用于治疗睡眠障碍的含短效催眠药的修饰释放组合物.pdf

一种药物组合物，其包含有含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，该核含短效催眠药或其可药用盐，并且所述至少一种包衣含在高于或等于约5.5的pH可溶的可药用聚合物；和任选地含至少一种粒子的第三个组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，该核含短效催眠药或其可药用盐，并且所述至少一种包衣含在高于或等于约6.0的pH可溶的可药用聚合物。还公开了利用这些组合物治疗睡眠障碍、延长睡眠、和诱导睡眠的方法。

权利要求书
1.  一种药物组合物，含：
a)含扎莱普隆或其可药用盐的第一组分；和
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含扎莱普隆或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH可溶的可药用聚合物。

2.  权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种聚合物在高于或等于约6.0的pH是可溶的。

3.  权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种聚合物在高于或等于约7.0的pH是可溶的。

4.  权利要求1的药物组合物，其中所述扎莱普隆以选自10、15、20和25mg的总剂量存在。

5.  权利要求1的药物组合物，其中在每个组分中存在的扎莱普隆的数量范围从约30％到约70％。

6.  一种药物组合物，其中：
a)含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；和
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH可溶的可药用聚合物。

7.  权利要求6的药物组合物，其中所述短效催眠药选自扎莱普隆、佐匹克隆、三唑仑、替马西泮、溴替唑仑、阿利马嗪或唑吡坦，和其联合。

8.  权利要求6的药物组合物，其中所述至少一种聚合物在高于或等于约6.0的pH是可溶的。

9.  权利要求6的药物组合物，其中所述至少一种聚合物在高于或等于约7.0的pH是可溶的。

10.  权利要求6的药物组合物，其中所述短效催眠药以选自1、5、10、15、20和25mg的总剂量存在。

11.  有效量的药物组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途，所述药物组合物含：
a)含扎莱普隆或其可药用盐的第一组分；和
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含扎莱普隆或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH可溶的可药用聚合物。

12.  权利要求11的用途，其中所述至少一种聚合物在高于或等于约6.0的pH是可溶的。

13.  权利要求11的用途，其中所述至少一种聚合物在高于或等于约7.0的pH是可溶的。

14.  权利要求11的用途，其中所述睡眠障碍是急性的。

15.  权利要求11的用途，其中所述睡眠障碍是慢性的。

16.  权利要求1的组合物在制备诱导患者睡眠的药物中的用途。

17.  权利要求1的组合物在制备延长患者睡眠的药物中的用途。

18.  权利要求11的用途，其中所述组合物是这样的形式：其可被喷洒在所述患者的食物上并被所述患者吸收。

19.  权利要求12的组合物在制备诱导患者睡眠的药物中的用途。

20.  权利要求12的组合物在制备延长患者睡眠的药物中的用途。

21.  权利要求11的用途，其中使用所述药物的患者未经历残留效应。

说明书用于治疗睡眠障碍的含短效催眠药的修饰释放组合物
本申请为专利申请号为2003801087750的专利申请的分案申请。
本申请要求于2002年11月15日提交的美国临时申请No.60/426,369的权益。
本发明涉及包含短效(short acting)催眠药的修饰释放(modified release)组合物。特别地，本发明涉及以脉冲方式施行传递短效催眠药的修饰释放组合物。本发明进一步涉及包含此种修饰释放组合物的固体口服剂型。另外，本发明进一步涉及通过给予有效量的此种组合物在需要这种治疗的患者中治疗睡眠障碍的方法。
与药物化合物的所述给药相关的血浆特性可描述为“脉冲特性(pulsatile profile)”，其中观察到点缀有低浓度波谷的高的活性成分浓度的脉冲。含双峰的脉冲特性可描述为“双峰分布”。含三个峰的脉冲特性可描述为“三峰分布”。类似地，可将在给药后产生这种特性的组合物或剂量形式表述为显示该活性化合物的“脉冲式释放(pulsed release)”。
其中以周期性间隔给药即时释放(IR)剂型的常规多剂量方案通常引起脉冲式血浆特性。例如，在给药每个IR剂量后观察到血浆药物浓度的峰，伴随着在连续的给药时间点之间的波谷(低药物浓度区域)发展。这些剂量方案(及其所得的脉冲式血浆特性)具有与它们有关的特殊药理学和治疗效应。例如，在峰之间活性成分的血浆浓度的降低所提供的清洗期(wash out period)被认为是降低或防止患者对各种类型药物耐受的贡献因素。
许多控释药物制剂的目的在于产生药物化合物的零级(zeroorder)释放。确实，这些制剂的特定目的常常是使与常规多剂量方案相关的药物血浆水平的波峰-到-波谷变化最小化。然而，作为由零级释放药物呈递系统得到的恒定或接近恒定的血浆水平的结果，在脉冲系统中固有的某些治疗和药理学效应可丢失或减少。因此，需要基本模仿多次IR剂量方案的释放，同时减少多次给药需要的修饰释放组合物或制剂。
控释例如可用于给予用于治疗睡眠障碍的短效催眠药。短效催眠药是能够诱导被给予了它们的哺乳动物的镇静药、抗焦虑药、肌肉松弛药、和抗惊厥药物效应的化合物。这些化合物还可用于诱导和延长被给予了它们的哺乳动物的睡眠。这些化合物的实例包括某些吡唑并嘧啶类、环吡咯酮类(cyclopyrrolones)、苯并二氮杂类、酚噻嗪类和咪唑吡啶类。
扎莱普隆，也称为N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是一种新的吡唑并嘧啶催眠药，其选择性结合于GABAA(γ-氨基丁酸，A型)受体复合物上的苯并二氮杂I型位点。

在动物模型中，它产生与那些市售苯并二氮杂类似的镇静、抗焦虑、肌肉松弛、和抗惊厥效应。扎莱普隆的临床试验结果已经表明其将有效缩短睡眠启动阶段，具有比先前获得的苯并二氮杂和非苯并二氮杂催眠药更有利的安全特性。还发现扎莱普隆对学习和记忆和第二天残存(“残留”)作用具有最小的影响。在美国和欧洲，扎莱普隆被批准以5、10和20mg剂量用于失眠。在美国它以商标Sonata上市，并被批准用于失眠的短期治疗。已经显示，在对照的临床研究中，它降低睡眠启动阶段的时间，这种作用高达28天。其还可用于给具有失眠焦虑的那些患者提供睡眠。
在人类中，扎莱普隆达到最大血浆浓度的时间(tmax)为0.8小时，并具有约1小时的终末(terminal)半衰期(t1/2)。这些动力学数据预示非常快的启动和短作用周期。虽然已经证明扎莱普隆在患有某些睡眠障碍的患者的治疗中有效，但是其尚未显示一贯地增加总的睡眠时间或降低醒着的时间。这主要是因为该药物迅速代谢为无活性的代谢产物，导致4-5小时的平均效应持续时间。因此，将需要得到的是增加的效应持续时间，诸如从6-8小时，同时维持着无“残留”作用的优势。
在授权给Sanofi-Synthelabo的EP 1064937A1中公开了包含短效催眠药的修饰释放制剂。此文件涉及短效催眠药的时控双重-释放剂型。描述为“脉冲”的第一重释放是即时释放，而第二“脉冲”是长时间的延长释放。该发明涉及涂敷有药物的小丸、小珠、细粒、或球状体，然后任选涂敷有聚合物，其溶解度是pH依赖的。然而，这些制剂的产物释放特性提供药物数量持续不断地增加直至其全部释放。这种释放特性的缺点是：众所周知短效催眠药经受首过代谢效应，其中该药物迅速代谢为无活性代谢物。使用如Sanofi-Synthelabo专利描述的延长释放特性可潜在地降低该药物的生物利用度，因为它以相对恒定的速率呈递用于代谢。
授权给本受让人的Devane等的美国专利号第6,228,398B1还广泛地描述了其中活性药物物质可以以脉冲方式传递，以致在给予单一剂量后具有两个或多个截然不同的吸收相的药物制剂。与Sanofi-Synthelabo的方法不同，本方法避免了导致上述代谢问题的药物物质的缓慢、恒定释放。然而，Devane未公开与扎莱普隆一起使用其组合物。
在美国专利号第4,728,512、4,794,001和4,904,476中(表面上授权给American Home Products Corp.)，公开了从单一剂量提供药物物质的三个截然不同释放的药物制剂。该制剂包括含活性药用物质的三组球状体；第一组球状体未包衣，并且吸收后迅速崩解以释放药用物质的初始剂量。第二组球状体是用pH-敏感的包衣来包衣的，以提供第二剂量；第三组球状体是用不依赖pH的包衣来包衣的，以提供第三剂量。
如果使用以脉冲方式传递该药物以致该药物的血浆浓度经历所需要的时间迅速增加(“脉冲”)几倍的制剂，一个人将给予诸如扎莱普隆的短效催眠药的话，与可在使用除其他外不依赖pH的包衣时出现的延时释放相关的缺点可以被克服。这种释放特性将具有降低被代谢的药物数量的优势，与现有制剂相反将考虑到单一剂量的延长治疗效应，并且将适合于长期给药。另外，以小丸剂或微片剂形式给予药物将具有这样的优势：对于不能忍受现有的片剂和胶囊的口服给药的患者，容易给药。这些小丸或微片剂能够与膳食一起摄取，例如通过将它们洒在食物上。
因此本发明人已经研制了制备和应用以脉冲方式传递短效催眠药的多微粒修饰释放组合物的方法，以克服上述的与目前已知的含这些化合物的组合物相关的一个或多个问题。
特别地，本发明涉及通过向需要这种治疗的患者给予有效量的药物组合物用于治疗睡眠障碍的方法，所述药物组合物包括：
a)含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH，诸如6.0或进一步诸如7.0可溶的可药用聚合物；和任选地
c)含至少一种粒子的第三组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH，诸如6.0或进一步诸如7.0可溶的可药用聚合物。
在一个实施方案中，在第一个、第二个和任选的第三个组分中的短效催眠药是扎莱普隆。
如下面将要进一步讨论的，含在包衣中的所述至少一种聚合物的不依赖于pH的性质使得所述短效催眠药，诸如扎莱普隆的释放受到控制。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括：
a)含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；和
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH，诸如6.0或进一步诸如7.0可溶的可药用聚合物。
在一个实施方案中，在第一个和第二个组分中的短效催眠药是扎莱普隆。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括：
a)含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约5.5的pH可溶的可药用聚合物；和
c)含至少一种粒子的第三组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约6.0的pH可溶的可药用聚合物。二者选一地，第三组分可包含含有至少在高于或等于约7.0的pH可溶的可药用聚合物。
在一个实施方案中，在所述三个组分的任意一个中的短效催眠药是扎莱普隆。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括：
a)含短效催眠药或其可药用盐的第一组分；
b)含至少一种粒子的第二组分，其中所述至少一种粒子包括核和在该核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约6.0的pH可溶的可药用聚合物；和
c)含至少一种粒子的第三组分，其中所述至少一种粒子包括核和在所述核外的至少一种包衣，所述核含短效催眠药或其可药用盐，且所述至少一种包衣含至少一种在高于或等于约7.0的pH可溶的可药用聚合物。
在一个实施方案中，在所述三个组分的任意一个中的短效催眠药是扎莱普隆。
在另一个实施方案中，本发明提供通过向所述患者给予有效量的这种制剂治疗需要这种治疗的患者的睡眠障碍，诱导其睡眠并延长其睡眠的方法。
附图的简要说明
图1是如在实施例1和2中制备的小珠在0.01N盐酸溶液中的溶出特性。
图2是如在实施例3、4和5中制备的小珠，在0.01N盐酸中测量2h之后通过pH7.2的磷酸盐缓冲液测量另外4h的溶出特性。
图3是如在实施例6和7中制备的胶囊，在0.01N盐酸中测量2h之后通过pH7.2的磷酸盐缓冲液测量另外4h的溶出特性。
图4是如在实施例10和11中制备的片剂在0.01N盐酸中测量的溶出特性。
图5是如在实施例12、13和14中制备的片剂，在0.01N盐酸中测量2h之后通过pH7.2的磷酸盐缓冲液测量另外4h的溶出特性。
图6是如在实施例15和16中制备的胶囊，在0.01N盐酸中测量2h之后通过pH7.2的磷酸盐缓冲液测量另外4h的溶出特性。
本文所用的术语“短效催眠药”指能够诱导被给予了它们的哺乳动物的镇静、抗焦虑、肌肉松弛、和抗惊厥效应的化合物。在根据本发明可以使用的短效催眠药中包括但是不限于吡唑并嘧啶类(诸如扎莱普隆)、环吡咯酮类(诸如佐匹克隆和其对映体，诸如(R)-佐匹克隆)、苯并二氮杂类(诸如三唑仑、替马西泮和溴替唑仑)、酚噻嗪类(诸如阿利马嗪或其酒石酸盐)和咪唑吡啶类(诸如唑吡坦)。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“扎莱普隆”是指N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，或其可药用盐。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“佐匹克隆”是指6-(5-氯-2-吡啶)-6，7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3，4-b]-吡嗪-5-基-1-哌嗪甲酸酯。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“三唑仑”是指8-氯-6-(邻-氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并-(4，3-o)(1，4)苯并二氮杂。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“替马西泮”指7-氯-1，3-二氢-3-羟基-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“溴替唑仑”指2-溴-4-(邻-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f]-s-三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“阿利马嗪”指N，N-二甲基-2-[(吩噻嗪-10-基)甲基]丙基胺半酒石酸盐。
涉及本发明所述组合物的本文所用的术语“唑吡坦”指N，N，6三甲基-2-对-甲苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2∶1)。
本文所用术语“多粒子”指大量离散的或聚集的微粒、小珠、小丸、颗粒、片或其混合物，不考虑它们的大小、形状或形态。
本文所用术语“睡眠障碍”指与进入睡眠和保持睡眠有关的障碍，诸如，例如慢性失眠症、不规则性睡眠-清醒时间表、不能维持规则睡眠时间表的轮流换班工作、飞行时差反应、处于抑郁和其他心理疾病状态、和扰乱睡眠成为问题的其他医学状态。术语“失眠症”用于描述与不充分或不安宁睡眠的患者的感知有关的所有状态。睡眠障碍是在通常的医学实践中发现的最常见症状之一。失眠症是常见的主诉，据报告占成人人口的13％到45％。症状包括频繁或连续的晚间入睡困难、频繁的夜间醒来、和/或清晨醒来。失眠本身可有很多形式，但是看起来与年龄、性别和个体的精神病理状态更加密切相关，并在老年人和妇女中有特殊的重要性。因此，睡眠障碍的治疗可包括需要它们的患者的睡眠的诱导和延长。
本文所用术语“修饰释放”指不是即时释放并涵盖受控释放、持续释放和延迟释放的释放。
本文所用术语“可药用盐”包括被个体生理耐受的盐类。这些盐通常从适合的无机和/或有机酸和适合的碱性化合物制备。合适的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸可以是脂肪酸、芳族酸、羧酸、和/或磺酸。合适的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、葡(萄)糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、扁桃酸、哌酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻酸、半乳糖醛酸、对-溴苯基磺酸、樟脑磺酸、碳酸、乙磺酸、葡糖酸、羟乙磺酸、maleicmandelic、草酸、泛酸、对-甲苯磺酸等。因此，扎莱普隆的这些可药用盐的实例包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、β-羟基丁酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐(butyne-1，4-dioate)、己酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐、phylacetate、丙磺酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、二甲苯磺盐等。
本文所用术语“可药用赋形剂”包括与药物制剂中其他成分可相容的并且当以治疗有效量给药时不损害该个体的化合物。
包含在每个组分中的作为活性成分的短效催眠药，诸如扎莱普隆的比例根据所需要的剂量方案可以相同或不同。例如，在所述双脉冲制剂中，每个组分可以以约30％到约70％范围的数量包含该活性成分，诸如扎莱普隆。在所述三脉冲制剂中，每个组分可以以约15％到约50％范围的数量包含该活性成分，诸如扎莱普隆。所述活性成分可在第一组分中单独地或者与在第二组分中的活性成分(或多个活性成分)联合，以足以引起治疗反应的任何量存在。
包含于任何上述组合物中的所述短效催眠药可以以这样的数量存在，以致所给药的总剂量为从约0.1mg到约100mg。根据本发明的短效催眠药的合适剂量的选择将依赖于与各独立患者有关的因素，并且最适当的剂量可使用本领域技术人员已知的知识选择。
扎莱普隆可存在于任何上述组合物中以致所给药的总剂量为从约5mg到约60mg的数量，诸如从约1mg到30mg，从约5mg到约30mg；例如，约5mg，约10mg，约15mg，或者约20mg。所选择的剂量将依赖于与各独立患者有关的因素，并且最适当的剂量可使用本领域技术人员已知的知识选择。无论如何，需要选择剂量以致于扎莱普隆的血浆浓度在约10ng/ml到35ng/ml的范围经历在其中扎莱普隆具有阳性临床效应所需要的时间。另外，当需要使用以可药用聚合物(其溶解度是pH依赖的)包衣的小丸或片剂的联合的时候，包含在每个小珠中的扎莱普隆的数量和这些小珠的数目可通过本领域技术人员已知的知识确定。
可利用Dusza等的美国专利No.4,626,538所描述的方法制备扎莱普隆。还可利用本领域技术人员熟知的方法制备扎莱普隆。
在一个实施方案中，本发明的制剂作为膜控制剂提供。膜或包衣包含的聚合物的pH依赖性质使得该制剂的释放是受控的。本发明的膜控制剂可通过制备迅速释放的核，其可以是单片型(例如片剂)或多单位型(例如小丸)，且以包含至少一种如上所述的聚合物的包衣来包衣该核来生产。
在一个实施方案中，所述短效催眠药可以在多粒子膜控制剂中提供。更具体地，通过将该药物涂敷于具有从约0.4到约1.1mm范围的平均直径，诸如从约0.71mm到约0.85mm的极品种子，所述短效催眠药可制备成活性的核。伴或不伴另外的赋形剂，所述短效催眠药可涂敷于惰性核上，并可利用流化床包衣器(例如，Wurster包衣)或盘包衣系统从溶液或悬浮液喷洒。二者择一地，使用粘合剂将短效催眠药粘合在所述核上，可将该短效催眠药作为粉末应用于所述惰性核上。通过用合适的增塑剂(在下面描述)和需要的任何其他加工助剂挤压该核也可形成活性核。一些含该短效催眠药的核用至少一种可药用聚合物包衣以形成如上述的膜，而另一些保持不包衣。因此未包衣含短效催眠药的核是上述本发明第一组分的实例，即，即时释放剂量形式。所述包衣的含短效催眠药的核是本发明的第二种和第三种组分的实例，即，所述pH依赖的包衣允许修饰的释放以致于当即时释放和修饰释放组分在本发明组合物中联合时，可得到该短效催眠药的预想的双脉冲和三脉冲释放。
在另一个实施方案中，可在称作微片的多粒子膜控制剂中提供该短效催眠药，其中例如通过直接压片或造粒将其制备成含该短效催眠药和任选地其他成分、合适的赋形剂的活性核。然后，此活性核可用适当的膜包衣来包衣。如所述，即时释放剂量微片未以膜包衣来包衣。这些微片可具有约1.5mm到约6mm范围的直径。
作为膜包衣涂敷于含药物的核的所述至少一种可药用聚合物例如可从下述选择：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(包括HPMCP50和HPMCP55)、聚乙二醇、EUDRAGITTM聚合物和/或其混合物。EUDRAGITTM聚合物(购自Rohm Pharma)是基于丙烯酸盐和/或甲基丙烯酸盐的聚合性漆物质。轻度渗透该活性成分和水并且显示pH依赖性渗透性的合适的EUDRAGITTM聚合物包括但不限于EUDRAGITTML和EUDRAGITTMS。
甲基丙烯酸共聚物诸如EUDRAGITTMS和EUDRAGITTML(Rohm Pharma)特别适合用于在本发明的控制释放制剂中使用。这些聚合物是胃耐受和肠溶聚合物。它们的聚合物薄膜不溶于纯水和稀释的酸。当此聚合物薄膜变成可溶时，它受环境的pH和用于生产该聚合物的羧酸单体含量的影响。EUDRAGITTMS和EUDRAGITTML可单独地用于聚合物包衣中或者以任何比率联合。通过利用聚合物的联合，所述聚合物质可显示在EUDRAGITTML和EUDRAGITTMS单独溶解的pH之间的pH的溶解度。
EUDRAGITTML是从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯合成的阴离子聚合物。其不溶于酸和纯水。其在中性到弱碱性条件中可溶。EUDRAGITTML的渗透性是pH依赖的。在适合用于本发明的EUDRAGITTML聚合物之中的是EUDRAGITTML 100-55、EUDRAGITTML 100、EUDRAGITTML 30D-55和EUDRAGITTML 12.5。含EUDRAGITTML 100-55和EUDRAGITTML 30D-55的膜在高于或等于约5.5的pH渗透增加。含EUDRAGITTM L 100和EUDRAGITTM L 12.5的膜在高于或等于约6.0的pH渗透增加。
EUDRAGITTM S是从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯合成的阴离子聚合物。其不溶于酸和纯水。其在中性到弱碱性条件中可溶。EUDRAGITTMS的渗透性是pH依赖的。高于pH 7.0，该聚合物渗透增加。在适合用于本发明的EUDRAGITTM S聚合物之中的是EUDRAGITTM S 100和EUDRAGITTM S 12.5。
所述包衣还可包括一种或多种辅助剂诸如填充剂、增塑剂、和/或抗发泡剂。代表性填充剂包括滑石、热解法二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、高岭土、胶体二氧化硅、石膏、二氧化硅微粉、和三硅酸镁。所用填充剂的量通常范围为从基于该聚合物总干重的约2重量％到约300重量％，并可从约20到约100％。在一个实施方案中，滑石是所述的填充剂。
所述包衣膜，和功能性包衣同样，还可包括改善该聚合物加工的原料。这些原料一般称为增塑剂并包括例如己二酸盐、壬二酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、isoebucates、邻苯二甲酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐和二醇类。代表性的增塑剂包括乙酰化单甘油酯、乙醇酸丁基邻苯二酰丁基酯、酒石酸二丁基酯、邻苯二甲酸二乙基酯、邻苯二甲酸二甲基酯、乙醇酸乙基邻苯二酰乙基酯、甘油、乙二醇、丙二醇、三醋精柠檬酸酯、三醋精、三丙酸甘油酯、甘油二乙酸酯、邻苯二甲酸二丁基酯、乙酰基单甘油酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙基酯、多元醇、醋酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、邻苯二甲酸二苄基酯、邻苯二甲酸二己基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、壬二酸二辛基酯、环氧化树脂酸盐、苯三酸三异辛基酯、邻苯二甲酸二乙基己基酯、邻苯二甲酸二正辛基酯、邻苯二甲酸二异辛基酯、邻苯二甲酸异癸基酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二丁基酯、甘油单辛酸酯、和甘油单癸酸酯。在一个实施方案中，所述增塑剂是癸二酸二丁基酯。用在该聚合物原料中的增塑剂的数量范围通常是从基于该无水聚合物重量的约10％到约50％，例如，约10、20、30、40、或50％。
还可包括抗发泡剂，例如simethicone。所用的抗发泡剂的数量通常包含从最终制剂的约0％到约0.5％。
通常调节用于该膜控制剂中的聚合物数量以得到所需要的药物传递特性，包括将被传递的药物的数量、药物传递的速率和位置、药物释放的时间延迟、和制剂中的多粒子的大小。通常应用的聚合物量提供该核的重量增加约2％到约50％。在一个实施方案中，来自该聚合物原料的重量增加范围为从约3％到约30％。
所述包衣原料包括共聚物、填充剂、增塑剂、和任选的赋形剂和加工助剂的全部固体组分的联合，通常提供该核的重量增加约3％到约60％。在一个实施方案中，所述重量增加为从约3％到约45％。
可利用任何已知方法使用所述包衣原料，例如，通过使用流化床包衣器(例如，Wurster包衣)或盘包衣系统喷洒。在涂敷聚合原料后被包衣的核通常被干燥或固化(cured)。固化意味着将该多粒子保持于受控温度持续足以提供稳定释放速率的时间。固化例如可在烤箱或在流化床干燥器中进行。固化可在高于室温的任何温度进行。
密封剂或阻挡层也可用于该聚合物包衣。密封剂或阻挡层还可在涂敷该聚合物原料前涂敷于该核。密封剂或阻挡层不打算修饰短效催眠药的释放。合适的密封剂或阻挡层是渗透剂或可溶解剂诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、和黄原胶。
可加入其他试剂以改善所述密封剂或阻挡层的可加工性。这些试剂包括滑石、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、二氧化硅微粉、热解法二氧化硅、甘油硬脂酸酯、三硅酸镁和硬脂酸镁，或其混合物。所述密封剂层或阻挡层可利用任何已知方法诸如流化床包衣器(例如，Wurster包衣)或盘包衣系统从溶液(例如，含水的)或悬浮液涂敷。合适的密封剂或阻挡层包括例如OPADRY WHITE Y-1-7000和OPADRYOY/B/28920WHITE，其中每一个都得自Colorcon Limited，England。
在一个实施方案中，提供了所称的二脉冲制剂，包含作为第一和第二个小丸的混合物给药的总剂量20mg的扎莱普隆。第一个小丸包含10mg扎莱普隆的核，且可任选进一步在极品种子上包含适当的添加剂或赋形剂。第二个小丸包含10mg在极品种子上的扎莱普隆的核，且可任选进一步包含适当的添加剂或赋形剂，并进一步包含EUDRAGITL包衣。这一制剂可以以包含所述第一和第二小丸的胶囊形式口服给药。在这一制剂中的要给药的第一和第二小丸的比例可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。在这一制剂中，相对于未包衣的药物负载的核来说，EUDRAGIT L的包衣的重量可以在从约1％到约50重量％的范围内，或在从约1％到约30重量％的范围内，或在从约1％到约20重量％的范围内，或在从约2％到约10重量％的范围内，或者可以是约5重量％。每个包衣的所需重量将依赖于所需的释放和药物动力学特性，并可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。
在另一个实施方案中，提供了二脉冲制剂，包含作为第一和第二个微片剂的混合物给药的总剂量20mg的扎莱普隆。第一个微片剂包含10mg扎莱普隆的核，且可任选进一步包含任何适当的添加剂或赋形剂，所述微片剂通过扎莱普隆和其他任选的成分直接压片或造粒来生产。第二个微片剂包含10mg扎莱普隆的核，且可任选进一步包含任何适当的添加剂或赋形剂，并进一步包含EUDRAGIT L包衣。这一制剂可以以包含所述第一和第二微片剂的胶囊形式口服给药。在这一制剂中的要给药的第一和第二微片剂的比例可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。在这一制剂中，相对于未包衣的药物负载的核来说，EUDRAGIT L的包衣的重量可以在从约1％到约50重量％的范围内，或在从约1％到约30重量％的范围内，或在从约1％到约20重量％的范围内，或可以在从约2％到约20重量％的范围内。每个包衣的所需重量将依赖于所需的释放和药物动力学特性，并可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。
在另一个实施方案中，提供了所称的三脉冲制剂，包含作为第一、第二和第三个小丸的混合物给药的总剂量20mg的扎莱普隆。第一个小丸包含6.7mg扎莱普隆的核，且可任选进一步在极品种子上包含适当的添加剂或赋形剂。第二个小丸包含6.7mg在极品种子上的扎莱普隆的核，且可任选进一步包含适当的添加剂或赋形剂，并进一步包含EUDRAGIT L包衣。第三个小丸包含6.7mg在极品种子上的扎莱普隆的核，且可任选进一步包含适当的添加剂或赋形剂，并进一步包含EUDRAGIT S包衣。这一制剂可以以包含所述第一、第二和第三个小丸的胶囊形式口服给药。在这一制剂中的要给药的第一、第二和第三个小丸的比例可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。在这一制剂中，相对于未包衣的药物负载的核来说，EUDRAGIT L和EUDRAGIT S的包衣的重量独立地可以在从约1％到约50重量％的范围内，或在从约1％到约30重量％的范围内，或在从约1％到约20重量％的范围内，或可以在从约2％到约10重量％的范围内，或者可以是约4％到约5重量％。每个包衣的所需重量将依赖于所需的释放和药物动力学特性，并可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。
在另一个实施方案中，提供了所称的三脉冲制剂，包含作为第一、第二和第三个微片剂的混合物给药的总剂量20mg的扎莱普隆。第一个微片剂包含6.7mg扎莱普隆的核，且可任选进一步包含适当的添加剂或赋形剂，所述微片剂通过扎莱普隆和其他任选的成分直接压片或造粒来生产。第二个微片剂包含6.7mg扎莱普隆的核，且可任选进一步包含适当的添加剂或赋形剂，并进一步包含EUDRAGIT L包衣。第三个微片剂包含6.7mg扎莱普隆的核，且可任选进一步包含适当的添加剂或赋形剂，并进一步包含EUDRAGIT S包衣。这一制剂可以以包含所述第一、第二和第三个微片剂的胶囊形式口服给药。在这一制剂中的要给药的第一、第二和第三个微片剂的比例可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。在这一制剂中，相对于未包衣的药物负载的核来说，EUDRAGIT L和EUDRAGIT S的包衣的重量独立地可以在从约1％到约50重量％的范围内，或在从约1％到约30重量％的范围内，或在从约2％到约20重量％的范围内。每个包衣的所需重量将依赖于所需的释放和药物动力学特性，并可被本领域技术人员不经过过度的实验来确定。
本文所述的任何药物组合物和剂量形式可进一步包括除扎莱普隆之外的一种或多种药物活性化合物。这些化合物被包括进来以治疗、预防和/或控制用扎莱普隆或不同的一种药物来治疗预防和/或控制的相同的疾病状态。适用于这种目的的化合物包括但不限于佐匹克隆、三唑仑、替马西泮、溴替唑仑、阿利马嗪和唑吡坦。本领域技术人员熟悉用于将另外的活性成分混合入含扎莱普隆的组合物的技术的实例。二者选一地，这些另外的药物化合物可以以独立的制剂提供并可与本发明的扎莱普隆组合物一起共同给药于个体。这些独立的制剂可在给予本发明的扎莱普隆组合物之前、之后、或同时给药。
实施例
下述实施例用于说明而不限制上述的公开。
实施例1：含扎莱普隆的即时释放小珠
用下列组成的悬浮液包衣1350g极品种子(0.71-0.85mm)。
  扎莱普隆(微粉化)  20.0％  122.34g  羟丙基甲基纤维素3cps  7.4％  45.27g  聚山梨醇酯80  0.2％  1.22g  胶体二氧化硅  1.7％  10.40g  水USP  70.7％  432.47g
包衣在Uniglatt流化床处理器(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster应用软件进行。小珠的溶出在100rpm搅拌速度用USP I(40目)测量。溶出介质是37±0.5℃的500ml 0.01M HCl。溶解的扎莱普隆的数量在232nm通过UV分光光度测定法测量。溶出曲线见图1。
实施例2：含扎莱普隆的即时释放小珠
用下列组成的悬浮液包衣1250g极品种子(0.71-0.85mm)。
  扎莱普隆(微粉化)  20.0％  182.00g  羟丙基甲基纤维素3cps  7.4％  67.34g  聚山梨醇酯80  0.2％  1.82g  胶体二氧化硅  1.7％  15.47g  水USP  70.7％  643.37g
包衣在Uniglatt流化床处理器(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster应用软件进行。小珠的溶出在100rpm搅拌速度用USP I(40目)测量。溶出介质是37±0.5℃的900ml 0.01M HCl。溶解的扎莱普隆的数量在232nm通过UV分光光度测定法测量。溶出曲线见图1。
实施例3：包衣的小珠
用下列组成的聚合物悬浮液包衣得自实施例1的1000g的扎莱普隆即时释放小珠。
  甲基丙烯酸共聚物B型*  50.00％  320.0g  癸二酸二丁基酯  1.25％  8.0g  灭菌滑石粉  2.50％  16.0g  异丙醇  43.25％  276.8g  水USP  3.00％  19.2g
*Eudragit S 12.5
包衣在Glatt GPCG3(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster程序进行。小珠的溶出在100rpm搅拌速度用USP I(40目)测量。溶出测验在37±0.5℃的500ml 0.01M HCl中进行2h。然后将所述小珠转移到500ml pH7.2磷酸盐缓冲液中，溶出测验继续另外4h。溶解的扎莱普隆的数量在232nm通过UV分光光度测定法测量。溶出曲线见图2。
实施例4：包衣的小珠
用下列组成的聚合物悬浮液包衣得自实施例1的1000g的扎莱普隆即时释放小珠。
  甲基丙烯酸共聚物C型*  53.0％  166.4g  柠檬酸三乙基酯  1.6％  5.0g  灭菌滑石粉  3.2％  10.0g  水USP  42.2％  132.5g
*Eudragit L 30D 55
包衣在Uniglatt(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster程序进行。如实施例3中所述测量小珠的溶出。溶出曲线见图2。
实施例5：包衣的小珠
用下列组成的聚合物悬浮液包衣得自实施例2的1000g的扎莱普隆即时释放小珠。
  甲基丙烯酸共聚物C型*  53.0％  166.4g  柠檬酸三乙基酯  1.6％  5.0g  灭菌滑石粉  3.2％  10.0g  水USP  42.2％  132.5g
*Eudragit L 30D 55
包衣在Uniglatt流化床处理器(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster程序进行。小珠的溶出在100rpm搅拌速度用USPI(40目)测量。溶出测验在37±0.5℃的900ml 0.01M HCl中进行2h。然后将所述小珠转移到900ml pH7.2磷酸盐缓冲液中，溶出测验继续另外4h。溶解的扎莱普隆的数量在232nm通过UV分光光度测定法测量。溶出曲线见图2。
实施例6：延长释放的胶囊
用Bosch密封机(Robert Bosch GmbH，Waiblingen，Germany)制备含85mg得自实施例1的即时释放小珠、95mg得自实施例4的包衣小珠和91mg得自实施例3的包衣小珠的胶囊。扎莱普隆的总剂量是20mg。该胶囊的溶出模拟实施例5所示的条件。该模拟溶出曲线见于图3。
实施例7：延长释放的胶囊
用Bosch密封机(Robert Bosch GmbH，Waiblingen，Germany)生产含83mg得自实施例2的即时释放小珠和91mg得自实施例5的包衣小珠的胶囊。扎莱普隆的总剂量是20mg。该胶囊的溶出模拟实施例5所示的条件。该模拟溶出曲线见于图3。
实施例8：即时释放颗粒
在Glatt GPCG3(Glatt Protech，Leicester，England)中通过顶喷造粒制备即时释放颗粒。将含聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K 30)和十二烷基硫酸钠的水性悬浮液涂敷在扎莱普隆、羟基乙酸淀粉钠(Explotab)和微晶纤维素(Avicel PH101)的混合物。该颗粒的组成如下：
  扎莱普隆(微粉化)  9.71％  194.2g  微晶纤维素  77.70％  1554.0g  羟基乙酸淀粉钠  3.88％  77.6g  聚乙烯吡咯烷酮  7.46％  149.2g  十二烷基硫酸钠  1.26％  25.2g
实施例9：即时释放颗粒
在Glatt GPCG3(Glatt Protech，Leicester，England)中通过顶喷造粒制备即时释放颗粒。将含聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)和十二烷基硫酸钠的水性悬浮液涂敷在扎莱普隆、羟基乙酸淀粉钠(Explotab)和微晶纤维素(Avicel PH101)的混合物。该颗粒的组成如下：
  扎莱普隆(微粉化)  15.14％  302.8g  微晶纤维素  74.93％  1498.5g  羟基乙酸淀粉钠  4.04％  80.8g  聚乙烯吡咯烷酮  5.03％  100.6g  十二烷基硫酸钠  0.84％  16.8g
实施例10：即时释放片剂
通过将得自实施例8的即时释放颗粒与羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁在V锥形Pharmatech混合器(Pharmatech Ltd.，Warwicks，England)中混合来制备即时释放片剂。用10档PiccolaTablet Press(Riva S.A.，Buenos Aires，Argentina)压制该片剂。该片剂的组成如下：
  扎莱普隆(微粉化)  9.13％  6.67mg  微晶纤维素  73.04％  53.36mg  羟基乙酸淀粉钠  7.65％  5.59mg  聚乙烯吡咯烷酮  7.01％  5.12mg  十二烷基硫酸钠  1.18％  0.86mg  胶体二氧化硅  1.00％  0.73mg  硬脂酸镁  1.00％  0.73mg
如实施例1测量该片剂的溶出。溶出曲线见于图4。
实施例11：即时释放片剂
通过将得自实施例9的即时释放颗粒与羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁在V锥形Pharmatech混合器(Pharmatech Ltd.，Warwicks，England)中混合来制备即时释放片剂。用10档PiccolaTablet Press(Riva S.A.，Buenos Aires，Argentina)压制该片剂。
该片剂的组成如下：
  扎莱普隆(微粉化)  14.24％  10.00mg  微晶纤维素  70.43％  49.46mg  羟基乙酸淀粉钠  7.80％  5.48mg  聚乙烯吡咯烷酮  4.73％  3.32mg  十二烷基硫酸钠  0.79％  0.55mg  胶体二氧化硅  1.00％  0.70mg  硬脂酸镁  1.00％  0.70mg
如实施例2测量该片剂的溶出。溶出曲线见于图4。
实施例12：包衣的片剂
使用下列组成的聚合物悬浮液在Vector LCDS-3 Coater中包衣得自实施例10的600g的即时释放片剂。
  甲基丙烯酸共聚物B型*  50.00％  192.00g  癸二酸二丁基酯  1.25％  4.80g  灭菌滑石粉  2.50％  9.60g  异丙醇  43.25％  166.08g  水USP  3.00％  11.52g
*Eudragit S 12.5
如实施例3测量该片剂的溶出。溶出曲线见于图5。
实施例13：包衣的片剂
使用下列组成的聚合物悬浮液在Vector LCDS-3 Coater(VectorCorporation，Marion，Iowa，USA)中包衣得自实施例10的600g的即时释放片剂。
  甲基丙烯酸共聚物A型*  50.00％  288.00g  癸二酸二丁基酯  1.25％  7.20g  灭菌滑石粉  2.50％  14.40g  异丙醇  43.25％  249.12g  水USP  3.00％  17.28g
*Eudragit S 12.5
在如实施例3所示的条件下模拟该片剂的溶出。该模拟的溶出曲线见于图5。
实施例14：包衣的片剂
使用下列组成的聚合物悬浮液在Vector LCDS-3 Coater(VectorCorporation，Marion，Iowa，USA)中包衣得自实施例11的600g的即时释放片剂。
  甲基丙烯酸共聚物A型*  50.00％  288.00g  癸二酸二丁基酯  1.25％  7.20g  灭菌滑石粉  2.50％  14.40g  异丙醇  43.25％  249.12g  水USP  3.00％  17.28g
*Eudragit S 12.5
在如实施例5所示的条件下模拟该片剂的溶出。该模拟的溶出曲线见于图5。
实施例15：延长释放胶囊
手工制备含一种得自实施例10的即时释放片剂、一种得自实施例12的包衣片剂和一种得自实施例13的包衣片剂的胶囊。总剂量为每个胶囊20mg扎莱普隆。在如实施例5所示的条件下模拟该胶囊的溶出。该模拟的溶出曲线见于图6。
实施例16：延长释放胶囊
手工制备含一种得自实施例11的即时释放片剂和一种得自实施例14的包衣片剂的胶囊。总剂量为每个胶囊20mg扎莱普隆。在如实施例5所示的条件下模拟该胶囊的溶出。该模拟的溶出曲线见于图6。
实施例17：向患者给予延长释放胶囊
将如在实施例6中制备的延长释放胶囊给药于在睡眠时间休息的非老年患者。观察到引发睡眠的时间范围在约20到约30分钟。观察到未被打扰的睡眠时间范围在约6小时到约8小时。
实施例18：向患者给予延长释放胶囊
将如在实施例15中制备的延长释放胶囊给药于在睡眠时间休息的非老年患者。观察到引发睡眠的时间范围在约20到约30分钟。观察到未被打扰的睡眠时间范围在约6小时到约8小时。
考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。意味着该说明书和实施例应该被认为仅是例证性的，本发明的实质范围和精神通过下述权利要求书指出。