1取代5三氟甲基21H吡啶酮化合物、制备方法及其用途.pdf

本发明涉及1-取代-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物，制备该类化合物的方法，以及该类化合物的医药用途。本发明提供的化合物具有式(X)的结构。该化合物具有抗纤维化的作用。

权利要求书
1.   具有式(X)结构的化合物

其中A为：一或二取代苯基、芳香杂环、取代的芳香杂环；

2.   根据权利要求1所述的化合物，其特征在于当A为取代苯基时，具有式XI的结构：

式中：n＝1～2，，所述的取代基R为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氧代烷基、C1-C6卤代烷基、羧基、C2-C7羧酸酯、三氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基。

3.   根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于优选如下的化合物：
1-(2-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-吡咯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-吡咯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-咪唑基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(5-咪唑基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-碘苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-碘苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-碘苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-羧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-羧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-羧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-甲氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-甲氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-甲氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-乙氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-乙氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-乙氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮。

4.   制备权利要求1至3之一的化合物的方法，通过5-甲基-吡啶酮与芳基碘在Cu、KCO3或NaH做催化剂的条件下反应制备。

5.   权利要求1至3之一的化合物用于制备抗纤维化的药物。

说明书1-取代-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及1-取代5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物，制备该类化合物的方法，以及该类化合物的医药用途。
背景技术
吡啶酮类化合物是一个庞大的家族，由于吡啶环上所取代的基团不同而具有不同的性质。
德国专利DE 4343528报道了一类吡啶酮化合物在农业上具有杀虫作用，具有如下的结构式I。
结构式I
上述化合物通过如下的反应式合成。

欧洲专利EP259048公开了具有如下结构式II的化合物。
结构式II
其中，R1，R2，R4，R5分别选自氢、卤素、低级烷烃或卤代低级烷烃、低级烷氧基或低级卤代烷氧基以及低级烯烃或低级卤代烯烃；R3选自卤素、氨、一或二低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级烯基或低级卤代烯基，只要R3不是一氯或一溴甲基；R6为氧或硫；R7、R10选自氢、卤素、低级烷烃或卤代低级烷烃、低级烷氧基或低级卤代烷氧基等；R8也选自氢、卤素、低级烷烃或卤代低级烷烃、低级烷氧基或低级卤代烷氧基等，还包括硝基、氰基等，但不是三氟甲基；
EP367410、EP398499报道了一类化合物在农业上具有杀虫作用，具有如下的结构式III的化合物。
结构式III
其中包含了一类结构R1为吡啶酮，具有结构式IV的化合物。
结构式IV
其中的R10为O或S。
欧洲专利EP 216541报道了一类化合物在农业上具有杀虫作用，具有如下的结构式V。
结构式V
其中Z代表卤素原子或三卤甲烷，X，Y选自卤素原子
其中包含了一类结构式V的化合物：
结构式V
欧洲专利EP488220报道了一类化合物具有除草剂作用，具有如下的结构式VI。
结构式VI
以上的这些化合物在结构中，无论是吡啶环还是吡啶环1位的苯环上均有多种、多个取代基，结构复杂，均是作为杀虫剂或除草剂使用。
美国专利US3839346A，US4052509A，US4042699公开了29个具有下列结构式VIII的吡啶酮类化合物。
结构式VIII
并公开了此类吡啶酮具有抗炎、解热、降低血清尿酸水平、止痛等作用。其中，1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone)具有最好的活性和较低的毒性.
美国专利US 5,310,562在1994年第一次公布了1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，[5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone]又称吡非尼酮(Pirfenidone，PFD)具有抗纤维化的生物活性.随后美国专利US5,518,729和US5,716,632宣称N-取代-2(1H)-吡啶酮[N-substituted 2-(1H)pyridone]，即结构式VIII，和N-取代-3(1H)-吡啶酮[N-substituted 3-(1H)pyridone]也具有吡非尼酮(Pirfenidone)一样的抗纤维化作用。并列举了44个化合物，其中的大部分都是引自美国专利US4052509的已知化合物，在这些化合物中，R1、R2、R3、R4都限定在甲基或乙基。除了以前在美国专利US 5,310,562中提供的有关1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(pirfenidone)的实验资料外，这两个专利没有提供其它化合物的任何实验资料(包括化学资料和生物学资料)证明具有以上结构式I和结构式II两个母核结构即N-取代-2(1H)-吡啶酮和N-取代-3(1H)-吡啶酮具有抗纤维化作用。
吡非尼酮，(pirfenidone，PFD)，在抗纤维化方面的有效性得到了更多体外和动物实验中得到证实。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特异性肺纤维化病人的临床治疗中，吡非尼酮均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成(Shimizu T，Fukagawa M，Kuroda T，et al.Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partialnephrectomy.Kidney Int，1997，52(Suppl 63)：S239-243；Raghu G，Johnson WC，Lockhart D，et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibroticagent，pirfenidone.Am J Respir Crit Care Med，1999，159：1061-1069)。吡非尼酮抗纤维化作用的机制尚处于研究之中，但大量的研究已经证明吡非尼酮是一种有效的细胞因子抑制剂，能够通过参与调节某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑，基质胶原合成减少。
本申请发明人申请了中国专利ZL02114190.8，提供了一类吡啶酮化合物，(简称氟非尼酮)具有如下的结构IX。
结构式IX
当n＝1时，所述的取代基R表示F、Br、I。
当n＝2时，所述的取代基R表示F、Cl、Br、I，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基。
所述的取代基团R在苯环上的位置具有邻位、间位、对位等方式。
本申请发明人也申请了国际专利PCT/CN2006/000651，提供了结构IX的一类吡啶酮类化合物具有广谱的抗肝、肾、肺纤维化。
吡非尼酮在体内以下列方式代谢：

在小鼠静脉注射给药时，半衰期为8.6分钟(Shri N.Giri et al.Pharmacokinetics and Metabolism of a Novel Antifibrotic Drug Pirfenidone，in MiceFollowing Intravenous Administration Biopharm.Drug Dispos.2002，23：203-211)，在大鼠静脉注射给药时，半衰期为37分钟(Stevo Mirkovic et al.Attenuation of cardiacbrosis by pirfenidone and amiloride in DOCA-salthypertensive rats British Journal of Pharmacology 2002，135：961±968)，在犬口服给药时，半衰期为47分钟(王永升等，HPLC-UV法测定比格犬血浆中吡非尼酮浓度及其药代动力学中国药科大学学报2006，37(2)：146-149)。这些数据表明由于5位甲基容易代谢，使得吡非尼酮半衰期短，为了保证有效的血药浓度，临床给药为1天3次。有必要指出的是，因为所有的纤维化疾病都是慢性病，很可能需要长期的药物治疗。所以象任何需长期服用的药物一样，减少服药的次数，提高药物的疗效是有利于纤维化疾病的治疗。
发明内容
本发明是在上述现有技术基础上，将甲基修饰成三氟甲基，得到一类新的吡啶酮类化合物，它们具有在体内不代谢，因而具有半衰期长，疗效高的特点。其结构如下：
结构式X
结构式X中，A为：一或二取代苯基、芳香杂环、取代的芳香杂环。
其中当A为取代苯基时，具有结构式XI的结构：
结构式XI
式中：n＝1～2，，所述的取代基R为卤素、烷基、烷氧基、氧代烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯、三氟甲基、氨基、烷氨基。
根据本发明，可优选的化合物还包括下列化合物：
式(X)的1-芳基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，
1-(2-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-吡咯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-吡咯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-咪唑基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(5-咪唑基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝1，R＝CH3，如：
1-(2-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝1，R＝F、Cl、Br、I，如：
1-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-碘苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-碘苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-碘苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝1，R＝OCH3，如：
1-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝1，R＝COOH，如：
1-(2-羧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-羧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-羧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝1，R＝COOR1，如：
1-(2-甲氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-甲氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-甲氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2-乙氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3-乙氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-乙氧羰基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝2，R＝F、Br或Cl，如：
1-(2，3-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二溴苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝1或2，R＝三氟甲基，如：
1-(2-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(4-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n＝2，R＝甲基，如：
1-(2，3-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；或
式(XI)的1-取代苯基-5-三氟甲基-2(1H)吡啶酮中，n2，R＝甲氧基，如：
1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；
1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮。
本发明提供的化合物的可通过如下的途径制备。
途径A

途径B：

途径C：

其中5-三氟甲基吡啶酮可根据US413167A1、US4230864A1或US4249009A1中公开的方法制备。
纤维化(fibrosis)可发生于多种器官或组织，引起器官或组织内实质细胞减少，纤维结缔组织增多，最终可导致器官或组织结构破坏和功能减退，甚至器官衰竭。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行了广泛的研究，现有技术中，在某些方面已取得了长足的进步，但仍有一些关键问题没有解决。
根据现有技术中介绍，目前已经公开的可用抗纤维化的化合物由于在5位的甲基在体内容易代谢，从而影响了化合物在体内的稳定性。
根据本发明提供的实施例证明，本发明提供的化合物由于在5位上用CF3-基取代了CH3-，因而在体内不被代谢，增加了化合物的稳定性。
因此，本发明提供式X中化合物的具有抗纤维化的医药用途。
具体实施方式
实施例1
1-苯基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的250mL三颈瓶投入120mL干燥重蒸DMF，5.0g 5-三氟甲基吡啶酮和1.4g氢化钠，搅拌反应10min后，投入6.7g碘苯于100℃搅拌反应，TLC跟踪(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)，冷却，加入50mL水搅拌5min，用乙酸乙酯(100mL*3)提取，乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液(100mL*3)洗涤，取乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，回收溶剂至干，得一油状液，重6.5g，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1洗脱，得棕黄色片状结晶1.7g，总收率29.3％，m.p.179～181℃。
实施例2
1-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的500mL三颈瓶投入300mL干燥重蒸DMF，16.3g 5-三氟甲基吡啶酮和7.2g氢化钠，搅拌反应10min后，投入28.0g对氯碘苯于100℃搅拌反应，以下同实施例1，得3.1g类白色固体，总收率11.3％，m.p.179.1～180.2℃。
实施例3
1-苄基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的500mL三颈瓶投入350mL干燥重蒸DMF，32.4g 5-三氟甲基吡啶酮和14.4g氢化钠，搅拌反应10min后，投入25.3g苄基氯于100℃搅拌反应，以下同实施例1，得9.2g类白色固体，总收率18.2％，m.p.53.1～54.7℃。
实施例4
1-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的500mL三颈瓶投入300mL干燥重蒸DMF，19.0g 5-三氟甲基吡啶酮和8.6g氢化钠，搅拌反应10min后，投入32.6g2-甲氧基碘苯于100℃搅拌反应，以下同实施例1，得5.2g棕黄色固体，总收率20.5％，m.p.179.6～180.9℃。
实施例5
1-(3-氟苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的500mL三颈瓶投入200mL干燥重蒸DMF，16.4g 5-三氟甲基吡啶酮和4.6g氢化钠，搅拌反应10min后，投入24.1g3-氟碘苯于100℃搅拌反应，以下同实施例1，得0.4g棕黄色固体，总收率1.6％，m.p.132.6～134.5℃。
实施例6
1-(3-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的250mL三颈瓶投入150mL干燥重蒸DMF，21.8g3-甲基碘苯，27.7g5-三氟甲基吡啶酮，15.2g无水碳酸钾和0.64克铜粉，于120℃搅拌反应，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)跟踪反应。120℃减压回收DMF至干，甲苯150mL回流20min，趁热过滤，滤液挥手溶剂至干，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1洗脱，得黄色固体1.6g，总收率3.7％，m.p.65.7～67.2℃。
实施例7
1-(2-甲酸甲酯基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮
干燥洁净的250mL三颈瓶投入100mL干燥重蒸DMF，13.7g2-碘苯甲酸甲酯，13.8g 5-三氟甲基吡啶酮，8.3g无水碳酸钾和0.64克铜粉，以下同实施例6，得白色晶体0.8g，总收率5.4％，m.p.178.0～179.7℃。
实施例8
本发明中以下面的化合物(以AKF010W为代号)为例，实验了本发明提供的化合物的抗纤维化活性。

材料和方法：
1.试剂：
1.1主要试剂  小鼠肾成纤维细胞(NIH3T3)由中南大学湘雅医学院肿瘤研究所提供，噻唑蓝(MTT)系SIGMA公司产品，二甲基亚砜(DMSO)系SIGMA公司产品，DMEM培养基(高糖型)系SIGMA公司产品，新生牛血清为四季青公司产品，胰酶为SIGMA公司产品，吡非尼酮(PFD)由中南大学药学院提供，氟非尼酮(AKF-PD)由本申请人合成。
1.2主要器材：超净工作台，CO2培养箱，酶标仪，0.22um滤器，96孔板
2.方法：复苏NIH3T3，接种于25cm2培养瓶中于37℃、5％CO2箱中培养，每2-3天更换一次培养基，待细胞长满后，0.25％胰蛋白酶于消化，传代。取传2-3代的细胞用做实验。处于对数生长期的细胞接种于96孔板中，每孔加入细胞悬液200ul，接种密度为6×104/ml个，37℃、5％CO2孵箱中继续培养，待细胞贴壁后弃上清，分别加入不同浓度的AKF-PD、PFD、AKF010(100，200，400，800，1600ug/ml)，对照组只加含10％小牛血清的DMEM培养基(每孔200ul)，每一浓度设6个复孔，于37℃、5％的CO2孵箱中培养，分别培养24，48，72h后每孔加MTT 20ull(5mg/ml)，再置孵箱中4h后取出培养板，弃上清，每孔加DMSO150ul，用酶标仪于490nm测定各孔光密度值(A值)，吸光度与细胞活力成正比。
结果见表1：

结论：
AKF-PD和PFD均有抑制NIH3T3细胞增殖的作用，48h时间点可比性最好，AKF-PD的起效浓度和作用强度优于PFD。
AKF010号药物对NIH3T3细胞都有抑制增殖的作用，与AKF-PD和PFD(第二次结果)做比较，细胞抑制率其作用强弱可以作如下排序：AKF010AKF-PD＞PFD＞。