奥美拉唑缓释滴丸及其制备方法.pdf

本发明涉及以奥美拉唑为原料制备而成的奥美拉唑缓释滴丸。本发明的目的，在于补充现有用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)口服药物奥美拉唑滴丸制剂之不足，提供一种作用时间更持久的奥美拉唑缓释滴丸。本发明所涉及的奥美拉唑缓释滴丸，以奥美拉唑为原料，与亲水性骨架材料聚乙二醇(10000～20000)、和疏水性骨架材料硬脂酸、单硬脂酸甘油酯相混合制备而成的缓释滴丸，再包上肠溶衣即得。

权利要求书
1.  一种奥美拉唑缓释肠溶滴丸，以奥美拉唑为原料，与作为基质的可药用载体按一定组分构成一起制备而成，其特征在于：
(1)所述基质由亲水性骨架材料聚乙二醇(10000～20000)与疏水性骨架材料单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成；
(2)所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的奥美拉唑缓释滴丸由10-30％奥美拉唑和50-90％的基质组成，基质包括35-45％亲水性骨架材料和30-60％疏水性骨架材料。

2.  根据权利要求1所述的奥美拉唑缓释滴丸由下述方法制备而成：
(1)按重量百分比计算，先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的奥美拉唑，充分搅拌，在保温条件下，使成熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
(2)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55℃～85℃，冷凝剂冷却并使底部温度保持在-4-5℃，顶部温度保持在20-40℃；
(3)待滴丸机的温度分别稳定达到所要求的数值时，将含有奥美拉唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，成形后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，包肠溶衣既得。

3.  根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

4.  根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于150#二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

说明书奥美拉唑缓释滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)的药物组合物，特别涉及以奥美拉唑为原料制备而成的奥美拉唑缓释肠溶滴丸。
背景技术
消化性溃疡在世界各国都是一种常见病。据国外学者报告。在人群中大约有10％的人患有溃疡病欧美文献报告的患病率并不相同。高者达13.5％。低者只有5.9％。差别较大在澳大利亚15岁以上人群中调查显示，十二指肠溃疡的发生率为3.8％、胃溃疡为0.7％消化性溃疡病在我国人群中的患病率尚无确切的调查资料不过已有不少医院对门诊或住院病例进行了统计分析。北京协和医院内科从1978年-1991年的14年间。经内镜检查证实的消化性溃疡的患者占同期内科就诊总病例数的0.31％.其中胃溃疡占0.08％、十二指肠溃疡占0.25％山东医科大学调查该省1949年-1977年期间的消化性溃疡病患者占同期住院病人的1.36％。其中胃溃疡占0.52％、十二指肠溃疡占0.79％。
奥美拉唑对于消化道溃疡具有良好的治疗作用，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)，其作用效果显著，已成为消化道溃疡的常用治疗药物。有关资料如下：
通用名：奥美拉唑
英文名：Omeprazole
化学名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
汉语拼音名：Aomeilazuo Diwan
结构式：

分子式：C17H19N3O3S
分子量：345.41
性状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
其作用机理如下：奥美拉唑为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔中的酸性环境后，与H+结合，失去膜通透性，造成局部的浓集，被称为“酸捕获”。与H+结合的奥美拉唑需要在酸的作用下，进一步形成活性产物，才能发挥抑制质子泵的作用，被称为“酸活化”，活化产物一般为活性磺酞胺基化合物，与质子″泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使pH值24小时维持稳定，所以，奥美拉唑每日服1次药效可持续24小时。
由于奥美拉唑具有在胃酸的作用下极易分解的药物特性，临床上使用的奥美拉唑口服制剂都是肠溶制剂，如肠溶胶囊、肠溶片剂等。众所周知，片剂、胶囊等口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。但是利用现有技术制备的滴丸，并不具有控制药物只在肠道中溶解和药物作用时间更长久的能力，从而无法满足奥美拉唑需要在肠道溶解、吸收和长效的特性，使得滴丸的众多优点无法应用于奥美拉唑。
申请号为200510008903.5的中国发明专利公开了一种奥美拉唑滴丸及其制备方法，采用高分子量的聚乙二醇作为基质，在滴丸的表面包上一层肠溶衣的方法，使现有技术下制备的滴丸具有了控制溶解的性质，从而使滴丸的上述优点应用于奥美拉唑成为可能。但按其方法制得的滴丸，其长效功能还是没有得到更好的效果。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种既具有快速显效，作用持久，服药次数少，价格低廉，生物利用度高，生产成本低的奥美拉唑缓释肠溶滴丸。本发明所涉及的奥美拉唑缓释肠溶滴丸，以奥美拉唑为原料，与作为基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的奥美拉唑缓释肠溶滴丸：
[滴丸制备方法]
1.奥美拉唑
(1)英文名：Omeprazole
(2)化学名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
(3)汉语拼音名：Aomeilazuo Diwan
2.基质：包括亲水性骨架材料和疏水性骨架材料
(1)亲水性骨架材料：由聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成.
(2)疏水性骨架材料：由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。
3.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的奥美拉唑缓释滴丸由10-30％奥美拉唑和50-90％的基质组成，基质包括35-45％亲水性骨架材料和30-60％疏水性骨架材料。
4.制备方法：
[滴丸制备过程]
先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的奥美拉唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃-85℃。
上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液体石蜡或植物油。
上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20℃-40℃，底部的温度为-4℃-5℃。
[包衣工艺过程]
按照每1000g滴丸，加入肠溶包衣粉140g～160g，80％的乙醇溶液1260g～1440g，先将80％的乙醇溶液置于搅拌罐中，在搅拌的状态下缓慢将肠溶包衣粉加入，并搅拌45～60分钟，使充分均匀后备用；
将奥美拉唑滴丸置于包衣锅中，设置好各温度参数，转动包衣锅对物料进行预热，然后在适当的转速、喷枪喷速及雾化压力下进行包衣操作；
包衣完毕，停止喷液，继续转动包衣锅，使所包衣膜得到充分的干燥，即得。
注：制备过程中所述的工艺参数——进风温度58℃～62℃，片床温度45℃～55℃，雾化压力0.20Mpa～0.25Mpa，转速每分18转～22转，喷枪喷速每分钟3g～4g。
[有益效果]
奥美拉唑对于消化道溃疡具有良好的治疗作用，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)，其作用效果显著，已成为消化道溃疡的常用治疗药物。由于奥美拉唑具有在胃酸的作用下极易分解的药物特性，临床上使用的奥美拉唑口服制剂都是肠溶制剂，如肠溶胶囊、肠溶片剂等。众所周知，片剂、胶囊等口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。但是利用现有技术制备的滴丸，并不具有控制药物只在肠道中溶解的能力，从而无法满足奥美拉唑需要在肠道溶解、吸收的特性，使得滴丸的众多优点无法应用于奥美拉唑。
申请号为200510008903.5的中国发明专利公开了一种奥美拉唑滴丸及其制备方法，采用高分子量的聚乙二醇作为基质，在滴丸的表面包上一层肠溶衣的方法，使现有技术下制备的滴丸具有了控制溶解的性质，从而使滴丸的上述优点应用于奥美拉唑成为可能。但按其方法制得的滴丸，其长效功能还是没有得到更好的效果。
本发明所涉及的奥美拉唑缓释肠溶滴丸具有以下有益效果：本发明所涉及的奥美拉唑缓释肠溶滴丸，利用亲水性骨架材料聚乙二醇(10000～20000)，与疏水性骨架材料单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成复合基质，更好的解决了滴丸的长效作用，并使得在工业生产中所制得的缓释滴丸成品率高，成形好，因此使得生产成本大大降低，从而降低了广大患者的用药成本。同时本发明所涉及的奥美拉唑缓释肠溶滴丸与申请号为200510008903.5的中国发明专利奥美拉唑滴丸相比，同样具有在肠道溶解，以及溶解、吸收较快，生物利用度较高的优点。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述奥美拉唑缓释肠溶滴丸的制备方法作进一步说明。
称取一定比例的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，将其置于加热容器内边加热边搅拌使之溶融或混溶，再加入相应比例的奥美拉唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油或液体石蜡或植物油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55-85℃，冷凝液上部的温度为20-40℃，底部的温度为-4-5℃；成形后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，按上述包衣工艺过程进行包衣既得。
实施例一：
以总重量100g计，称取基质PEG10000 20％，PEG20000 20％，硬脂酸30％，原料奥美拉唑30％；按上述方法制备。
所得产品，5小时累计释放百分率35-52％，10小时累计释放百分率50-73％，24小时累计释放百分率81-100％，释放度合格，重量差异合格，圆整度较好。
实施例二：
以总重量100g计，称取基质PEG1000030％，PEG20000 10％，硬脂酸40％，原料奥美拉唑20％；按上述方法制备。
所得产品，5小时累计释放百分率32-48％，10小时累计释放百分率50-69％，24小时累计释放百分率80-100％，释放度合格，圆整度较好，重量差异合格。
实施例三：
以总重量100g计，称取基质PEG1000020％，PEG20000 20％，单硬脂酸甘油酯45％，原料奥美拉唑15％；按上述方法制备。
所得产品，5小时累计释放百分率30-49％，10小时累计释放百分率52-68％，24小时累计释放百分率83-100％，释放度合格，重量差异合格，圆整度较好。
实施例四：
以总重量100g计，称取基质PEG10000 27％，PEG20000 13％，单硬脂酸甘油酯30％，原料奥美拉唑30％；按上述方法制备。
所得产品，5小时累计释放百分率41-57％，10小时累计释放百分率61-79％，24小时累计释放百分率86-100％，释放度合格，重量差异合格，圆整度较好。
实施例五：
以总重量100g计，称取基质PEG10000 40％，PEG20000 5％，硬脂酸30％，单硬脂酸甘油酯5％，，原料奥美拉唑20％；按上述方法制备。
所得产品，5小时累计释放百分率30-45％，10小时累计释放百分率49-59％，24小时累计释放百分率73-100％，释放度合格，重量差异合格，圆整度较好。