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式(I)化合物，制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖、精神失常、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症以及神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化症、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛中的应用以及含它们的药用组合物。

权利要求书
1.  一种式I化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐，

其中A和B独立代表C或N，
D和E独立代表C或N，
X-Y代表N＝C(条件是A、B、D或E中的至少一个代表N)，或
X-Y代表C＝N，或
X代表NH和Y代表C＝O，或
X-Y代表N＝N，
R1和R2独立代表H、C1-3烷基(由一个或更多个F任选取代)、C1-3烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、Cl或F，
R3代表H、F、Cl、氰基、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)或C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，
R4和R5独立代表H、氧代、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)、C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)或C1-3酰氧基，其中烷基部分可任选被一个或更多个甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基取代，
m是0或1。

2.  依据权利要求1的化合物，其中
A、B和E均代表C，而D代表N。

3.  依据任一项前述权利要求的化合物，其中
X-Y代表C＝N，或
X-Y代表N＝N。

4.  依据任一项前述权利要求的化合物，其中
A和B都代表C，
D和E都代表C，
X-Y代表C＝N，或
X-Y代表N＝N。

5.  依据任一项前述权利要求的化合物，其中
X-Y代表N＝C(条件是A、B、D或E中的至少一个代表N)。

6.  依据任一项前述权利要求的化合物，其中
A、B、D和E均代表C，
X-Y代表N＝N，
R1代表Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，
R2代表H、Cl、F或CH3，
R3代表H、F、Cl、羟基、甲氧基或羟基甲基，
其中R3取代基位于相对于稠合的杂环系统的间位上，
R4代表氧代、羟基、甲氧基或羟基甲基，
m是0，和其中R4取代基位于吡咯烷环的3位上和R5代表H。

7.  依据任一项前述权利要求的化合物，其中
A、B和E代表C，和D代表N
X-Y代表N＝C或C＝N
R1代表Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，
R2代表H
R3代表H
R4代表羟基或羟基甲基，
m是0，和其中R4取代基位于吡咯烷环的3位上，和
R5代表位于R4的同样位置上的H或甲基。

8.  一个或更多个下列的化合物：
6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基甲基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]1，2，3]三嗪-4(3H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，
以及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐。

9.  一种如在权利要求1-8中任一项要求的式I化合物，它用作药物。

10.  一种药用制剂，它含有如在权利要求1-8中任一项所定义的式I化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。

11.  权利要求1-8中任一项所定义的式I化合物在制备用于治疗或预防与肥胖相关病征的药物中的应用。

12.  一种如在权利要求1-8中任一项所定义的式I化合物，它用于治疗肥胖。

13.  一种治疗肥胖、精神失常、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经紊乱和与紊乱有关的疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的权利要求1-8中任一项要求的化合物。

14.  一种治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的权利要求1-8中任一项要求的化合物。

说明书治疗剂
发明领域
本发明涉及某些式I化合物，制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖、精神病和神经紊乱中的应用和含它们的药用组合物。
发明背景
黑色素聚集激素(MCH)是一种15多年前首次从鱼中分离出的环型肽。在哺乳动物中，MCH基因表达局限于未定带区(zona inserta)的腹侧和下丘脑外侧区(Breton等，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4、271-284(1993))。脑中后者的区域与诸如饮食的行为控制、觉醒和运动活性有关(Baker、B.，Trends Endocrinol.Metab.5：120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然在哺乳动物中的生物活性尚未被完全阐释，但近期的工作已经表明，MCH促进摄食和体重增加(US 5,849,708)。因此，有建议将MCH及其激动剂用于治疗由于AIDS、肾脏疾病或化疗引起的神经性厌食症和体重减轻。同样地，MCH拮抗剂可用于治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特征的紊乱。已经发现MCH投射于整个大脑，包括处理伤害感受的重要区域脊髓，此表明通过MCHr1作用的药物，诸如式I化合物，将对治疗疼痛有用。
在人体中已鉴定出两种MCH受体(MCH受体1(MCHr1)(Shimomura等Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11；261(3)：622-6)和MCH受体2(MCH2r)(Hilol等J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)：20125-9))，而在啮齿类种属中仅有一种(MCHr1)(Tan等Genomics 2002 Jun；79(6)：785-92)。在缺乏MCHr1的小鼠中，对MCH没有增强的摄食反应，并可见瘦的表现型，提示该受体负责介导MCH的摄食作用(Marsh等Proc.Natl Acad.Sci.USA，2002 Mar 5；99(5)：3240-5)。另外，已经证明MCHr1拮抗剂阻断MCH的摄食作用(Takekawa等Eur.J.Pharmacol.2002 Mar 8；438(3)：129-35)，并在由饮食引起的肥胖大鼠中减轻体重和肥胖程度(Borowsky等Nature Med.2002 Aug；8(8)：825-30)。MCHr1的序列和分布的保持性，提示在人和啮齿类种属中该受体具有类似的作用。因此，建议将MCH受体拮抗剂用作治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特征的紊乱。
WO 2005/042541公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症的MCHr1拮抗剂的3-(4-氨基苯基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。
WO 2005/047293公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症的MCHr1拮抗剂的3-(吡咯烷-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。
WO 2005/103039公开了作为治疗肥胖、焦虑症、抑郁症和其它疾病的MCHr1拮抗剂的3-氨基-吡咯烷基-取代的3-(吡啶-3-基)-噻吩并-嘧啶-4-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并哒嗪-7-酮衍生物。
目前对于比本领域已知的化合物具有更强效能、更具选择性、更高生物利用度和更少副作用的MCH受体拮抗剂尚有一种未满足的要求。
发明简述
本发明的目的是提供用于治疗肥胖和相关的紊乱、精神失常、神经紊乱和疼痛的化合物。通过提供用作MCH受体拮抗剂的式I化合物达成该目的。
依据本发明的另一个方面，提供含式I化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体的药用制剂。
依据本发明的又一个方面，提供式I化合物在制备用于治疗或预防与肥胖有关的病征的药物中的应用。
依据本发明的再一个方面，提供治疗肥胖、精神失常、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经紊乱和与紊乱有关的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。
依据本发明的另一个方面，提供制备式I化合物的方法。
依据本发明的还一方面，提供治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。
发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐，

其中A和B独立代表C或N，
D和E独立代表C或N，
X-Y代表N＝C(条件是A、B、D或E中的至少一个代表N)，或
X-Y代表C＝N，或
X-Y代表N＝N，
R1和R2独立代表H、C1-3烷基(由一个或更多个F任选取代)、C1-3烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、Cl或F，
R3代表H、F、Cl、氰基、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)或C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，
R4和R5独立代表H、氧代、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)、C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)或C1-3酰氧基，其中烷基部分可任选被一个或更多个甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基取代，
m是0或1。
本发明还涉及通式(Ia)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐，

其中A和B独立代表C或N，
D和E独立代表C或N，
X-Y代表N＝C(条件是A、B、D或E中的至少一个代表N)，或
X-Y代表C＝N，或
X代表NH和Y代表C＝O，或
X-Y代表N＝N，
R1和R2独立代表H、C1-3烷基(由一个或更多个F任选取代)、C1-3烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、Cl或F，
R3代表H、F、Cl、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)或C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，
R4和R5独立代表H、氧代、羟基、羟基甲基、C1-3烷氧基(由一个或更多个F任选取代)或C1-3酰氧基，
m是0或1。
现列出几组特殊的式I-Ia化合物，其中某些A、B、D、E、X、Y、m、R1、R2、R3、R4和R5被进一步定义。应该理解，这样的基团定义可在适当时与上文或下文的任何其它基团定义、权利要求或实施方案一起使用。
在一组特殊的式I-Ia化合物中，
X-Y代表C＝N，或
X-Y代表N＝N。
在另一组特殊的式I-Ia化合物中，
A、B和E均代表C，和D代表N。
在另一组特殊的式I-Ia化合物中，
X-Y代表N＝C(条件是A、B、D或E中的至少一个代表N)。
在另一组特殊的式I-Ia化合物中，
A和B都代表C，
D和E都代表C，
X-Y代表C＝N，或
X-Y代表N＝N。
在还一组式I-Ia化合物中，
A、B、D和E均代表C，
X-Y代表N＝N，
R1代表Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，
R2代表H、Cl、F或CH3，
R3代表H、F、Cl、羟基、甲氧基或羟基甲基，
其中R3取代基位于相对于稠合的杂环系统的间位上，
R4代表氧代、羟基、甲氧基或羟基甲基，
m是0，和其中R4取代基位于吡咯烷环的3位上和
R5代表H。
在另一组的式I-Ia化合物中，
A、B和E代表C，和D代表N
X-Y代表N＝C或C＝N
R1代表Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，
R2代表H
R3代表H
R4代表羟基或羟基甲基，
m是0，和其中R4取代基位于吡咯烷环的3位上和
R5代表位于R4相同位置的H或甲基。
术语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的酸加成盐。式I-Ia化合物的适宜的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的式I-Ia化合物的酸加成盐，例如具有诸如以下无机酸或有机酸的酸加成盐：
(1S)-(+)-10-樟脑磺酸；环己基氨基磺酸；磷酸；二甲基磷酸；对-甲苯磺酸；L-赖氨酸；L-赖氨酸盐酸盐；糖精酸(saccharinic acid)；甲烷磺酸；氢溴酸；盐酸；硫酸；1，2-乙烷二磺酸；(+/-)-樟脑磺酸；乙烷磺酸；硝酸；对-二甲苯磺酸；2-三甲苯磺酸；1，5-萘二磺酸；1-萘磺酸；2-萘磺酸；苯磺酸；顺丁烯二酸；D-谷氨酸；L-谷氨酸；D，L-谷氨酸；L-精氨酸；氨基乙酸；水杨酸；酒石酸；反丁烯二酸；柠檬酸；L(-)-苹果酸；D，L-苹果酸和D-葡萄糖酸。
在本说明书和所附设的权利要求书通篇中，所给出的化学式或名称将包含其所有的互变异构体、所有的立体和光学异构体和外消旋物以及各单独对映异构体的不同比例的混合物(当存在这样的异构体和对映异构体时)，以及其药学上可接受的盐。可采用常规技术如，色谱法或分馏结晶法分离异构体。可通过分离外消旋物，例如通过分馏结晶法、拆分或HPLC来分离对映异构体。通过分离异构体混合物，例如，通过分馏结晶法、HPLC或快速色谱法，可分离非对映异构体。或者，在不产生消旋化(racemisation)或差位异构化(epimerisation)的条件下，通过从手性起始原料进行手性合成，或通过用手性试剂衍生化，可合成立体异构体。所有这些立体异构体均包括在本发明的范围内。
本发明化合物是指化学上是稳定的化合物，并且假定本领域专业技术人员了解如何鉴定以上定义的式I-Ia化合物中基团的组合可导致化学上是不稳定的式I-Ia化合物。
然而，某些式I-Ia化合物能在体内经历代谢形成活性物质。这样的化合物(前药)含可通过血浆和/或肝酶水解成醇(活性物质)的官能团(如，酯)。
以下定义将应用于整篇说明书和附录的权利要求书中。
除非另有陈述或指明，术语“烷基”表示或者直链或者支链的烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基和叔-丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有陈述或指明，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另有陈述或指明，术语“酰氧基”表示O-酰基，其中术语“酰基”表示烷基C(O)。
本发明特定的化合物包括：
6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基甲基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；和
6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，
及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐。
制备方法
可按照以下所概述的任何下列方法制备本发明化合物。然而，本发明不限于这些方法，也可用对先有技术的结构上有关化合物所述的方法制备本化合物。
通过于室温下，使式II化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、A、B、D、E和m如前定义，与重氮化剂诸如亚硝酸钠或亚硝酸钾或亚硝酸叔-丁酯于溶剂或含乙酸(75-100％)和水(0-25％)的溶剂混合物中反应，随后用碱性水溶液进行后处理，可制备其中X-Y代表N＝N的式I-Ia化合物，所述方法如在Daidone，G.等Heterocycles 43(11)，2385-96(1996)中描述。
可例如通过以与Graveleau，N.等Synthesis no 11，1739-43(2003)中描述的类似的方法，使式III化合物与异氰酸芳酯IV反应，制备其中X代表NH和Y代表C(O)的式Ia化合物。

可例如通过在Baraldi，P.G.等Nucleosides & Nucleotides 17(12)，2165-73(1998)和Marquet，J-P.等Tetrahedron 29，435-39(1973)描述的类似的方法，在回流EtOH下，随后于HOAc中加热(中间体腙)，将式V化合物与芳基肼VI缩合，制备其中X-Y代表C＝N的式I-Ia化合物。

或者，通过于0℃-250℃，优选50℃-160℃的温度范围内，在惰性溶剂，例如甲苯或二氧六环中，在催化交叉偶合系统，例如Cu2O或CuI和反式-1，2-双(甲基氨基)环己胺的存在下，并任选在碱诸如K3PO4或Cs2CO3的存在下，用式VIII的卤代芳基化合物(其中Hal代表Cl、Br或I)使式VII化合物经N-芳基化，可制备其中X-Y代表C＝N的式I-Ia化合物。

可例如，以类似于在WO2003/033476中描述的方法，通过使式IX化合物与式X化合物反应，制备其中X-Y代表N＝C(和其中A、B、D或E之一代表N)的式I-Ia化合物。优选该反应在微波反应器中或于80-150℃下、使用EtOH、MeOH或苯酚作为溶剂进行。

或者，可经由式XI化合物与式XII化合物的Suzuki或Stille偶合反应制备式I-Ia化合物，

其中T代表B(OH)2或Sn(烷基)3和Z代表适宜的离去基团诸如I、Br或三氟乙酸。
通过于0℃-150℃，优选20℃-80℃温度下，在溶剂，例如THF、DCM、NMP、DCM/水(即双相系统)或DMF存在下，任选在适宜的无机碱或有机碱，如，D1PEA或TEA，和标准的酰胺偶合试剂，如，HATU、TBTU、TFFH、PyBroP、EDC或DCC(后两个可任选为聚合物支持的)的存在下，使式XIII化合物与式XIV化合物偶合，可制备式II化合物。可任选使用适宜的添加剂，诸如HOBt和HOAt。

本领域专业技术人员应该理解，在某些情况下，为了得到本发明化合物，在以上描述的反应之前，可需要保护化合物II-XIV中的官能团(如，R3、R4或R5中的羟基或氨基或羧酸基)。胺保护基为本领域专业技术人员已知，例如苄基、t-Boc或Cbz基。在反应程序中也可将芳族氨基伪装为硝基。羟基保护基为本领域专业技术人员已知，例如叔-丁基醚、TBDMS醚或THP、MEM或类似的乙缩醛型保护基。羧基酸保护基为例如苄基、叔-丁基、乙基或甲基酯。
式II-XIV化合物为或者商业上可获得的、文献中已知的或者可易于通过本领域专业技术人员已知的方法制备。
采用常规技术，可将本发明化合物从其反应混合物中分离。采用常规技术，如色谱法或分馏结晶法，可将立体异构体分开。通过例如用分馏结晶法、拆分或HPLC使外消旋物分开，可将对映异构体分离。通过例如用分馏结晶法、HPLC或快速色谱法使异构体混合物分开，可将非对映异构体分离。或者，在不产生消旋化或差位异构化的条件下，通过用手性起始原料进行手性合成，或通过用手性试剂衍生化，可合成立体异构体。
本领域专业技术人员应该理解，在备选的或某些情况下，为了得到本发明化合物，可以不同的顺序，以更方便的方法、进行上文中提到的单个的方法步骤，和/或可在全部路径的不同阶段进行单个的反应(即可对与以上具体反应相关的那些不同中间体实施化学转化)。
药用制剂
本发明化合物将通常以在药学上可接受的剂型中所含或者作为游离碱或者药学上可接受的无机或有机酸加成盐的活性成分的药用制剂的形式，经口服、胃肠外、静脉、肌肉、皮下或以其它可注射的途径、口颊、直肠、阴道、透皮和/或鼻通路和/或经吸入给药。根据疾病和被治疗的患者以及给药途径的不同，可给予不同剂量的组合物。
在对人的治疗性治疗中，本发明化合物的适宜剂量约为0.001-10mg/kg体重，优选0.01-3mg/kg体重。
口服制剂特别优选片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂由本领域专业技术人员已知的方法制备，以提供剂量范围在0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的活性化合物。
依据本发明的再一部分，还提供包括与药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体混合的任何本发明化合物或其药学上可接受的衍生物的药用制剂。
本发明化合物也可与其它对治疗与肥胖、精神失常、神经紊乱和疼痛相关的紊乱有用的治疗剂联合用药。
药理特性
式I-Ia化合物用于治疗肥胖、精神失常诸如精神紊乱、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，和神经紊乱，诸如痴呆、多发性硬化症、雷诺综合症(Raynaud′s syndrome)、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病。本化合物还可能用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌紊乱，和与呼吸系统和胃肠系统相关的疾病。本化合物还可能用作戒烟、治疗尼古丁依赖和/或治疗尼古丁戒断症状、降低对尼古丁的渴望的药物，以及作为抗吸烟剂。本化合物也可消除通常伴随着戒烟的体量的增加。本化合物还可能用作治疗或预防腹泻的药物。
本化合物还可能用作降低对上瘾物质的渴望/复吸食的药物，所述上瘾物质包括，但不限于精神运动活性剂，诸如尼古丁、乙醇、可卡因、苯异丙胺、鸦片、苯并二类和巴比妥类药物。本化合物还可能用作治疗药物上瘾和/或药物滥用的药物。
因此，需要提供能有效降低对滥用物质的渴望并且不增加由滥用物质引起的交感反射率、以及具有良好药效学作用的化合物和治疗方法。
本化合物还可能用作治疗疼痛疾病，包括但不限于急性和慢性疼痛、炎症性和神经性疼痛和偏头痛的药物。
在本发明的另一方面，提供如在任何之前权利要求书中要求的用作药物的式I-Ia化合物。
在本发明的另一方面，提供式I-Ia化合物在药物的制备中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖、精神失常，诸如精神紊乱、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症、神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化症、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛，包括但不限于急性和慢性疼痛、炎症性和神经性疼痛和偏头痛，所述应用包括给予有需要的患者药学上有效量的式I-Ia化合物。
在本发明的再一方面，提供一种治疗一些疾病的方法，所述疾病包括肥胖、精神失常诸如精神紊乱、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，和神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化症、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛，包括但不限于急性和慢性疼痛、炎症性和神经性疼痛和偏头痛，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I-Ia化合物。
本发明化合物尤其适宜于治疗肥胖。
在本发明的另一方面，提供治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征的方法和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I-Ia化合物。
联合治疗
本发明化合物可与另一种用于治疗与动脉粥样硬化的发展和恶化相关疾病诸如高血压、高血脂症、血脂异常(dyslipidaemias)、糖尿病和肥胖的治疗剂联合使用。例如，本发明化合物可与影响生热作用、脂解作用、脂肪吸收、过饱感或大肠运动的化合物联合使用。本发明化合物可与另一种降低LDL∶HDL比率的治疗剂或引起LDL-胆固醇循环水平下降的药物联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物还可与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂联合使用。
本发明化合物可与用于治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的其它的疗法一起使用；这些疗法包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(antihyperglycemics)(这些被类分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)和PPAR调节剂。
在本发明另一方面，式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药可与PPAR调节剂一起给予。PPAR调节剂包括，但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。适宜的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药为本领域已知。
另外，本发明可与磺酰脲联用。本发明也包括与降胆固醇剂联合的本发明化合物。在本申请书中的降胆固醇剂指包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。适宜地，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类(statin)。
在本说明书中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰剂，诸如不论是否有活性的酯、前药和代谢物。
本发明还包括与回肠胆酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合的本发明化合物。本发明还包括与胆酸结合树脂联合的本发明化合物。
依据本发明的再一方面，提供一种联合治疗，该方法包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物、诸如人任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的、有效量的式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及同时、序贯或分别给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的一个或更多个选自下列的药物：
CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；
烟碱酸衍生物，包括缓慢释放和组合产物；
植物甾醇类化合物；
普罗布考(probucol)；
抗-肥胖化合物，例如奥利司他(Orlistat)(EP 129748)和西布曲明(sibutramine)(GB 2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、α/β混合的肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1受体阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿剂或血管扩张剂；
CB1拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班(rimonabant)；
另一种黑色素聚集激素受体1(MCHr1)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体例如LXR、FXR、RXR和RORα调节剂；
SSRI；
5-羟色胺拮抗剂；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
因此在本发明另外的特征中，提供在需要此种治疗的温血动物，诸如人中治疗2型糖尿病及其相关的并发症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，并同时、序贯或分别给予有效量的、在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
因此在本发明另外的特征中，提供在需要此种治疗的温血动物，诸如人中治疗高血脂病症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，并同时、序贯或分别给予有效量的、在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
依据本发明的另外的方面，提供药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
依据本发明的另外的方面，提供药剂盒，所述药剂盒包含式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
依据本发明的另外的方面，提供一种药剂盒，所述药剂盒包含：
a)以第一种单位剂型呈现的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；
b)以第二种单位剂型呈现的、选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
依据本发明的另外的方面，提供一种药剂盒，所述药剂盒包含：
a)以第一种单位剂型呈现的、与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；
b)以第二种单位剂型呈现的、选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
依据本发明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，在制备用于治疗温血动物，诸如人的代谢综合征或2型糖尿病及其相关的并发症的药物中的应用。
依据本发明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，在制备用于治疗温血动物，诸如人的高血脂病症的药物中的应用。
依据本发明的另外的方面，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这样的治疗性治疗的温血动物，诸如人以任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的、有效量的式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，并同时、序贯或分别给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的、在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的有效量的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
实验部分
现在将以下列的实施例更详细地描述本发明，所述实施例并不构成对本发明的限制。
缩写：
Ac     乙酰基
BSA    牛血清白蛋白
Bu     丁基
t-Boc  叔-丁氧基羰基
CHO    中国仓鼠卵巢(细胞)
DCM    二氯甲烷，CH2Cl2
DIPEA  N，N-二异丙基乙胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
DTT    二硫苏糖醇
EDC    1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDTA   乙二胺四乙酸
ELS    蒸发光散射
ESI    电喷雾离子化(作用)
Et     乙基
GDP    鸟苷-5′-二磷酸盐
GPCR   G蛋白耦联受体
GTP    鸟苷三磷酸盐
HATU   O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
hERG   人类ether-α-go-go相关基因(钾离子通道)
HEPES  N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸
HPLC   高效液相色谱法
HOAt    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LC      液相色谱法
MS      质谱法
NMP     N-甲基-吡咯烷酮
PyBroP  溴-三-吡咯烷子基-六氟磷酸盐
TBTU    N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸酯
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
Tris    三羟基甲基氨基甲烷
t       叔
rt.     室温
sat.    饱和的
br      宽峰
bs      宽单峰
d       双峰
dd      双重峰的双峰
dt      三重峰的双峰
m       多重峰
q       重峰
s       单峰
t       三重峰
通用的实验方法
快速柱色谱法使用MERCK正相硅胶60(40-63μm)或配备快速(FLASH)12+M或FLASH(快速)25+M或40+M硅胶筒的BiotageHorizon PioneerHPFC系统。在配备由气动辅助的电喷雾界面(LC-MS)的Waters Micromass ZQ单边四极仪上记录质谱。
HPLC分析在装配有Gynkotek UVD 170S UV-Vis(紫外-可见)检测器的Gynkotek P580 HPG梯度泵上实施。柱：Chromolith PerformanceRP-18e，4.6×100mm，流动相A：乙腈，流动相B：0.1％TFA(aq)，流速：3mL/min，进样体积：20μl，检测：254和275nm。
纯化工作在半制备型HPLC上进行，HPLC仪配备有WatersXterraPrep MS C18柱，250mm×50mm(10μm)的Shimadzu LC-8A，Shimadzu SPD-IOA UV-vis.检测器，或配备有Kromasil 10μm C8 250mm ×20mm柱的带UV-检测的Waters Prep LC 2000，或在ShimadzuLC-8A半制备型HPLC上进行，Shimadzu SPD-10A UV-vis.检测器，配备Waters Symmetry100mm×19mm C185μm柱。
在Varian Unity Plus 400mHz，或Varian Inova 500MHz，或VarianUnity Plus 600MHz，或Bruker Avance 300MHz，或Varian Gemini 2000300MHz上，在298K下得到1H NMR和13C NMR波谱。以溶剂残余峰作为内标，以ppm给出化学位移：CDCl3δH 7.26、δc77.2；MeOH-d4δH 3.31、δc49.0；DMSO-d6δH 2.50；δc39.5ppm。
采用来自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Creator的单节点加热器进行微波加热。
采用软件ACD/Name版本8.05产生化学名(IUPAC)。以下为或者商业上可获得的或者依据文献方法制备的起始原料(CAS号)命名/参考号。
(3R)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇，851690-75-0；3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯，91076-93-6；5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯，515141-52-3；(R)-(+)-3-吡咯烷醇，2799-21-5；5-溴代-2-硝基吡啶，39856-50-3；(S)-(-)-3-吡咯烷醇，100243-39-8；3-溴代-吡啶，626-55-1；5-(4-氯代苯基)噻吩-2-羧酸，40133-14-0。
实施的实施例
实施例1
6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮
a)3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸
将3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.00g，7.47mmol)于KOH(2.0g，36mmol)在50mL水和50mL MeOH的溶液中回流2h。蒸发MeOH，用水将残余物稀释至两倍体积并用乙酸乙酯洗涤。用NaHSO4(aq)酸化水层并过滤沉淀，用水洗涤和干燥，得到1.85g(98％)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，6.96(s，1H)。
b)(3R)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇
将(3R)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇(0.281g，1.18mmol)溶解于20mL的二氧六环中，加入50mg的Pd(OH)2/C。于3atm下，将硝基化合物氢化4h。过滤该混合物和用二氧六环洗涤催化剂。蒸发合并的滤液，且产物无需进一步纯化用于步骤c)。
MS(ESI)209(M+1H+)。
c)3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩-2-甲酰胺
使3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(0.300g，1.18mmol)溶解于10mL的NMP。加入HATU(0.562g，1.48mmol)和DIPEA(0.62mL，3.5mmol)。搅拌反应物4h，加入(3R)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇(0.246g，1.18mmol)。将反应混合物加热至80℃计4h，然后倾入100mL的水中并用NaHCO3(aq)碱化。用EtOAc提取该混合物三次并用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发。残余物经快速色谱法于硅胶上用DCM/MeOH 95/5纯化。该物质经从MeOH中再结晶(部分溶解)纯化。得率：0.300g(57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.61(d，2H)，7.49(d，2H)，7.25(m，1H)，7.12(m，1H)，6.98(s，1H)，6.60-6.50(m，3H)，4.76(bd，1H)，4.26(m，1H)，3.69(s，3H)，3.45(m，1H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，1.93(m，1H)，1.71(m，1H)。
d)6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮
将3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩-2-甲酰胺(0.150g，0.338mmol)溶解于5mL的乙酸和1mL的水中。加入亚硝酸钠(26mg，0.38mmol)并搅拌反应物45min。将反应混合物倾入50mL的水中并用1M NaOH碱化，然后用DCM提取三次。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发。残余物从DMSO/MeOH中再结晶。产物经制备型HPLC (Chromasil C850×300mm)采用CH3CN/0.1M NH4OAc 30/70-＞100/0进一步纯化。相关的部分经蒸发并从DMSO中冷冻干燥，得到9.5mg(6.2％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.95(d，2H)，7.57(d，2H)，7.12(bs，1H)，7.03(m，1H)，6.69(d，1H)，4.85(宽峰，1H)，4.30(宽峰，1H)，3.72(s，3H)，3.60(m，1H)，3.45(m，1H)，3.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.79(m，1H)。
MS(ESI)455/457(M+1H+)。
实施例2
6-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基甲基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮
a)(3R)-1-[2-(羟基甲基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇
将2-氯-5-硝基苄基醇(4.0g，21mmol)加至(R)-3-吡咯烷醇中，并将该纯净的混合物于100℃搅拌20h。向冷的混合物中加入TEA(2.9mL，21mmol)，然后使混合物于硅胶上经柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/2)洗脱。用乙醚和水洗涤残余物，并且过滤掉固体，得到4.4g(87％)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.1(d，1H)，7.9(dd，1H)，6.63(d，1H)，5.35(t，1H)，5.0(d，1H)，4.6-4.5(m，2H)，4.32(bs，1H)，3.35-3.8(m，4H)，2.0-1.8(m，2H)。
b)(3R)-1-[4-氨基-2-(羟基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇
将(3R)-1-[2-(羟基甲基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇(1.15g，4.82mmol)溶解于40mL的二氧六环中并加入130mg的Pd(OH)2/C。于3atm下，将硝基化合物氢化4h。过滤该混合物并用二氧六环洗涤催化剂。蒸发合并的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤c。
MS(ESI)209(M+1H+)。
c)3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-{3-(羟基甲基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(1.2g，4.8mmol)、HATU(2.285g，6.0mmol)和DIPEA(1.86g，14.4mmol)加至400mL的NMP中。搅拌反应物50min，加入(3R)-1-[4-氨基-2-(羟基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇(1.0g，4.8mmol)。将反应混合物加热至80℃计3h，然后将其倾入100mL的水中。过滤掉固体，并将得到的物质在乙腈中回流30min，经过滤分离产物，得到0.75g(35％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，7.7-7.6(m，3H)，7.38(d，2H)，7.35(d，1H)，6.98(s，1H)，6.75(d，1H)，6.57(s，2H)，5.0(bs，1H)，4.8(d，1H)，4.44(bs，2H)，4.27(bs，1H)，3.3-3.15(m，1H)，3.1-2.85(m，2H)，2.1-1.7(m，2H)。
d)6-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基甲基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮
将3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-{3-(羟基甲基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(0.6g，1.35mmol)溶解于12mL的乙酸和2.4mL的水中，并且将该混合物于冰浴上冷却。加入溶解于水(1mL)中的亚硝酸钠(100mg，1.44mmol)，并于0℃下搅拌反应物15min。将反应混合物倾入100mL的冰-水中，滤掉固体。粗产物经柱色谱法于硅胶上用DCM/丙酮(梯度10/3-10/8)洗脱纯化。用处理MeOH产物，滤掉固体，得到0.3g(49％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.06(d，2H)，7.69(d，2H)，7.63(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.95(d，1H)，5.29(t，1H)，5.0(d，1H)，4.7-4.6(m，2H)，4.42(bs，1H)，3.65-3.5(m，2H)，3.3-3.15(m，2H)，2.15-1.85(m，2H)
实施例3
6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
a)(3R)-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
将2-氯-5-硝基吡啶(2g，0.013mol)和(R)-(+)-3-吡咯烷醇(2.2g，0.025mol)的混合物温热至100℃计12小时。完全反应后，使反应冷却至rt。用DCM(50mL)和1N aq.NaOH(50mL)稀释反应物。用DCM(2×50mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥和浓缩，得到黄色固体样标题化合物2.5g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.09(d，1H)，8.23(dd，1H)，6.37(d，1H)，4.71(s，1H)，3.75(bs，5H)，2.18(bs，2H)。
b)(3R)-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
将(3R)-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(0.3g，1.43mmol)溶解于10mL的二氧六环中并加入30mg的Pd(OH)2/C。于3atm下将硝基化合物氢化3h。过滤该混合物，且用二氧六环洗涤催化剂。蒸发合并的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤中。
MS(ESI)180(M+1H+)。
c)6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将(3R)-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(1.43mmol)和5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.46g，1.43mmol)加至苯酚(1g)中，将反应混合物于120℃搅拌1h。向冷的混合物中加入乙醚(10mL)。过滤掉沉淀，用乙醚和丙酮洗涤，干燥，得到103mg(17％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.12(d，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.54(d，2H)，6.52(d，1H)，4.95(d，1H)，4.38(bs，1H)，3.55-3.3(m，4H)，2.1-1.85(m，2H)。
实施例4
6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
a)(3R)-1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇
于惰性气氛下，将5-溴代-2-硝基吡啶(2g，0.0098mol)和(R)-(+)-3-吡咯烷醇(1.7g，0.0197mol)的混合物温热至100℃计12小时。反应完全后，使反应回到rt，用DCM(50mL)和1N NaOH(50mL)稀释。分离两层。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经柱色谱法用70％EtOAc的石油醚液作为洗脱剂纯化。浓缩纯化部分后得到产物，再用己烷洗涤，得到棕色固体样标题化合物1.4g(68％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.25(d，1H)，7.86(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.64(bs，1H)，3.75-3.5(m，4H)，2.3-2.1(m，2H)。
b)(3R)-1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇
将(3R)-1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(0.4g，1.91mmol)溶解于10mL的二氧六环中，加入180mg的Pd(OH)2/C。于3atm下，将硝基化合物氢化4h。过滤混合物并用二氧六环洗涤催化剂。蒸发合并的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤中。
MS(ESI)180(M+1H+)。
c)6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将(3R)-1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(1.91mmol)和5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.62g，1.91mmol)加至苯酚(1.2g)中，将反应混合物于120℃搅拌1h 45min.。向冷却的混合物中加入乙醚(15mL)。过滤掉沉淀物，并将所得固体经硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。将产物在丙酮中回流，过滤掉固体，得到85mg(10％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(d，1H)，7.84(d，1H)，7.55(d，2H)，7.48(d，1H)，7.07(dd，1H)，5.0(d，1H)，4.41(bs，1H)，3.5-3.35(m，3H)，3.2-3.1(m，1H)，2.15-1.85(m，2H)。
实施例5
6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
a)(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
于0℃，用30分钟向(S)-3-吡咯烷醇(6g，0.068mol)于NaOH溶液(200mL，20％)的溶液中逐滴加入无水Boc(15g，0.068mol)，于0℃搅拌2.5h。然后将反应混合物缓慢温热。用乙酸乙酯(3×100mL)提取反应混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经柱色谱法于硅胶上用50％EtOAc的石油醚纯化。得率：11.2g(87％)。该产物直接用于步骤b)。
b)3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
于0℃，氮气氛下，向步骤a)产物(10g，0.053mol)于无水CH2Cl2(200mL)的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(45.3g，0.106mol)并且于RT下搅拌2天。向该反应混合物中加入硫代硫酸钠溶液并过滤。分离两层，用CH2Cl2(2×100mL)提取水层。用10％NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经柱色谱法用30％EtOAc的石油醚纯化。得率＝8.0g(81％)。该产物直接用于步骤c)。
c)3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
于0℃，氮气氛下，将甲基碘化镁[从镁金属(1.73g，0.071mol)和碘甲烷(4.7mL，0.074mol)的无水乙醚(50mL)中制备]缓慢加至步骤b)产物(6.6g，0.036mol)的无水乙醚(150mL)的溶液中。将反应混合物缓慢温热至RT并搅拌1.5h，并在冷却至0℃后，用饱和的NH4Cl溶液猝灭。分离两层且用乙酸乙酯(3×100mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经柱色谱法用40％EtOAc的石油醚纯化。得率＝3.4g(48％)。该产物直接用于步骤d)。
d)3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐
将步骤c)产物(2.4g，0.0119mol)加入用HCl(50mL)饱和的乙醚中并于RT搅拌5h。浓缩该反应混合物。这样得到该HCl盐(1.6g)无需纯化用于下一步骤e)。
e)3-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇
于氮气氛下，将5-溴代-2-硝基吡啶(2g，0.010mol)、吡咯烷醇衍生物的HCl盐(1.62g，0.012mol)和无水K2CO3(4g，0.030mol)于无水DMF(25mL)中的混合物于120℃加热12h。将反应混合物冷却至RT和过滤。浓缩滤液，添加乙酸乙酯并用水(3×100mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经柱色谱法用50％EtOAc的石油醚纯化。得率＝1.1g(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，1H)，7.79(m，1H)，6.83(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(m，1H)，3.46(d，1H)，3.42(d，1H)，2.05-2.20(m，2H)，1.57(s，3H)。
f)3-甲基-1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇
将1-(6-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.200g，0.896mmol)溶解于10mL的乙醇中并加入40mg的10％Pd/C。在大气压下，将硝基化合物氢化3.5h。使混合物过滤并用乙醇洗涤催化剂。蒸发合并的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤中。
MS(ESI)194(M+1H+)。
g)6-(4-氯苯基)-3-[5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.160g，0.828mmol)和5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.267g，0.828mmol)溶解于3mL的甲醇中并将反应混合物于140℃微波反应器中加热10min。蒸发溶剂，粗产物经制备型HPLC(Chromasil C850×300mm)采用CH3CN/0.2％HOAc 5/95-＞50/50纯化。冷冻干燥后，得到23mg(6％)如其游离碱的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.75-8.00(m，4H)，7.40-7.60(m，3H)，7.02(m，1H)，4.83(s，1H)，3.20-3.50(m，4H被DMSO中的水部分模糊)，1.80-2.00(m，2H)，1.33(s，3H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ158.0，156.6，150.7，149.3，144.5，137.6，135.0，132.2，132.0，130.0，128.6，122.8，122.7，122.5，119.7，76.1，61.1，47.2，41.1，26.4。
MS(ESI)439/441(M+1H+)。
实施例6
2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮
a)(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇
将(R)-3-吡咯烷醇(0.560g，6.43mmol)和3-溴代吡啶(4.16g，26.3mmol)的混合物于220℃经微波加热5h。加入1M NaOH，并用DCM和EtOAc提取该混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物溶解于甲苯中并浓缩数次以除去过多的3-溴代吡啶。向残余物中加入庚烷，并将该混合物加热，冷却至rt和轻轻倒出，得到0.36g(34％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.79(d，1H，J＝2.6Hz)，7.74(d，1H，J＝4.2Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.4，4.7Hz)，6.90(bd，1H，J＝8.4Hz)，4.95(bs，1H)，3.46-3.35(m，2H)，3.28(ddd，1H，J＝8.7，8.7，3.2Hz)，3.17(d，1H，J＝8.5Hz)，2.15-1.96(m，2H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ145.6，136.7，133.8，125.3，119.8，71.5，56.5，46.3，34.7。
b)(3R)-1-(6-溴代吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇
于0℃，向搅拌的(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇(0.62g，3.78mmol)于DCM(50mL)的溶液中加入溶解于DCM(5mL)中的2，4，4，6-四溴环己-2，5-二烯-1-酮(1.58g，3.85mmol)。将该混合物于rt.搅拌过夜。加入第二部分的2，4，4，6-四溴环己-2，5-二烯-1-酮(0.40g，0.98mmol)，并再搅拌得到的混合物30min。加入1M NaOH，分离各相。浓缩有机层，并将残余物于C8-HPLC(0.1M NH4OAc，梯度5→100％CH3CN)上纯化，得到0.316g(34％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝3.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，4.54(bs，1H)，4.33(b，1H)，3.37-3.28(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ143.1，133.1，127.6，125.8，121.3，70.5，55.9，45.5，34.0.
c)5-(4-氯苯基)-3-甲酰基噻吩-2-羧酸
于-78℃，惰性气氛下，向搅拌的5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(11g，0.046mol)于无水THF(150mL)的溶液中逐滴加入n-BuLi(63mL，0.102moL，1.6M的己烷溶液)。用4h的时间将温度缓慢升至0℃。将反应混合物再冷却至-70℃，缓慢加入无水DMF(34mL，0.43mol)。完成加入DMF后，将温度升至-10℃并搅拌2h。再将反应混合物冷却至-30℃，缓慢加入1.5N HCl(50mL)，并使反应物回到RT。用EtOAc(4×200mL)提取该反应混合物。将合并的有机层用水(2×150mL)、盐水(2×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。用石油-醚(100mL)洗涤粗产物，得到8g的标题化合物(65％)。发现其纯度(TLC3Rf＝0.2(CHCl3∶MeOH，8∶2))足以进行下一步骤。由于该中间体不稳定，故必须立即用于步骤d)。
d)2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮
向搅拌的5-(4-氯苯基)-3-甲酰基噻吩-2-羧酸(3g，0.011mol)于乙醇(30mL)的溶液中逐滴加入水合肼(0.65mL，0.013mol)。向该溶液中逐滴加入浓HCl(1.8mL，0.058mol)并加热至82℃计2天。使该反应混合物冷却，缓慢加入10％NaHCO3(5mL)直至pH＝8。过滤固体，用水(200mL)洗涤并干燥，得到2.1g的标题化合物(71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.98(bs，1H)，8.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.6Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)。
e)2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮
于110℃、一个atm的N2下，将2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.192g，0.73mmol)、(3R)-1-(6-溴代吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(0.192g，0.73mmoL，自步骤b)、Cu2O、反式-1，2-双(甲基氨基)环己烷和K3PO4于甲苯(1mL)中的混合物搅拌过夜，随后于150℃微波加热器再加热12h。用DCM/MeOH 5∶1稀释该混合物，经Celite过滤和浓缩。于C8-HPLC(0.1％HOAc，梯度30→100％CH3CN)上纯化，得到0.021g(33％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.84(d，1H，J＝2.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.7，2.8Hz)，5.04(br，1H)，4.45(bs，1H)，3.49(dd，1H，J＝10.4，4.7Hz)，3.46-3.30(m，2H，被H2O信号所遮蔽)，3.18(bd，1H，J＝10.1Hz)，2.13-1.90(m，2H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ156.0，150.8，143.6，141.4，140.2，135.5，134.5，133.3，131.6，130.9，129.5，128.3，121.7，120.8，119.1，69.2，55.8，45.4，33.7.
MS(ESI+)424.9(M+1H+)。
药理特性
MCHr1受体放射性配基结合.
分析在用表达人黑色素聚集激素受体1(hMCHr1，5.45pmol/mg蛋白质；Euroscreen)的CHO-K1细胞制备的膜上进行。在最终反应体积为每孔200μl的96-孔格式板上进行分析。每一孔含用结合缓冲液(50mM Tris、3mM MgCl2、0.05％牛血清白蛋白)稀释的6μg膜蛋白，加入放射性配基125I-MCH(IM344 Amersham)，得到每孔10000cpm(每分钟计数)。每一孔含2μl的适当浓度的用DMSO或用HOAc制备的竞争性拮抗剂，并静置于30℃计60分钟。在用1μM MCH(黑色素聚集激素，H-1482 Bachem)孵育后，测定非特异性结合。通过采用96孔微型收集器(Micro96 Harvester)(Skatron Instruments，Norway)将反应物转移至GF/A滤器，使反应停止。用分析缓冲液洗涤滤器。使用1450 Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)对保留在滤器上的放射性配基进行定量分析。
从总的测定值中减去非特异性结合。最大结合为在不存在任何竞争剂下的测定值减去非特异性结合的测定值。依据以下方程对不同浓度的化合物的结合作图
y＝A+((B-A)/l+((C/x)ΛD)))
并估计IC50，其中
A是曲线的底部平稳点，即最终的最小y值
B是曲线的顶部平稳点，即最终的最大y值
C是曲线中部的x值。当A+B＝100时，此代表log EC50值
D斜率因子。x是原始的已知x值。y是原始的已知y值。
在以上提及的人MCHr结合测试中，本文中作为例证的化合物具有的IC50小于100nM。优选的化合物具有的活性小于20nM。例如，实施例1的化合物得到的IC50值为11nM。
MCH1功能测试
在测试前，用测试缓冲液(50mM HEPES、100mM NaCl、5mMMgCl2、1mM EDTA、200μM DTT、含0.1μg/mL BSA的20μM GDP(Sigma)，pH7.4)制备表达重组hMCHr(5.45pmol/mg蛋白；Euroscreen)的膜。使用测试体积200μL，6μg膜/孔，并以DMSO或HOAc制备适当浓度的化合物，进行该测试。通过加入0.056nM[35S]GTPγS(特异活度＞1000Ci/mmol；Amersham)以及ED80浓度的MCH(针对每一批膜和每一批MCH测定)启动反应。使用20μM非放射性标记的GTPγS测定非特异性结合。于30℃孵育各板45min。通过过滤结合，使用预浸入洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、50mM NaCl，pH 7.4)的GF/B滤垫，用96孔微型收集器(Skatron Instruments)将游离的和结合的GTPγS分开，然后将滤器于50℃干燥，之后用1450MicrobetaTRILUX(Wallac)计数。数据为一式三份进行的实验的平均±SD。使用采用Activity Base的浓度反应曲线的非线性回归分析测定拮抗剂的IC50值。
hERG活性
采用由Kiss L，Bennett PB，Uebele VN，Koblan KS，Kane SA，Neagle B，Schroeder K.″High throughput ion-channel pharmacology：planar-array-based voltage clamp.″Assay Drug Dev Technol 1：127-35.(2003)描述的方法的修订版本进行hERG检验。在上述分析中，实施例1化合物的IC50超过5μM。
饮食引起的小鼠肥胖模型
本发明化合物在治疗肥胖和相关病症中的应用，经自助餐厅饮食(cafeteria diet)引起的肥胖小鼠的体重减轻得到证明。随意给予雌性C57B1/6J小鼠接近卡路里密集的“自助餐厅”饮食(软心巧克力/可可型糕饼、巧克力、多脂肪的乳酪和奶油杏仁糖)和标准实验动物用食物(standard lab chow)8-10周，直至体重达到45-50克为止。然后每天一次、最少5天全身给予(iv、ip、sc或po)测试用化合物，并每天监测小鼠的体重。
在此期间，随意接近卡路里密集的“自助餐厅”饮食和标准实验用食物持续进行。通过在该研究的基线和结束时采用DEXA成像的方法同时评估肥胖。还对血样进行检测以了解与肥胖相关的血浆标记的变化。本发明化合物引起显著的体重减轻，且主要作用是通过减少脂肪质量达成的。
本发明化合物具有优点，它们比在先技术中的已知化合物可更具潜力、更具选择性(如，对于离子通道诸如hERG，和/或对于与MCHr1相关的GPCR′s)，更具体外效能，更小毒性、产生更少副作用，更易于被吸收、更少被代谢和/或具有较好的药代动力学特性或具有其它有用的药理学或物理化学特性(如，溶解性)。