乳癖康胶囊的制备方法.pdf

本发明公开了一种乳癖康胶囊的制备方法，将丹参和环糊精加水浸泡15-60min后煎煮，滤液浓缩成稠膏；将夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙加水煎煮，滤液浓缩成稠膏；合并稠膏，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂混合均匀，乙醇制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。本发明提供的乳癖康胶囊具有工艺简单、成本低廉、生物利用度高、口感好、服用方便的优点，可用于治疗肝气郁结，气滞血瘀所致的乳腺增生，乳房胀痛等症。

权利要求书
1.  一种制备乳癖康胶囊的方法，包括如下步骤：
①取丹参150-300重量份，环糊精30-60重量份加水浸泡15-60min后煎煮2-3次，每次0.5-1.5小时，过滤，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.10-1.40的稠膏，待用；
②将下述重量份的中药原料加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.10-1.40的稠膏；其中加水量为夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙总重量的6-10倍；所述的中药原料为：
夏枯草350-700    橘叶350-700    红花150-300    郁金100-250
皂角刺150-350    香附150-300    地龙100-300；
③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂混合均匀，乙醇制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。

2.  按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤②的中药原料为：
夏枯草450-550    橘叶400-520    红花150-250    郁金150-250
皂角刺150-300    香附180-250    地龙150-250。

3.  按照权利要求1的中药胶囊，其特征在于所述的稠膏在60℃时测相对密度为1.20～1.40。

4.  按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、甲基纤维素、碳酸氢钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其中几种的混合物。

5.  按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的环糊精为β-环糊精。

6.  按照权利要求1的制备方法，其特征在于所述的步骤③中体积百分比为65-90％的乙醇制粒。

7.  按照权利要求6的制备方法，其特征在于所述的步骤③中乙醇制粒为摇摆式制粒、流动制粒或湿法制粒。

说明书乳癖康胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗乳腺疾病的乳癖康胶囊的制备方法，具体涉及一种用于治疗肝气郁结，气滞血瘀所致的乳腺增生，乳房胀痛的乳癖康胶囊的制备方法。
背景技术
乳腺疾病是妇女的常见病、多发病，乳腺病的发病率已达育龄妇女的32.24％其中乳腺增生的发病率为30.4％，占全部乳腺疾病的80％以上，现在通常服用激素类药物、碘制剂用于治疗此类疾病，但是此类药物对人体的副作用大，且疗效缓慢，患者的耐药性差。
申请号为03124458.0、发明名称为：乳癖康丸及制备方法，申请号为03118940.7、发明名称为：乳癖康颗粒及制备方法的发明专利申请分别公开了乳癖康完及乳癖康颗粒的制备方法，两者的药物处方及活性成分的提取步骤基本相同，只是制备出的制剂剂型不同，具有舒肝解郁，活血解毒，软坚散结之功效，用于肝气郁结，毒瘀互阻所致的乳腺增生，乳腺炎等症的治疗。由于丸剂和颗粒剂具有服用量大、口感差，具有吞服困难、生物利用度低的缺点，大大限制了该药的使用范围和规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低康、使用方便、生物利用度高、口感好、服用方便的乳癖康胶囊，
本发明的另一目的是提供上述乳癖康胶囊的制备方法。
为实现上述发明目的，发明人在现有技术的基础上经过大量的实验及创造性的劳动设计出一种制备乳癖康胶囊的方法，包括如下步骤：
①取丹参150-300重量份，环糊精30-60重量份加水浸泡15-60min后煎煮2-3次，每次0.5-1.5小时，过滤，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.10-1.40的稠膏，待用；
②将下述重量份的中药原料加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.10-1.40的稠膏；其中加水量为夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙总重量的6-10倍；
所述的中药原料为：
夏枯草350-700  橘叶350-700  红花150-300  郁金100-250
皂角刺150-350  香附150-300  地龙100-300；
③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂混合均匀，乙醇制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
优选地，所述的步骤②的中药原料为：
夏枯草450-550  橘叶400-520  红花150-250  郁金150-250
皂角刺150-300  香附180-250  地龙150-250。
所述的稠膏在60℃时测相对密度为1.20～1.40。
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、甲基纤维素、碳酸氢钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其中几种的混合物。
所述的环糊精为β-环糊精。
所述的步骤③中体积百分比为65-90％的乙醇制粒。
所述的步骤③中乙醇制粒为摇摆式制粒、流动制粒或湿法制粒。
发明人对丹参的提取工艺进行了大量的研究，结果发现β-环糊精对丹参中的丹参素的提取有很大的影响，具体试验如下：
取6份丹参药材，每份100.0g，第1、2、3号不加β-环糊精，4、5、6号分别加入20g β-环糊精，每份各加1000g蒸馏水浸泡30min，煮沸1h，提取液200目筛滤过，备用；第1、2、3号药渣不加β2环糊精，4、5、6号药渣再分别加入20g β-环糊精，每份各加1000g蒸馏水再煮沸1h，提取液200目筛滤过，合并2次滤液，浓缩，冷至室温，离心，定容于1000ml量瓶中。处理计算各号提取液中丹参酮II A、丹参素、干浸膏总量(均为100.0g丹参提取二次的提出总量)，分析结果见表1。
表1润湿剂的选择结果
             丹参酮IIA     RSD％    丹参素     RSD％    干浸膏     RSD％
项目
             总量(mg)      (n＝3)   总量(mg)   (n＝3)   总量(g)    (n＝3)
1号提取液    0.754         2.08     221.278    1.47     34.3782    0.92
2号提取液    0.695         1.85     210.586    1.59     33.6645    0.86
3号提取液    0.738         2.13     208.362    1.45     33.8150    0.75
4号提取液    37.553        1.36     219.655    1.32     33.1458    0.73
5号提取液    38.495        1.27     213.472    1.51     33.5342    0.68
6号提取液    38.154        1.31     225.791    1.42     33.6875    0.82
表1结果表明，提取液中β-环糊精辅助水提丹参工艺的丹参酮II A总量显著高于水提丹参工艺(P＜0.01)，两种工艺的丹参素和干浸膏指标无显著差异(P＞0.05)。
发明人对制剂的成型工艺进行了大量的试验研究，并确定了最佳成型工艺。本制剂为浸膏制剂，粘性较强，故选择乙醇作润湿剂，采用不同浓度的乙醇进行试验。方法为：按处方比例取细粉适量，加入淀粉适量，混匀，用不同比例的乙醇进行制粒，结果见表2。
表2润湿剂的选择结果
             乙醇浓度(体
试验号                             试验结果
             积比)
1            60％                  物料结块，不易干燥
2            65％                  颗粒松紧适宜，易于压片
3           70％                颗粒松紧适宜，易于压片
4           75％                颗粒松紧适宜，易于压片
5           85％                颗粒松紧适宜，易于压片
6           90                  颗粒松紧适宜，易于压片
7           95％                颗粒松紧适宜，细粉较多
根据以上试验结果，选用体积百分比为65-90％的乙醇作为制粒的润湿剂。
药效学研究表明，乳癖康胶囊与乳癖康片均能能提高小鼠的疼痛阈值，能明显减少醋酸所致扭体反应次数，具有良好的镇痛作用；对急慢性炎症均有一定的对抗作用。乳癖康胶囊与乳癖康片对注射苯甲酸雌二醇致大鼠乳腺组织的增长有明显抑制作用，使乳腺腺泡数量显著性降低，并能显著性降低乳腺的直径；并能显著降低乳腺增生大鼠血清中雌二醇、孕酮含量。乳癖康胶囊和乳癖康片的抗炎镇痛、抑制乳腺增生、降低血清中雌孕激素含量等作用为其治疗乳腺增生提供了有效依据。
药效学研究
乳癖康胶囊由夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙八味中药组成，具有疏肝理气、活血化瘀之功效，用于肝气郁结，气滞血瘀所致的乳腺增生，乳房胀痛。乳癖康胶囊是已有乳癖康片改进剂型的制剂，乳癖康片已列入国家食品药品监督管理局国家中成药标准汇编一中成药地方标准上升国家标准部分《外科分册》中。目前该药剂型除片剂外，还有丸剂和颗粒剂，其制备方法已申报国家发明专利，并已经公开。但由于上述剂型存在口感差、服用不便和生物利用度较低等局限，大大限制了该药的使用范围和规模化生产，为此参照《中药新药研究指南》，以乳癖康片、乳癖康丸和乳癖康颗粒为阳性对照药物，进行了乳癖康胶囊的主要药效学研究。
1实验材料
1.1药物  乳癖康胶囊(按照本发明实施例一制备)由江西药都仁和制药有限公司提供，批号050419。乳癖康丸(批号：050407)和乳癖康颗粒(批号：0500421)按照发明专利乳癖康丸及其制备方法(申请号：03124458.0)和乳癖康颗粒及其制备方法(申请号：03118940.7)生产，由江西药都仁和制药有限公司提供。乳癖康片，陕西摩美得制药有限公司产品，批号：050107。
1.2动物  SD大鼠、昆明种小鼠，均由第四军医大学实验动物中心提供。
2方法与结果
2.1二甲苯致炎法  小鼠50只，♀，体重(21.2±1.5)g，随机分成5组：生理盐水、乳癖康胶囊、乳癖康片、乳癖康丸和乳癖康颗粒组。实验前1日上、下午及致炎前1h分别按表1所示剂量灌服上述药物(相当于人体用量的5倍)，然后用二甲苯0.01mL/只涂于左耳致炎。2h后，脱颈处死动物，剪下两耳，用8mm打孔器分别在同一部位打下耳胶囊称重。结果(表1)表明乳癖康胶囊、乳癖康片能明显减轻二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀反应。乳癖康丸及颗粒对减轻二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀反应有一定效果。
表3对小鼠耳廓炎症的影响(n＝10)

注：与生理盐水组比较：△P＜0.01，△△P＜0.05。
2.2热板法致痛实验  选用热痛阈在30s以内的♀小鼠50只，随机分为5组，分别按表2所示剂量灌服给药(相当于人体用量的5倍)。用热板法(55±0.5)°C分别测定给药后0.5，1，2，4，6h各组小鼠的热痛阈值。结果(表2)表明，乳癖胶囊组在给药后2h使小鼠的痛阈值升高，与盐水对照组相比P＜0.01，表明乳癖康胶囊具有一定镇痛效果，虽起效较慢，但持续时间较久。而乳癖康丸及颗粒组镇痛作用不太明显。
表4对小鼠热痛阈值的影响(n＝10)


注：与盐水组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
2.3醋酸所致小鼠扭体实验  昆明种小鼠50只，♀，体重(21.3±1.3)g。随机分为6组，每组10只，分别按表3所示剂量灌服给药。试验前1日上、下午及试验前1h各给药1次。末次给药后小鼠ip0.7％醋酸0.1mL·10g-1，观察注射后5min内小鼠扭体情况并记录扭体次数。结果表明，乳癖康胶囊、片剂及丸剂均能减少小鼠的扭体反应，提示其有较好的镇痛效果。乳癖康颗粒有一定镇痛效果。
表5对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(n＝10)

注：与盐水组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
2.4对注射苯甲酸雌二醇致实验性雌激素水平增高和乳腺组织增生的影响
2.4.1方法：将SD雌性大鼠随机分为6组，每组10只，乳癖康4个组及模型对照组、空白对照组组。乳癖康四个组(按照0.672g生药/kg体重相当于人用量0.096g生药/kg体重的7倍)灌服药物。空白对照组、模型对照组灌服等量蒸馏水。
除空白对照组注射氯化钠注射液外，其余各组大鼠每隔1日于前腋下注射苯甲酸雌二醇(0.8mg/kg)，左右交替注射，共10次。于注射苯甲酸雌二醇的同时灌服相同剂量的乳癖康四种药物(按照0.672g生药/kg体重相当于人用量0.096g生药/kg体重的7倍)，空白和模型对照组灌服等量蒸馏水；不间断连续给药30d，末次给药后24h，进行以下实验：1)用游标卡尺于给药前后测量每只大鼠胸部第1对乳房直径，计算给药前后对乳房直径的影响。2)用8mm打孔器，取胸部第2对乳房的乳腺，取材送病理。实验大鼠乳房HE染色切胶囊，OLYMPUSCover2018光学显微镜下观察其病理形态学变化。光镜下放大100倍，测量全乳房切胶囊内乳腺小叶的数量；光镜下放大200倍，测量乳腺小叶的平均直径；光镜下放大400倍，测量乳腺小叶内腺泡的数量和平均直径。利用图象采集软件DP Controller采集图像并测量，图像处理软件DPManager处理图像；利用SPSS10.0统计学分析软件分析。3)眼静脉丛取血，2000r/min离心15min，分离血清，用放射免疫法测定血清中雌激素、孕酮的含量。4)取子宫、胸腺、脾脏称重并计算脏器系数。
表6乳癖康对实验性雌激素大鼠的影响


注：模型组与空白组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001；
模型组与其它组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
2.4.2结果：从表4可以看出乳癖康胶囊和乳癖康片对注射苯甲酸雌二醇致大鼠乳腺组织的增长有明显抑制作用，使乳腺腺泡数量显著性降低，并能显著性降低乳腺的直径；乳癖康胶囊及片剂能显著降低乳腺增生大鼠血清中雌二醇、孕酮含量。本次病理组织学观察发现：1)正常乳房由大量脂肪和结缔组织构成，在脂肪组织间稀疏地散布着乳腺组织，乳腺小叶很少，而且很小，每个小叶内仅有几个无功能的腺泡，腺泡腔窄小，没有分泌物。乳腺增生大鼠的乳房由大量乳腺组织构成，脂肪和结缔组织的含量明显地减少。乳腺小叶的数量增多，小叶内腺泡的数量增加，腺细胞增生，腔内有比较多的分泌物和脱落的细胞。说明乳癖康胶囊和片剂对于大鼠的实验性乳腺增生有一定抑制作用。2)在全乳房切胶囊内正常大鼠乳房内约有10.5个乳腺小叶其直径110m；模型对照组的乳腺小叶数平均为16.45个，其直径245.2μm；对照组11.9个，其直径158.4μm：乳癖康四个组分别为胶囊11.91个、158.41μm，片剂12.82个、192.10μm，丸剂12.64个、159.99μm和颗粒剂14个、183.47μm。这提示本实验的乳腺增生为乳腺小叶的增多和增大，乳癖康胶囊及片剂具有明显的抑制乳腺增生的作用。3)乳腺小叶内腺泡数量，正常大鼠1个图像分析视野内约有6.65个乳腺腺泡；模型对照组的腺泡数约为27.55个；对照组为16.88个；乳癖康四个组分别为胶囊16.88个、片剂18.35个、丸剂18.47个、颗粒18.80个。这提示本实验大鼠的乳腺增生时乳腺小叶内的腺泡数量也增多；乳癖康胶囊及片剂具有明显的抑制乳腺腺泡增生的作用。
3结论
本实验结果表明，乳癖康胶囊与乳癖康片均能能提高小鼠的疼痛阈值，能明显减少醋酸所致扭体反应次数，具有良好的镇痛作用；对急慢性炎症均有一定的对抗作用。乳癖康胶囊与乳癖康片对注射苯甲酸雌二醇致大鼠乳腺组织的增长有明显抑制作用，使乳腺腺泡数量显著性降低，并能显著性降低乳腺的直径；并能显著降低乳腺增生大鼠血清中雌二醇、孕酮含量。乳癖康胶囊和乳癖康片的抗炎镇痛、抑制乳腺增生、降低血清中雌孕激素含量等作用为其治疗乳腺增生提供了有效依据。
具体实施方式：
实施例一
处方：丹参180g、β-环糊精45g；
夏枯草500g、橘叶400g、红花220g、郁金160g、皂角刺300g、香附280g、地龙240g；
制备方法：
①将丹参和β-环糊精加水浸泡30min后煎煮2次，第一次0.5小时，第二次1小时，过滤，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.30的稠膏，待用；
②将夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙加水煎煮2次，第一次1小时，第二次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.10的稠膏；其中加水量分别为夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙总重量的6、8倍；
③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂羧甲基淀粉钠混合均匀，体积百分比为85％的乙醇摇摆式制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例二
处方：丹参280g、β-环糊精60g；
夏枯草350g、橘叶600g、红花150g、郁金250g、皂角刺180g、香附240g、地龙100g；
制备方法：
①将丹参和β-环糊精加水浸泡45min后煎煮3次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次0.5小时，过滤，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.10的稠膏，待用；
②将夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.20的稠膏；其中加水量分别为夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙总重量的10、6倍；
③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂甲基纤维素混合均匀，体积百分比为90％的乙醇流动制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例三
处方：丹参150g、β-环糊精35g；
夏枯草700g、橘叶380g、红花280g、郁金100g、皂角刺240g、香附150g、地龙300g；
制备方法：
①将丹参和β-环糊精加水浸泡60min后煎煮2次，第一次1小时，第二次1.5小时，过滤，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.40的稠膏，待用；
②将夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙加水煎煮3次，第一次1小时，第二次3小时，第三次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.40的稠膏；其中加水量分别为夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙总重量的6、10、8倍；
③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂微晶纤维素混合均匀，体积百分比为65％的乙醇湿法制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例四
处方：丹参300g、β-环糊精30g；
夏枯草450g、橘叶350g、红花250g、郁金200g、皂角刺340g、香附200g、地龙180g；
制备方法：
①将丹参和β-环糊精加水浸泡35min后煎煮3次，第一次1小时，第二次1.5小时，第三次0.5小时，过滤，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.30的稠膏，待用；
②将夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙加水煎煮2次，第一次1小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60℃测相对密度为1.30的稠膏；其中加水量分别为夏枯草、橘叶、丹参、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙总重量的8、6倍；
③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀，体积百分比为75％的乙醇湿法制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例五
处方：丹参200g、β-环糊精50g；
夏枯草600g、橘叶700g、红花200g、郁金180g、皂角刺350g、香附320g、地龙220g；
制备方法：
其中步骤①同实施例一；
步骤②同实施例二；
步骤③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂羟丙基纤维素混合均匀，体积百分比为80％的乙醇湿法制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例六
处方：丹参170g、β-环糊精40g；
夏枯草380g、橘叶500g、红花300g、郁金120g、皂角刺150g、香附350g、地龙260g；
制备方法：
其中步骤①同实施例三；
步骤②同实施例四；
步骤③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，体积百分比为70％的乙醇湿法制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例七
处方：丹参240g、β-环糊精33g；
夏枯草550g、橘叶450g、红花240g、郁金220g、皂角刺200g、香附260g、地龙280g；
制备方法：
其中步骤①同实施例二；
步骤②同实施例三；
步骤③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂碳酸氢钠混合均匀，体积百分比为80％的乙醇流动制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例八
处方：丹参260g、β-环糊精48g；
夏枯草480g、橘叶550g、红花180g、郁金240g、皂角刺280g、香附300g、地龙150g；
制备方法：
其中步骤①同实施例三；
步骤②同实施例一；
步骤③合并步骤①和步骤②制备的稠膏混合均匀，减压干燥后粉碎成细粉，与崩解剂淀粉混合均匀，体积百分比为78％的乙醇摇摆式制粒，过筛，干燥，整粒，装入胶囊，制得胶囊剂。
实施例九
处方：丹参220g、β-环糊精55g；
夏枯草650g、橘叶480g、红花160g、郁金140g、皂角刺220g、香附340g、地龙200g；
制备方法同实施例一。
实施例十
处方：丹参190g、β-环糊精43g；
夏枯草380g、橘叶420g、红花260g、郁金210g、皂角刺320g、香附220g、地龙120g；
制备方法同实施例二。