7.4，包含氯化钠(500mM)和氯化镁(2mM))洗涤四次，除去未结合的放射性物质。使板干燥，将MicroScint-O(50μL)加至每孔。将板密封(TopSeal A)，利用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用1分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
就每块测定板而言，将对照孔的值减去NSB孔的值，由此确定特异性结合。利用四参数逻辑拟合，计算pIC50值(其中将pIC50定义为特异性[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶结合减少50％所需要的化合物浓度的负对数)。从至少两个独立的实验得到数据，其表示为平均pKi值的数据(通过将Cheng-Prussof校正应用于pIC50值来计算)。
本发明的以下化合物对结合具有抑制作用：
  实施例  CCR3pKi  1  9.3  2  9.2  3  9.3  4  9.1  5  9.2  6  9.7  8  7.6  9  8.6  10  8.3  11  8.8  12  9.7  13  8.9  14  9.3  15  8.2  16  8.9  17  9.3  18  8.4  19  8.3  20  8.7  21  9.3  22  9.3  23  8.7  24  8.7  25  9.3  26  9.3