一种用于制备取代苯基醚化合物和罗西格列酮的方法.pdf

公开了一种用于制备式(II)的化合物的新方法，其作为中间化合物用于制备噻唑烷二酮衍生物，例如罗西格列酮、匹格列酮、曲格列酮和环格列酮。该新方法包括在相转移催化剂存在下，在非极性的水不可混溶的有机溶剂和水(两相系统)与作为碱的碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的混合物中，式(III)的化合物和式(IV)的化合物的反应。本发明的第一方面包括在相转移催化剂例如四正丁基硫酸氢铵或苯甲基三乙基氯化铵存在下，2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)乙醇和4-氟苯甲醛在非极性的水不可混溶的有机溶剂，优选甲苯，和水与作为碱的碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐优选氢氧化钾的混合物中的反应，以获得4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛，其为用于制备在治疗II型糖尿病中有用的罗西格列酮和其盐例如马来酸盐或磷酸盐的关键中间体。

权利要求书
1.  一种用于制备式(II)的化合物的方法，

其中，
A选自(a)芳基基团，(b)苯基，任选地由一个或两个取代基取代，每一个选自硝基，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基，(c)1-或2-萘基，(d)吡啶基，任选地由以下基团取代：C1-C4烷基基团，含从一个到三个选自氮，氧或硫的杂原子的5-或6-元的不饱和的杂环，5-乙基-2-吡啶基，或N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基基团，
R为醛、氰基或硝基基团，其包括：
式(III)的化合物

其中A如以上所定义，
在相转移催化剂存在下，在非极性水不可混溶的有机溶剂和水与碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐作为碱的混合物中，与式(IV)的化合物反应，

其中X为氯、溴、氟并且R如以上所定义。

2.  如权利要求1所述的方法，其中非极性水不可混溶的溶剂包括甲苯、二甲苯、乙醚、醋酸乙酯、卤代烃溶剂。

3.  如权利要求1所述的方法，其中碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾或碳酸钠。

4.  如权利要求1和3所述的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钾。

5.  如权利要求1所述的方法，其中相转移催化剂包括苯甲基三正丁基溴化铵、苯甲基三乙基氯化铵、苯甲基三甲基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基硫酸氢铵、四甲基氯化铵、四正丁基氢氧化铵。

6.  如权利要求1所述的用于制备4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛的方法，其包括在相转移催化剂存在下，在非极性水不可混溶的有机溶剂和水与碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐作为碱的混合物中，使2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇与4-氟苯甲醛反应。

7.  如权利要求1到6所述的方法，其包括在相转移催化剂存在下，在甲苯和水与氢氧化钾的两相系统中，2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇与4-氟苯甲醛反应。

8.  一种用于制备罗西格列酮或其药学上可接受的马来酸盐或磷酸盐的方法，其包括如下步骤：
i.)2-氯吡啶与2-(N-甲基氨基)乙醇反应以得到2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇；
ii.)在相转移催化剂存在下，在非极性水不可混溶的有机溶剂和水与碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐作为碱的混合物中，2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇与4-氟苯甲醛反应；
iii.)分离4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛；
iv.)在哌啶醋酸盐存在下，在有机溶剂中4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛与2，4-噻唑烷二酮接触；
v.)用连二亚硫酸盐源还原得到的5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮成罗西格列酮；
vi.)通过与马来酸或磷酸反应转化罗西格列酮成其药学上可接受的马来酸盐或磷酸盐。

9.  如权利要求8ii.)的方法，其中非极性水不可混溶的溶剂为甲苯。

10.  如权利要求8ii.)的方法，其中碱为氢氧化钾。

11.  如权利要求8ii.)的方法，其中相转移催化剂为四正丁基硫酸氢铵、苯甲基三乙基氯化铵或四正丁基氢氧化铵。

12.  如权利要求8iv.)的方法，其中有机溶剂为甲苯。

13.  如权利要求8v.)的方法，其中连二亚硫酸钠为连二亚硫酸盐还原源。

14.  如权利要求8v.)和13的方法，其中还原步骤在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的水溶液的混合物中实施。

15.  如上述任一权利要求所述，使用4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛用于制备罗西格列酮马来酸或罗西格列酮磷酸。

16.  一种药物组合物，其包括治疗上有效量的II型抗糖尿病剂，和药学上可接受的载体，所述II型抗糖尿病剂选自如上述任一权利要求制备的罗西格列酮、匹格列酮、曲格列酮或环格列酮和其药学上可接受的酸加成盐。

17.  如权利要求16所述的药物组合物，其包括治疗上有效量的罗西格列酮马来酸盐和药学上可接受的载体。

18.  如权利要求16所述的药物组合物，其包括治疗上有效量的罗西格列酮磷酸盐和药学上可接受的载体。

说明书一种用于制备取代苯基醚化合物和罗西格列酮的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备取代苯基醚化合物的新方法，其可以用作用于制备在治疗II型糖尿病中有用的噻唑烷二酮衍生物的关键中间体。
更精确地，本发明涉及一种用于制备某些可以用作用于合成噻唑烷二酮衍生物的中间体的吡啶基取代乙氧苯甲醛(醚化合物)，例如罗西格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和环格列酮(ciglitazone)或药学上可接受的酸加成盐，其具有降血糖和降血脂的效能。
发明背景
EP 0257781 B1描述了一种用于制备用作制备匹格列酮的4-[2-(5-乙基吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法。在这个专利中描述的方法需要长的反应时间并且得到含不受控制的杂质的所需化合物。
EP 0506273 B1描述了一种通过羟基苯甲醛的钾盐与2-(5-乙基吡啶基)乙基甲磺酸盐的反应用于制备4-[2-(5-乙基吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法。该方法涉及腐蚀性的化学药品，例如对甲苯磺酰氯和甲磺酰氯，和限制在工业过程中使用的附加步骤。
美国专利6,100,403描述了另外一种用于制备所述的中间体的方法，其包括使用甲苯和乙醇的混合物作为反应溶剂并且碳酸钾作为碱。然而该方法限制了溶剂的回收。
EP 306228 B1描述了在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂和氢化钠作为碱存在时，2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇和4-氟苯甲醛的偶联反应，以得到4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛，其为在制备罗西列格酮中的关键中间体化合物。所述方法包括危险的、昂贵的化学药品例如氢化钠并且产物的低产率限制了其在商业规模的批量中的使用。
Cantello等(J.Med.Chem.Vol.37，No.23，1994，pp.3977-3985)已经制备了罗西格列酮并且报道了，在N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂和氢化钠作为碱存在时，当在室温下实施用于合成4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛时，对于2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇和4-氟苯甲醛的偶联反应的48％的产率。
Cantello等(Bioorganic and Medicinal Chemistry，Vol.4，No.10，pp.1181-1184，1994)已经报道了当同样的反应在80℃实施时产率为72％。
美国专利6,515,132 B2描述了室温下在选自二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃或其混合物的质子惰性极性有机溶剂和碱金属氢氧化物或碱金属醇盐作为碱存在时，2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇和4-氟苯甲醛的反应，以得到88％产率的4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛。所述的方法包括质子惰性极性有机溶剂、碱金属醇盐需要无水条件、并且反应中水的存在对产率和产物的质量产生不利地影响。
美国专利5,741,803(基于国际专利申请，公开号WO 94/05659)公开了罗西格列酮马来酸盐，其显示了惊人的和有利的稳定性和水可溶性并且提供了重要的配方和批量处理优势。
美国专利6,815,457(基于国际专利申请，公开号WO 00/64892)公开了新的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式。该说明书说明了根据在WO94/05659中描述的现有文献方法得到的罗西格列酮马来酸盐的形态，其称为“化合物(I)”或“原始多晶型物”，
在用于制备吡啶基取代的乙氧基苯甲醛(醚化合物)的现有文献方法中，芳香族甲醛化合物中甚至少量水的存在使其转化成相应的酸和不可避免的数量的导致较低产率的所述的酸。
发明概述
本发明涉及一种用于制备用式(II)表示的化合物的新方法

其中，
A选自(a)芳基基团，(b)苯基，任选地由一个或两个取代基取代，每一个选自硝基，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基，(c)1-或2-萘基基团，(d)吡啶基，任选地由以下基团取代：低级C1-C4烷基基团，含从一个到三个选自氮，氧或硫的杂原子的5-或6-元的不饱和的杂环，5-乙基-2-吡啶基，或N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基基团，
R为醛、氰基或硝基基团。
本发明提供了用于制备式(II)的中间体化合物的方法，其避免在反应介质中从醛化合物形成相应的高产率和高纯度的芳香族的酸，并且因此具有低水平的杂质状况(低于0.1％)，其为非常可控的。该方法为用于制备上面的关键中间体的简单的、工业易于可实行的、经济廉价的、环境友好的方法，该关键中间体可以进一步转化成各种噻唑烷二酮衍生物，例如罗西格列酮、匹格列酮、曲格列酮和环格列酮或其药学上可接受的酸加成盐，优选罗西格列酮马来酸盐和罗西格列酮磷酸盐。
本发明的用于制备式(II)的中间体化合物的新方法，其包括，在相转移催化剂的存在下，在非极性水不可溶的溶剂和水(两相系统)与碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐作为碱的混合物中，式(III)的化合物和式(IV)的化合物的反应。

其中A和R如以上所定义，并且
X为氯、溴、氟或任何易于离去的基团。
本发明也提供了一种，通过转化上面的关键的式(II)的中间体成所述的在治疗II型糖尿病有用的化合物，用于制备某些噻唑烷二酮化合物，例如罗西格列酮(马来酸盐或磷酸盐)，匹格列酮(HCI)、曲格列酮和环格列酮，的方法。
在本发明的第一个方面中，涉及用于制备式(V)的化合物的新方法，其包括，在相转移催化剂存在下，在非极性水不可混溶的芳香族烃溶剂，例如甲苯，和水与碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，作为碱的混合物中，式(III)的化合物，其中A为N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基基团，与式(IV)的化合物，其中X为氟和R为醛基团，的反应。

得到的4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛化合物为用于进一步合成罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐的步骤的关键中间体。本发明的方法提供了用于制备罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐的改进的方法。
罗西格列酮为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]-噻唑烷-2，4-二酮的一般名称，如式I所示，其为在商业化药品Avandia中含的以其马来酸盐的形式。

发明详述
本发明的一个目标是找出用于制备用在制备某些噻唑烷二酮衍生物，例如罗西格列酮和其盐，的式(II)的关键中间体的新方法，其为简单的、工业易于可实行的、环境友好的，并且为了防止从芳香族醛，例如式(V)，形成相应的酸，其将避免使用非水介质，并且根据本发明制备的噻唑烷二酮衍生物，例如罗西格列酮和其盐，的纯度将会具有低水平纯度状况。
我们已经意外地发现上面的问题可以通过本发明的新方法解决，其包括，在适宜的催化至摩尔过量的量的相转移剂存在下，在非极性的水不可混溶的溶剂和水(两相系统)、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐作为碱的混合物中，式(III)的化合物和式(IV)的化合物的反应。
作为碱金属氢氧化物可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或四正丁基氢氧化铵。优选的碱金属氢氧化物为氢氧化钾。碳酸钾可以优选用作碱金属碳酸盐。
作为非极性水不可混溶的溶剂可以使用芳香族烃溶剂，优选甲苯和二甲苯，更优选甲苯。而且作为非极性水不可混溶的溶剂可以使用乙醚、醋酸乙酯、卤代烃溶剂，例如，二氯甲烷。
可以使用任何适当的相转移催化剂，例如苯甲基三正丁基溴化铵、苯甲基三乙基氯化铵、四正丁基溴化铵、硫酸氢四丁基铵或苯甲基三甲基氯化铵。
用于制备合成罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐中的关键中间体4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(V)的方法如下图-1表示。

用于制备罗西格列酮2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇的开始化合物可以通过2-氯吡啶和2-(N-甲基-氨基)乙醇的反应以本身为众所周知的方式制备。
本发明的进一步方面提供了用于制备罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐，例如，其马来酸盐或磷酸盐，的改进的方法，其包括：
i.)2-氯吡啶与2-(N-甲基氨基)乙醇反应以得到2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇；
ii.)在相转移催化剂存在下，在非极性水不可混溶的有机溶剂和水与碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐作为碱的混合物中，2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇与4-氟苯甲醛反应；
iii.)分离4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛；
iv.)在哌啶醋酸盐存在下，在有机溶剂中4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛与2，4-噻唑烷二酮接触；
v.)用连二亚硫酸盐(dithionite)源还原得到的5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮，得到罗西格列酮；
vi.)通过与马来酸或磷酸反应转化罗西格列酮成其药学上可接受的马来酸盐或磷酸盐。
在步骤ii.)中可以使用上述的任何适宜的非极性水不可混溶的溶剂，优选甲苯。
在步骤ii.)中可以使用上述的任何适宜的碱，优选氢氧化钾。
在步骤ii.)中可以使用上述的任何适宜的相转移催化剂，例如四正丁基硫酸氢铵、苯甲基三乙基氯化铵或四正丁基氢氧化铵。在步骤ii.)中使用的相转移催化剂在催化至摩尔过量的量的范围内。
步骤ii.)中反应温度从20到90℃的范围内，优选从35到75℃，更优选从49到52℃。
在步骤iv.)中使用的适宜的有机溶剂可以为芳香族的烃溶剂，优选甲苯。
还原步骤v.)优选使用作为连二亚硫酸盐源还原剂的连二亚硫酸钠实施，优选在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的水溶液的混合物中。
从步骤iv.)得到的苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮化合物可以在醇介质中，例如在异丙醇中，在质子溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，或其混合物中，纯化。
步骤v.)的还原另外可以这样实施，即在适宜的有机溶剂中，在催化剂例如Pd/C的存在下，通过催化加氢，或通过硼氢化物实施，优选通过硼氢化钠，任选地在金属催化剂存在下。
从步骤v.)得到的罗西格列酮可以在有机溶剂中纯化，优选在醇溶剂中，例如异丙醇。
根据本发明的改进的方法，用于制备罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐，优选其马来酸盐或磷酸盐的方法，包括中间体化合物(V)，可以用下式-2表示。

图2
根据本发明制备的罗西格列酮的马来酸盐以多晶型形式得到，其相应于根据WO 94/05659的实施例1的现有文献方法得到的罗西格列酮的马来酸盐的多晶型形式。
通过上述的方法得到的罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐，其涉及根据本发明的方法得到的中间体化合物4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(V)，通过罗西格列酮或其药学上可接受的酸加成盐与生理上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等的混合可以用在药物组合物中，并且可以为口服或非口服给药。优选药学上可接受的盐为罗西格列酮马来酸盐或罗西格列酮磷酸盐。
所述的药物组合物可以以剂量形式提供，包括颗粒、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、乳状液、悬浮液等，和非口服剂量形式提供，例如点滴注射、外用形式。这些形式可以通过传统的本身为众所周知的用在药学实践中的技术制造。
本发明通过如下的实施例说明：
实施例1
制备2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇
1.5kg(13.21mol)2-氯吡啶和12.75 l(158.7mol)2-(N-甲基氨基)乙醇的混合物在120-125℃搅拌大约22小时。然后过量的2-(N-甲基氨基)乙醇(大约9.1l)被减压蒸馏。在25-35℃下向油状的残留物中加入3.0l升水并且搅拌溶液30分钟，然后加入3.0l甲苯并且搅拌30分钟。分离水层并且用3.0l甲苯萃取两次。混合的有机层用1.5l水洗涤两次。有机溶剂在50-55℃减压蒸发。得到作为油的1.82kg(90.55％)的目标化合物。
实施例2
制备4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
450ml甲苯、300ml水、91g氢氧化钾、50g 2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇、60g 4-氟苯甲醛和56g四正丁基硫酸氢铵在49-52℃加热并且在同一温度剧烈搅拌大约20小时。向反应物中加入300ml水搅拌10-15分钟并且分离水层。有机层用300ml水洗涤。混合的水层用200ml的甲苯萃取并且分离层。混合的甲苯层用600ml的水和40ml浓盐酸的混合物萃取。分离水萃取物并且在搅拌中加入80ml的12％的氢氧化铵水溶液。通过过滤分离沉淀产物，用水洗涤并且真空干燥以得到60.2g淡黄色的固体目标化合物。
实施例2(a)
制备4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
450ml甲苯、300ml水、91g氢氧化钾、50g 2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇、60g 4-氟苯甲醛和38g苯基三乙基氯化铵在49-52℃加热并且在同一温度剧烈搅拌大约20小时。向反应物中加入300ml水并且搅拌所述物质10-15分钟，然后分离水层。有机层用300ml水洗涤。混合的水层用200ml的甲苯萃取并且分离层。混合的甲苯层用600ml的水和40ml浓盐酸的混合物萃取。分离水萃取物并且在搅拌中加入80ml的12％的氢氧化铵水溶液。通过过滤分离沉淀产物，用水洗涤并且真空干燥以得到59.8g淡黄色的固体目标化合物。
实施例2(b)
制备4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
250ml甲苯、100ml水、45g氢氧化钾、25g 2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇、30g 4-氟苯甲醛和53ml四正丁基氢氧化铵水溶液在49-52℃加热并且在同一温度剧烈搅拌大约20小时。向反应物中加入150ml水并且搅拌所述物质10-15分钟，然后分离水层。有机层用150ml水洗涤。混合的水层用100ml的甲苯萃取并且分离层。混合的甲苯层用300ml的水和20ml浓盐酸的混合物萃取。分离水萃取物并且在搅拌中加入40ml的12％的氢氧化铵水溶液。通过过滤分离沉淀产物，用水洗涤并且真空干燥以得到27.2g淡黄色的固体目标化合物。
实施例3
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
在25-30℃向12.0l甲苯、2.0kg(7.8mol)的4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛和1.0g(8.78mol)的2，4-噻唑烷二酮的混合物中加入14.4g哌啶和10g醋酸。通过使用Dean Stark装置共沸除去水在回流温度下加热反应混合物5个小时并且得到的橙色反应物冷却到25-30℃。过滤分离的固体并且用5.0l甲醇洗涤。得到的固体在减压下在68-72℃干燥12小时以得到2.16g(75.8％)目标化合物。
实施例3(a)
纯化5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
2.1kg 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(实施例3得到的)在85-90℃溶解在9.0l的N，N-二甲基甲酰胺中。向溶液中9.0l异丙醇并且在搅拌大约1个小时过程中冷却到8-10℃。过滤分离的固体并且用5 l异丙醇洗涤。得到的化合物在68-72℃减压干燥。产量＝1.8kg。
实施例4
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(罗西格列酮)
向1.62kg(11.72mol)的碳酸钾在6.0 l的水溶液中加入1.0kg(2.81mol)5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮、6.0 lN，N-二甲基甲酰胺，并且在搅拌过程中在69-74℃下加热内含物。在2.5小时的时间内向反应物中慢慢加入3.8kg(21.83mol)连二亚硫酸钠、1.2kg(8.68mol)的碳酸钾的17.0 l的水的溶液。在搅拌过程中维持混合物在69-74℃下大约3小时并且在2小时的搅拌过程中冷却到50℃。反应混合物冷却到8-10℃并且搅拌1小时。然后过滤分离的固体，用20 l的水洗涤并且在68-72℃下减压干燥湿产物15小时以得到617.0g(理论值的61.35％)的目的产物。
实施例4(a)
纯化5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮
600g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(实施例4得到的)在80-85℃下溶解在15 l的异丙醇中。过滤得到的溶液以除去未溶解的颗粒并且大约3小时内冷却滤液到25-30℃。过滤分离的固体并且然后用1.0 l异丙醇洗涤。得到的化合物在68-72℃干燥以得到560g纯的目标化合物。
实施例5
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(罗西格列酮马来酸盐)
200.0g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮、65.5g(11.3mol)马来酸和1850ml绝对乙醇的混合物在回流温度下搅拌以得到澄清的溶液。在搅拌过程中澄清溶液冷却到3-5℃，维持所述温度20小时。在氮气气氛下过滤沉淀产物。得到的化合物在50℃下减压干燥20小时以得到224g(理论值的84.5％)罗西格列酮马来酸盐(得到的多晶型形式对应于根据WO 94/05659实施例1的方法得到的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式)。
实施例6
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(罗西格列酮马来酸盐)
4.7g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮、1.68g马来酸悬浮在40ml的绝对乙醇中。混合物加热到回流温度以得到溶液，其通过硅藻土(diatomeous earth)过滤，并且滤液冷却到室温。得到的悬浮液在大约4℃下保存在冰箱中6小时。然后过滤得到的晶体产物并且在50℃下减压干燥17小时以得到4.45g罗西格列酮马来酸盐(得到的多晶型形式对应于根据WO 94/05659实施例1的方法得到的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式)。
实施例7
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(罗西格列酮马来酸盐)
4.7g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮、1.68g马来酸悬浮在40ml的绝对乙醇中。混合物加热到回流温度以得到溶液，其通过硅藻土(diatomaceous earth)过滤。加入5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的晶种并且悬浮液冷却到室温。得到的悬浮液在大约4℃下保存在冰箱中6小时。然后过滤得到的晶体产物并且在50℃下减压干燥17小时以得到4.17g罗西格列酮马来酸盐(得到的多晶型形式对应于根据WO 94/05659实施例1的方法得到的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式)。
实施例8
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(罗西格列酮马来酸盐)
4.7g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮、1.68g马来酸悬浮在40ml的绝对乙醇中。混合物加热到回流温度以得到溶液，将其过滤。滤液冷却到大约45℃。加入5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的晶种并且悬浮液冷却到室温。然后悬浮液保存在冰箱中5.5小时。然后过滤得到的晶体产物并且减压干燥17小时以得到5.6g罗西格列酮马来酸盐(得到的多晶型形式对应于根据WO 94/05659实施例1的方法得到的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式)。
实施例9
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(罗西格列酮马来酸盐)
4.7g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮、1.68g马来酸悬浮在40ml的绝对乙醇中。混合物加热到回流温度以得到溶液，将其过滤。滤液冷却到室温。5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的结晶在大约35℃开始。悬浮液保存在冰箱中3小时。然后过滤得到的晶体产物并且在50℃下减压干燥16小时以得到5.86g罗西格列酮马来酸盐(得到的多晶型形式对应于根据WO 94/05659实施例1的方法得到的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式)。
实施例10
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(罗西格列酮马来酸盐)
4.0g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮、1.68g马来酸悬浮在37ml的绝对乙醇中并且加热到沸腾直到得到溶液。加入0.4g木炭并且在大约5分钟后过滤热溶液，并且得到的混合物冷却到室温。在大约4℃下保持在冰箱中17个小时后，过滤产物并且在50℃下减压干燥20小时以得到3.9g罗西格列酮马来酸盐(得到的多晶型形式对应于根据WO 94/05659实施例1的方法得到的罗西格列酮马来酸盐的多晶型形式)。
实施例11
制备5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]-2，4-噻唑烷-2，4-二酮磷酸盐(罗西格列酮磷酸盐)
10.0g 5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮在沸点附近溶解在250ml的乙醇(96％)中。在轻微搅拌下冷却溶液到65℃并且加入3.78ml的85％的H3PO4。然后在机械搅拌器的帮助下轻微搅拌溶液冷却到室温。然后得到的产物通过过滤分离，用总20ml的乙醇(96％)分2份洗涤并且在40℃下减压干燥20小时以得到12.1g罗西格列酮磷酸盐。